TƯƠNG TÁC THUỐC Thông thường việc sử dụng nhiều thuốc trên một người bệnh trong cùng một thời gian là cần thiết để đạt mục tiêu điều trị mong muốn hoặc để chữa nhiều bệnh cùng một lúc. Tuy nhiên trong nhiều trường hợp, thuốc được phối hợp quá nhiều không cần thiết. Trong điều trị tăng huyết áp, nên sử dụng đúng một thuốc lợi tiểu hoặc thuốc chẹn beta, có thể đạt hiệu quả trên 30 - 50% số người bệnh. Trong điều trị suy tim, dùng đồng thời một thuốc lợi tiểu với một thuốc giãn mạch và/hoặc một glycosid trợ tim thường cần thiết để đạt được hiệu suất tim thỏa đáng và giữ cho người bệnh không bị phù. Việc sử dụng nhiều thuốc (đa hóa trị liệu) là chuẩn mực trong hóa trị liệu ung thư và trong một số bệnh nhiễm khuẩn. Trong những trường hợp này, mục đích thường là để cải thiện hiệu quả điều trị và làm chậm xuất hiện tế bào ác tính hoặc vi khuẩn kháng với các kháng sinh hiện có. Khi dùng đồng thời nhiều thuốc, người thầy thuốc đứng trước vấn đề không biết cách phối hợp thuốc nào đó ở một người bệnh cụ thể có thể dẫn đến tương tác hay không. Nếu có, thì làm thế nào để tận dụng lợi thế của tương tác nhằm có kết quả điều trị tốt hơn hoặc làm thế nào để tránh các hậu quả của tương tác có hại Khái niệm tương tác thuốc tiềm năng là khả năng của một thuốc có thể làm thay đổi cường độ tác dụng dược lý của một thuốc khác khi sử dụng đồng thời. Kết quả cuối cùng có thể là một hoặc cả hai thuốc tăng hoặc giảm tác dụng hoặc xuất hiện một tác dụng mới không thấy có khi dùng riêng từng thuốc Ước tính tần suất tương tác thuốc trong lâm sàng khoảng 3 - 5% ở số người bệnh dùng vài thuốc và tới 20% ở người bệnh đang dùng 10 - 20 thuốc. Vì đa số người bệnh nằm viện dùng ít nhất 6 thuốc, nên vấn đề tương tác thuốc là khá quan trọng. Cần có sự hiểu biết kỹ lưỡng về các tác dụng của thuốc khi kê đơn để phát huy các tương tác có lợi và hạn chế các tương tác có hại Người thầy thuốc phải có những hiểu biết về cơ chế tương tác thuốc để phân tích các tương tác thuốc một cách hệ thống. Nhiệm vụ của người thầy thuốc là phải hiểu những nguyên lý cơ bản của tương tác thuốc trong việc xây dựng phác đồ điều trị. Những tương tác đó được đề cập ở từng chuyên luận thuốc riêng biệt trong quyển sách này Các tương tác có thể là tương tác dược động học (thay đổi hấp thu, phân bố hoặc đào thải của thuốc này hay thuốc khác) hoặc tương tác dược lực học (thí dụ tương tác giữa duy trì và đối kháng ở các thụ thể thuốc). Các tương tác có hại quan trọng nhất thường xảy ra ở những thuốc có độc tính cao hoặc có chỉ số điều trị thấp, vì nồng độ thuốc chỉ thay đổi tương đối nhỏ có thể đã dẫn đến những hậu quả có hại rõ rệt. Ngoài ra, các tương tác thuốc có thể ảnh hướng lớn về mặt lâm sàng trên người bệnh nặng hoặc có thể dẫn đến tử vong nếu điều trị không đủ liều Tương tác thuốc - thuốc theo cơ chế dược động học Thuốc có thể tương tác ở bất cứ thời điểm nào trong suốt quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc bài xuất; kết quả là tăng hoặc giảm nồng độ của thuốc ở cơ quan tác dụng Thuốc có thể bị thay đổi bởi các tương tác lý hóa xảy ra trước hấp thu trong trường hợp thuốc tiêm và tiêm truyền. Thí dụ, các thuốc có thể tương tác trong một dung dịch tiêm tĩnh mạch để tạo tủa không tan có thể thấy được hoặc không thấy được rõ ràng. Trong ruột, các thuốc có thể tạo phức với ion kim loại hoặc hấp phụ trên các chất nhựa cao phân tử làm thuốc. Ca 2+ và các cation kim loại chứa trong các antacid tạo phức hợp với tetracyclin, không hấp thu qua ruột. Cholestyramin hấp phụ và ức chế sự hấp thu của thyroxin, glycosid trợ tim, warfarin, corticosteroid, và cả một số thuốc khác. Tốc độ và đôi khi cả mức độ hấp thu có thể bị ảnh hưởng bởi những thuốc làm thay đổi nhu động của dạ dày, nhưng điều này thường ít có hậu quả lâm sàng. Các tương tác trong ruột có thể gián tiếp và phức tạp. Các kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí ở ruột có thể làm giảm tốc độ tổng hợp vitamin K của vi khuẩn, làm tăng cường tác dụng của các thuốc uống chống đông (là những chất cạnh tranh với vitamin K). Với một thuốc được chuyển hóa bởi vi sinh vật đường tiêu hoá, điều trị kháng sinh có thể dẫn đến tăng hấp thu thuốc, như đã chứng minh ở một số người bệnh uống digoxin. Nhiều thuốc liên kết mạnh với albumin huyết tương (các thuốc acid) hoặc với glycoprotein acid- alpha 1 (các thuốc kiềm). Nói chung, chỉ có các phân tử dược chất tự do không liên kết mới có tác dụng hoặc được phân bố vào các mô. Sự đẩy một thuốc ra khỏi vị trí liên kết bởi một thuốc khác có thể dẫn đến thay đổi tác dụng của thuốc. Mặc dù có những tương tác liên kết/chuyển dịch như vậy, nhưng ít khi các tương tác này có ý nghĩa lâm sàng. Ðó là do thuốc chuyển dịch được phân bố nhanh vào các mô, thể tích phân bố biểu kiến của thuốc càng lớn thì các phân tử nồng độ thuốc tự do trong huyết tương càng thấp. Hơn nữa, sau khi chuyển dịch, lại có thêm thuốc tự do để chuyển hóa và bài xuất. Như vậy, nói chung các quá trình thanh thải của cơ thể làm giảm nồng độ các phân tử thuốc tự do xuống tới nồng độ có từ trước khi xảy ra tương tác chuyển dịch thuốc. Kết quả là, tác dụng của tương tác kiểu như vậy thường thấp, nhất thời và không thấy rõ Một vài thuốc chuyển vận tích cực đến vị trí hoạt động. Thí dụ, các thuốc chống tăng huyết áp guanethidin và guanadrel, gây ức chế chức năng hệ thống thần kinh giao cảm sau khi chuyển vào nơron adrenergic bằng cơ chế thu nhập norepinephrin. ức chế hệ thống thu nhập này của nơron bởi các thuốc chống trầm cảm ba vòng và một số amin tác dụng giống thần kinh giao cảm sẽ ức chế sự phong bế giao cảm và giảm tác dụng chống tăng huyết áp của guanethidin và guanadrel Tương tác liên quan đến chuyển hóa thuốc có thể làm tăng hoặc giảm lượng thuốc sẵn có để tác dụng tùy theo tương ứng ức chế hoặc cảm ứng chuyển hóa. Tương tác có thể xảy ra giữa các thuốc hoặc giữa thuốc với các chất dinh dưỡng (thí dụ naringenin trong nước ép bưởi (một chất gây ức chế CYP 3 A 4 ); hoặc với hóa chất khác (thí dụ rượu hoặc dung môi hữu cơ với các chất cảm ứng CYP 2 EI); khói thuốc lá, biphenyl polyclorinat (các chất gây ức chế CYP 1 A 2 ). Các tác dụng cảm ứng hoặc ức chế enzym thường thấy rõ nhất đối với thuốc uống, vì toàn bộ hợp chất hấp thu phải qua gan trước khi vào hệ tuần hoàn. Vì vậy, ngay cả những thuốc có độ thanh thải toàn thân phụ thuộc chủ yếu vào lưu lượng máu ở gan (thí dụ propranolol), lượng thuốc thoát không bị chuyển hóa lần đầu qua gan sẽ chịu ảnh hưởng của cảm ứng hoặc ức chế enzym. Các ví dụ về thuốc chịu ảnh hưởng của các chất gây cảm ứng enzym là các thuốc uống chống đông, quinidin, corticosteroid, thuốc tránh thai estrogen liều thấp, theophylin, mexiletin, methadon và một số thuốc chẹn bêta adrenergic. Hiểu biết về cách chuyển hóa đặc trưng của một thuốc và các cơ chế phân tử của cảm ứng enzym có thể giúp ích trong việc hoạch định các nghiên cứu về tương tác thuốc có thể xảy ra. Như vậy, nếu một hợp chất thấy bị CYP 3 A 4 chuyển hóa in vitro, nên định hướng nghiên cứu các thuốc thường dùng có thể ức chế (thí dụ ketoconazol) hoặc cảm ứng (thí dụ rifampicin) enzym này, do có tiềm năng gây ra tương tác có ý nghĩa lâm sàng. Ví dụ gần đây về loạn nhịp do phối hợp terfenadin và ketoconazol gây ra, đã nhấn mạnh nhu cầu phải có những nghiên cứu như vậy. Trong tương tác này, ketoconazol ức chế chuyển hóa của terfenadin (bởi CYP 3 A 4 ) thành sản phẩm hoạt tính, dẫn đến tăng cao nồng độ của terfenadin không chuyển hóa có tác dụng độc Khả năng một thuốc ức chế sự bài xuất qua thận của một thuốc khác phụ thuộc vào tương tác ở các vị trí chuyển vận tích cực. Nhiều tương tác được thông báo xảy ra ở vị trí chuyển vận anion, thí dụ tại đó probenecid ức chế bài xuất penicilin gây tác dụng mong muốn là tăng cao nồng độ của kháng sinh trong huyết tương và kéo dài nửa đời của thuốc đó. Tương tự như vậy, sự đào thải của methotrexat bị ức chế bởi probenecid, salicylat, và phenylbutazon, nhưng trong trường hợp này độc tính của methotrexat có thể xảy ra từ tương tác này. Về tương tác ở vị trí chuyển vận đối với các thuốc kiềm có thể nêu sự ức chế bài xuất procainamid bởi cimetidin và amiodaron. Tương tác ở một vị trí ống thận chưa biết rõ gây ức chế bài xuất digoxin bởi quinidin, verapamil và amiodaron. Sự bài xuất của Li + có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc làm thay đổi khả năng tái hấp thu Na + của ống thận gần. Do vậy, thanh thải Li + giảm và nồng độ Li + trong huyết tương tăng bởi các thuốc lợi tiểu gây giảm thể tích và bởi các thuốc chống viêm không steroid gây tăng tái hấp thu Na + ở ống thận gần Tương tác thuốc - thuốc theo cơ chế dược lực học Có nhiều ví dụ về thuốc tương tác ở một vị trí thụ thể chung hoặc có tác dụng cộng lực hay ức chế do tác động trên các vị trí khác nhau ở một cơ quan. Những tương tác này được mô tả trong tài liệu này. Thí dụ các phenothiazin là các chất đối kháng mạnh alpha-adrenergic; nhiều thuốc kháng histamin và chống trầm cảm ba vòng là những chất đối kháng mạnh ở thụ thể muscarinic. Những tác động "nhỏ" này của thuốc có thể là nguyên nhân tương tác thuốc Các tương tác khác thuộc bản chất có vẻ là dược lực học còn ít hiểu biết hoặc tác dụng gián tiếp. Các hydrocarbon halogen hóa, bao gồm nhiều thuốc mê, làm cơ tim nhạy cảm với tác động gây loạn nhịp của catecholamin. Tác dụng này có thể do tác động trên đường dẫn từ thụ thể adrenergic đến bộ phận tác động, nhưng chi tiết chưa rõ. Tương tác nổi bật giữa pethidin và các chất ức chế monoamin oxidase gây co giật và sốt cao có thể liên quan đến lượng quá mức của chất dẫn truyền thần kinh kích thích, nhưng cơ chế chưa được sáng tỏ. Một thuốc có thể làm thay đổi nội môi bình thường, do đó làm tăng hoặc giảm tác dụng của một thuốc khác. Một ví dụ đã biết rõ về kiểu tương tác này là sự tăng độc tính của digoxin do kết quả hạ kali - máu do thuốc lợi tiểu gây ra Tóm tắt Tương tác thuốc - thuốc chỉ là một trong nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của người bệnh với điều trị. Nhiệm vụ chủ yếu của người thầy thuốc là xác định tương tác có xảy ra hay không và mức độ tác dụng của nó. Khi thấy có những tác dụng không mong muốn, phải nghĩ là tương tác thuốc. Ðánh giá cẩn thận toàn bộ tiền sử dùng thuốc của người bệnh là quan trọng, vì họ có thể dùng các thuốc không đơn, hoặc có thể dùng thuốc do nhiều thầy thuốc kê đơn, hoặc có thể dùng thuốc đang được kê đơn cho người bệnh khác. Phải cẩn thận khi có sự thay đổi đáng kể trong phác đồ điều trị bằng thuốc và phải ngừng các thuốc không cần thiết . hiểu biết về cơ chế tương tác thuốc để phân tích các tương tác thuốc một cách hệ thống. Nhiệm vụ của người thầy thuốc là phải hiểu những nguyên lý cơ bản của tương tác thuốc trong việc xây. đề tương tác thuốc là khá quan trọng. Cần có sự hiểu biết kỹ lưỡng về các tác dụng của thuốc khi kê đơn để phát huy các tương tác có lợi và hạn chế các tương tác có hại Người thầy thuốc phải. thuốc này hay thuốc khác) hoặc tương tác dược lực học (thí dụ tương tác giữa duy trì và đối kháng ở các thụ thể thuốc) . Các tương tác có hại quan trọng nhất thường xảy ra ở những thuốc có độc