nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và một số cytokine ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) là một bệnh viêm ruột tự phát, mãn tính, và tình trạng này được điều hoà về mặt miễn dịch 1. Tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh ở Châu Âu và Bắc Mỹ trong nửa sau của thế kỷ XX và đang trở thành phổ biến hơn trong phần còn lại của thế giới như các nước khác nhau thông qua một lối sống phương tây1, 2. Hiện đang khá phổ biến các nước Châu Âu và Châu Mỹ, thường gặp chủ yếu ở người da trắng và Do Thái 3 4, nhưng hiếm gặp ở người Châu Phi. Tại Mỹ với tỷ lệ mới mắc là 15100.000 dânnăm và tỷ lệ mắc là 200100.000 dânnăm 4. Thời gian gần đây bệnh đang có xu hướng tăng lên ở các nước Châu Á, trong đó có Việt Nam và trở thành một mối quan tâm của nhiều thầy thuốc đặc biệt là các thầy thuốc chuyên ngành tiêu hóa.

1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ CYTOKINE Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - 2015 1 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 4 Chương 1 Error! Bookmark not defined. TỔNG QUAN Error! Bookmark not defined. 1.1. SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU SINH LÝ, CẤU TẠO MÔ HỌC CỦA ĐẠI TRỰC TRÀNG Error! Bookmark not defined. 1.1.1. Giải phẫu sinh lý Error! Bookmark not defined. 1.1.2. Cấu tạo mô học Error! Bookmark not defined. 1.2. BỆNH VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 1.2.1. Khái niệm Error! Bookmark not defined. 1.2.2. Dịch tễ học viêm loét đại trực tràng chảy máu Error! Bookmark not defined. 1.3. CÁC YẾU TỐ THUẬN LỢI Error! Bookmark not defined. 1.4. CẬN LÂM SÀNG TRONG VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 1.4.1. Các xét nghiệm đánh giá có hội chứng viêm Error! Bookmark not defined. 1.4.2. Các xét nghiệm đánh giá có hội chứng nhiễm trùng Error! Bookmark not defined. 1.4.3. Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng Error! Bookmark not defined. 1.4.4. Xét nghiệm đánh giá nồng độ một số cytokine huyết thanh Error! Bookmark not defined. 1.4.5. Chụp X - Quang: Error! Bookmark not defined. 1.4.6. Nội soi Error! Bookmark not defined. 1.4.7. Giải phẫu mô bệnh học [33],[14] Error! Bookmark not defined. 2 1.4.8. Phân độ viêm loét đại trực tràng chảy máu Error! Bookmark not defined. 1.5. TIẾN TRIỂN VÀ BIẾN CHỨNG CỦA VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 1.5.1. Tiến triển Error! Bookmark not defined. 1.5.2. Biến chứng Error! Bookmark not defined. 1.6. SINH LÝ BỆNH TRONG VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 1.7. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ CYTOKINE TRONG BỆNH VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 1.7.1. Đại cương về cytokine Error! Bookmark not defined. 1.7.2. Vai trò của một số cytokine trong bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu Error! Bookmark not defined. 1.8. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Ở VIỆT NAM Error! Bookmark not defined. Chương 2 7 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 7 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 7 2.1.1. Nhóm đối tượng bệnh nhân 7 2.1.2. Nhóm đối chứng Error! Bookmark not defined. 2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 7 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 7 2.4. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 8 2.4.1. Lâm sàng 8 2.4.1. Các xét nghiệm đánh giá có hội chứng viêm 8 2.4.2. Các xét nghiệm đánh giá có hội chứng nhiễm trùng 8 2.4.3. Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng 8 2.4.4. Xét nghiệm đánh giá nồng độ một số cytokine huyết thanh 8 3 2.4.5. Nội soi, sinh thiết đại trực tràng 9 2.4.6. Theo dõi các biến chứng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu mức độ nặng 9 2.5. KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU 9 2.5.1. Phỏng vấn trực tiếp 9 2.5.2. Khám lâm sàng 9 2.5.3. Cận lâm sàng 9 2.6. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 11 2.7. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU Error! Bookmark not defined. 2.8. VẤN ĐẾ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 11 Chương 3 Error! Bookmark not defined. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined. 3.1.ĐẶC ĐIỂM CHUNG CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined. 3.2. MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỘI SOI VÀ BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 3.3. XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN GIỮA NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE TRONG HUYẾT THANH VỚI MỨC ĐỘ NẶNG CỦA BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. DỰ KIẾN BÀN LUẬN Error! Bookmark not defined. DỰ KIẾN KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined. ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined. KÕ ho¹ch thùc hiÖn Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO Error! Bookmark not defined. 4 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) là một bệnh viêm ruột tự phát, mãn tính, và tình trạng này được điều hoà về mặt miễn dịch [1]. Tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh ở Châu Âu và Bắc Mỹ trong nửa sau của thế kỷ XX và đang trở thành phổ biến hơn trong phần còn lại của thế giới như các nước khác nhau thông qua một lối sống phương tây[1, 2]. Hiện đang khá phổ biến các nước Châu Âu và Châu Mỹ, thường gặp chủ yếu ở người da trắng và Do Thái [3] [4], nhưng hiếm gặp ở người Châu Phi. Tại Mỹ với tỷ lệ mới mắc là 15/100.000 dân/năm và tỷ lệ mắc là 200/100.000 dân/năm [4]. Thời gian gần đây bệnh đang có xu hướng tăng lên ở các nước Châu Á, trong đó có Việt Nam và trở thành một mối quan tâm của nhiều thầy thuốc đặc biệt là các thầy thuốc chuyên ngành tiêu hóa. Tại Việt Nam, trước đây bệnh VLĐTTCM được coi là hiếm gặp, gần đây bệnh xuất hiện và tái phát ngày càng nhiều. Theo nghiên cứu của Khúc Đình Minh kết luận: bệnh viêm loét đại trực tràng chiếm tỷ lệ 1,7% trong tổng số BN được nội soi đại trực tràng [5]. Bệnh VLĐTTCM thường xảy ra ở người trẻ tuổi với bệnh cảnh lâm sàng đa dạng, phong phú từ mức độ nhẹ đến nặng, tiến triển tái phát thành từng đợt để lại nhiều biến chứng trầm trọng như chảy máu, phình ĐT nhiễm độc, viêm phúc mạc, suy kiệt do mất máu kéo dài, hẹp ĐT, thủng ĐT, K hóa…Giá trị chẩn đoán xác định bệnh ở nước ta hiện nay chủ yếu dựa vào nội soi đại trực tràng toàn bộ; việc theo dõi tiên lượng và điều trị còn khó khăn. Các nghiên cứu trên thế giới gần đây đang tập trung nhiều về quá trình đáp ứng viêm hệ thống được khởi động bằng các cytokine, chất trung gian hóa học. Các kết quả cho thấy nồng độ cytokine có liên quan tới mức độ nặng của bệnh như: TNF - α, IL - 1, IL - 4, IL - 6, IL - 10… Trên cơ sở những hiểu biết đó người ta đưa ra các hướng điều trị bằng các thuốc với mục đích trung hòa yếu tố gây viêm và kháng viêm bước đầu thấy có khả quan. 5 Cytokine là các protein hay glycoprotein được sản xuất và phóng thích bởi các tế bào bạch cầu viêm và một số tế bào khác không phải bạch cầu có tác dụng kích thích hoặc kìm hãm tác dụng của một tế bào khác. Mỗi cytokine được sản xuất từ một loại tế bào riêng biệt, một số ít cytokine có mặt trong máu với nồng độ thấp và chỉ tồn tại trong thời gian ngắn, có thể phát hiện được và có tác dụng với tế bào đích. Cytokine tham gia vào rất nhiều quá trình sinh học trong cơ thể như tạo phôi, sinh sản, tạo máu, đáp ứng miễn dịch, viêm. Tuy nhiên, các phân tử này cũng đóng vai trò khá quan trọng trong các bệnh lý như: bệnh tự miễn, nhiễm trùng huyết, ung thư, các bệnh lý viêm mạn tính (viêm loét đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp, bệnh vảy nến ), viêm gan virus, nhiễm HIV Các cytokine cũng có thể là các tác nhân trị liệu (yếu tố tạo khóm tế bào hạt được sử dụng trong huyết học) hay là các đích điều trị (như TNF trong bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp )[2]. Interleukine là những cytokine đóng vai trò quan trọng trong quan hệ giữa các tế bào hoạt động có vai trò như những chất trung gian điều hòa hoạt động tế bào trong cơ thể. Được chế tiết bởi nhiều loại tế bào khác nhau, thời gian tồn tại và vai trò của chúng khác nhau tùy thuộc từng loại cytokine khác; có tác dụng hủy hoại tế bào ung thư gây chảy máu, kích thích tế bào nội mạc sản xuất Prostaglandin (yếu tố gây viêm); yếu tố tiền đông máu dẫn đến đông máu trong lòng mạch; giảm chức năng bảo vệ biểu mô bằng cách ảnh hưởng đến quá trình tự chết của TB biểu mô; tăng sản xuất cytokine trong các mô để thúc đẩy bạch cầu đơn nhân, BCĐNTT tới vị trí viêm và gây tổn thương tổ chức mô của ống tiêu hóa… Như vậy, việc tìm hiểu cách thức hoạt động đáp ứng miễn dịch của các cytokine trong bệnh VLĐTTCM hiện đang là vấn đề thời sự, nhằm xác định sâu hơn về đáp ứng miễn dịch ở các giai đoạn và mức độ khác nhau, với hy vọng đưa ra các kết luận để ứng dụng trong điều trị làm giảm bớt mức độ nặng, cải thiện tiên lượng bệnh… Viêm loét đại trực tràng chảy máu là một bệnh miễn dịch mà các cytokine đóng vai trò quan trọng trong hệ thống đáp ứng viêm. Một nghiên cứu mới nhất được 6 công bố tháng 2 năm 2013 của Mojgan Mohammadi và cộng sự trên 85 bệnh nhân được chẩn đoán VLĐTTCM và 256 người khỏe mạnh, đã kết luận nồng độ IL - 17 đo bằng phương pháp ELISA là 22.89 ± 17.57 pg/ml tăng cao hơn nhóm đối chứng 9,69 ± 22,77 pg/ml (p=0,003) và nồng độ IL - 17 huyết thanh có liên quan nghịch với chỉ số hemoglobin (p=0,039). Điều này giải thích thông qua các hoạt động hiệp đồng của IL - 17/IL - 23 và các cytokine tiền viêm là nguyên nhân gây ra tình trạng nặng của bệnh nhân mắc IBD [6]. Trong nước, đã có những nghiên cứu xác định vai trò, sự thay đổi nồng độ cytokine huyết thanh ở một số bệnh lý như: nhồi máu cơ tim cấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm tụy cấp thấy có giá trị trong chẩn đoán giai đoạn, tiên lượng mức độ và điều trị bệnh, nhưng chưa có nghiên cứu nào xác định vai trò, thời gian bài tiết và tồn tại cũng như thay đổi nồng độ một số cytokine huyết thanh của bệnh nhân VLĐTTCM có tương quan với mức độ nặng của bệnh. Vì vậy trong công trình nghiên cứu này chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokine ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ một số cytokine ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. 2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ một số cytokine trong huyết thanh với mức độ nặng của bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. 7 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Nhóm đối tượng bệnh nhân Chọn 103 bệnh nhân nhập viện điều trị bệnh tại khoa Tiêu hóa - Bệnh viện Bạch Mai được chẩn đoán xác định VLĐTTCM lấy theo trình tự thời gian không phân biệt tuổi, giới. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu Chọn bệnh nhân được chẩn đoán xác định VLĐTTCM, chẩn đoán xác định dựa vào các triệu chứng lâm sàng, và nội soi đại tràng toàn bộ và MBH. Trong đó, nội soi quyết định chẩn đoán bệnh. - Lâm sàng: Có đi ngoài phân có máu và chỉ định nội soi đại trực tràng toàn bộ - Nội soi: - Mô bệnh học Tiêu chuẩn loại trừ Mô bệnh học còn nghi ngờ Cronh, lao, ung thư, viêm ĐT do vi khuẩn và amip. 2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU Thời gian: từ tháng 5/2014 - hết 12/2015. Địa điểm: tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai. 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang có đối chứng. - Phương pháp chọn mẫu: có chủ đích. - Tính cỡ mẫu[42]: n = Z 2 1-α/2 p(1-p) 8 ∆ 2 Trong đó: n: là cỡ mẫu cần tính p: Là tỷ lệ mắc bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu(trong trường thông tin không biết, giả sử p=0.07 thì p(1-p) sẽ là lớn nhất và cỡ mẫu là tối đa. ∆: Là khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ bệnh nhân điều trị tại khoa tiêu hóa Bạch Mai. Z: Là giá trị thu được từ bảng ứng với α (chọn α= 0.05 thì Z=1.96) Chọn ∆=0.05 thì n = 103 2.4. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.4.1. Lâm sàng * Toàn thân: * Cơ năng: * Thực thể * Tiền sử: khai thác kỹ tiền sử gia đình và tiền sử diễn biến bệnh, số lần phải nhập viện và các thói quen dùng chất kích thích. 2.4.1. Các xét nghiệm đánh giá có hội chứng viêm - Tốc độ máu lắng: - CRP: bình thường < 0.5 mg/dl. Chia 3 mức: < 1; 1 - 3; > 3. - Điện di protein huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch cố định: - Định lượng các kháng thể Ig - LDH: bình thường 240 - 480 U/l. 2.4.2. Các xét nghiệm đánh giá có hội chứng nhiễm trùng 2.4.3. Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng 2.4.4. Xét nghiệm đánh giá nồng độ một số cytokine huyết thanh Đo nồng độ TNF - α, IL - 1, IL - 6, IL - 8, IL - 10, IL - 13, IL - 17 ở nhóm bệnh và nhóm đối chứng vì cytokine trong huyết thanh không có chỉ số hằng định. 9 2.4.5. Nội soi, sinh thiết đại trực tràng 2.4.6. Theo dõi các biến chứng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu mức độ nặng 2.5. KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU Nhãm bÖnh nh©n vµ nhãm chøng ®-îc nghiên cứu sinh phỏng vấn trực tiếp, khai thác tiền sử, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ và kết quả xét nghiệm huyết học, sinh hóa, nội soi, MBH ghi chép vào mẫu phiếu nghiên cứu in sẵn. Ngoài ra còn photo bệnh án của nhóm bệnh nghiên cứu trong quá trình điều trị tại khoa được chọn làm số liệu để lưu giữ. 2.5.1. Phỏng vấn trực tiếp 2.5.2. Khám lâm sàng 2.5.3. Cận lâm sàng * Các xét nghiệm đánh giá hội chứng nhiễm trùng, hội chứng viêm và toàn trạng * Các xét nghiệm đo nồng độ cytokine ở huyết thanh. * Nội soi, sinh thiết đại trực tràng toàn bộ Thực hiện trên máy nội soi ĐT ống mềm tại khoa Tiêu hóa và khoa Thăm dò chức năng Bệnh viện Bạch Mai bởi các Bác sỹ chuyên khoa nhiều kinh nghiệm. Nhận định mô tả tổn thương: Trong quá trình soi được ghi mô tả chi tiết: nhận xét, đánh giá tổn thương, chụp ảnh ghi theo mẫu bệnh án nghiên cứu chi tiết. - Phạm vi tổn thương: + Trực tràng: tổn thương chỉ ở trực tràng, 10 - 15 cm với ống soi ĐT mềm. + Trực tràng và ĐT sigma: tổn thương ở trực tràng đến giữa ĐT sigma (khoảng 60 cm) với ống soi ĐT mềm. + Đại tràng trái: từ trực tràng lên tới góc lách nhưng không bao gồm đại tràng góc lách. [...]... + Đại tràng phải: từ trực tràng lên tới đại tràng góc gan, không bao gồm cả manh tràng + Đại tràng toàn bộ: gồm cả manh tràng Một số đặc điểm của vị trí tổn thương:  Chỉ tổn thương ở đại tràng - trừ trường hợp viêm hồi tràng nước xoáy ngược  Tổn thương thường nặng nhất ở trực tràng, càng lên cao tổn thương càng nhẹ dần  Rất ít gặp tổn thương ở hậu môn (rò, tổn thương da quanh hậu môn thường gặp ở. .. đặc điểm rất quan trọng trong giai đoạn này Bình thường Giai đoạn 1 11 Giai đoạn 2 Giai đoạn 3 * Chẩn đoán mức độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu Sau khi thăm khám lâm sàng và nội soi đại tràng toàn bộ Tiến hành chẩn đoán xác định và phân loại từ mức độ nhẹ đến nặng Việc đánh giá mức độ nặng nhẹ chúng tôi áp dụng theo tiêu chuẩn của Chang J, Cohen R.D, Surtheland và cs: Cách tính điểm: < 2 điểm: ... theo phân loại bệnh trên nội soi của Baron [38], [10]: + Giai đoạn 0: niêm mạc nhạt màu, mạch máu mỏng mảnh, thưa thớt + Giai đoạn 1: niêm mạc lần sần, có các ban đỏ, các mạch máu chỉ nhìn thấy 1 phần + Giai đoạn 2: niêm mạc mất nếp ngang, có những ổ loét đặc trưng, không nhìn thấy mạch, dễ chảy máu khi đèn chạm phải + Giai đoạn 3: niêm mạc phù nề, xung huyết mủn, có những ổ loét lớn, chảy máu niêm mạc... Việc đánh giá mức độ nặng nhẹ chúng tôi áp dụng theo tiêu chuẩn của Chang J, Cohen R.D, Surtheland và cs: Cách tính điểm: < 2 điểm: hồi phục; 3 - 5 điểm: nhẹ; 6 - 10 điểm: vừa; 11 - 12 điểm: nặng 2.6 VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 2.8 VẤN ĐẾ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU . CỦA MỘT SỐ CYTOKINE TRONG BỆNH VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Error! Bookmark not defined. 1.7.1. Đại cương về cytokine Error! Bookmark not defined. 1.7.2. Vai trò của một số cytokine trong. nhiều về quá trình đáp ứng viêm hệ thống được khởi động bằng các cytokine, chất trung gian hóa học. Các kết quả cho thấy nồng độ cytokine có liên quan tới mức độ nặng của bệnh như: TNF - α, IL. dụng kích thích hoặc kìm hãm tác dụng của một tế bào khác. Mỗi cytokine được sản xuất từ một loại tế bào riêng biệt, một số ít cytokine có mặt trong máu với nồng độ thấp và chỉ tồn tại trong