CYTOKINE – Phần 5 pps

CYTOKINE – Phần 5 Sự chế tiết các cytokine bởi các tiểu quần thể tế bào TH Như đã đề cập trước, gần đây người ta đã phân biệt được hai tiểu quần thể TH có CD4+ của chuột nhắt dựa vào sự chế tiết các lymphokine in vitro của chúng. Trong bảng 11.5 hai tiểu quần thể này được ký hiệu là TH1 và TH2. Cả hai đều chế tiết IL-3 và GM-CSF nhưng mặt khác chúng lại khác nhau về các lymphokine chế tiết ra. Những điểm khác nhau về các lymphokine mà chúng chế tiết ra có thể phản ánh các hoạt tính sinh học khác nhau của hai tiểu quần thể này. Thật là thú vị, một số lymphokine do hai tiểu quần thể này chế tiết ra lại có tác dụng đối ngược nhau. Ví dụ IL-2 (do tế bào Th1 chế tiết) làm tăng sản xuất IgG2a bởi các tế bào B nhưng ức chế sản xuất IgG1 và IgE. Trong khi đó thì IL-4 (do tế bào Th2 chế tiết) lại làm tăng sản xuất IgG1 và IgE đồng thời ức chế sản xuất IgG2a. Tiểu quần thể Th1 rất thích hợp với đáp ứng trong các trường hợp nhiễm virus vì nó chế tiết IL-2, chất này lại hoạt hoá tế bào Tc và dẫn đến sản xuất IFN-( là chất có tác dụng kháng virut. Tiểu quần thể Th2 thích hợp hơn với đáp ứng trong nhiễm ký sinh trùng và có thể gây ra các phản ứng dị ứng vì IL-4 có tác dụng kích thích sản xuất IgE và IL-5 có tác dụng hoạt hoá bạch cầu ái toan. Người ta vẫn chưa biết rằng liệu các tiểu quần thể Th1 và Th2 có tồn tại trong chuột bình thường hay không. Các tiểu quần thể này mới chỉ thấy trong các nuôi cấy trường diễn và điều này đặt ra một số câu hỏi liệu các tiểu quần thể này có thực trên thực tế hay không hay là chúng biểu hiện các giai đoạn chín khác nhau của cùng một dòng tế bào đơn độc. Không có các tiểu quần thể tế bào Th tương ứng ở người như là ở chuột nhắt. Bảng . Các cytokine do các tiểu quần thể TH của chuột nhắt sản xuất Tiểu quần thể Cytokine Th1 Th2 IFN-g TNF-b (lymphotoxin ) IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 GM-CSF + + + + - - - - - + - - - + + + + + + + Vai trò hoạt hoá các tế bào lympho của cytokine Các tế bào lympho T và B chưa chín, hay các tế bào lympho nghỉ ngơi, là các tế bào còn đang ở giai đoạn G0 của chu trình tế bào và không nằm trong vòng tuần hoàn. Sự hoạt hoá đưa tế bào ở giai đoạn nghỉ ngơi vào chu trình tế bào, trải qua giai đoạn G1 để vào pha gian kỳ (pha S), trong giai đoạn này ADN được nhân lên. Quá trình chuyển từ giai đoạn G1 đến pha S đóng một vai trò cực kỳ quan trọng trong chu trình tế bào. Khi một tế bào đã đạt đến pha S nó hoàn thành chu trình tế bào, chuyển qua giai đoạn G2 và vào thời kỳ phân bào (M). Sau khi phân tích các dữ kiện liên quan đến quá trình tiến triển của các tế bào lympho từ giai đoạn G0 đến pha S Ken Ichi Arai đã nhận thấy một số điểm tương đồng với các dữ kiện ở các nguyên bào sợi. Có hai loại tín hiệu phát triển hoạt động ở các giai đoạn khác nhau để đưa một tế bào nguyên bào sợi tiến triển từ G1 đến S. Ðầu tiên yếu tố phát triển có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) chuyển đến nguyên bào sợi một tín hiệu mở đường (competence signal), tín hiệu này chuyển tế bào từ giai đoạn G1 sớm sang giai đoạn G1 muộn và tạo cho tế bào khả năng thu nhận tín hiệu tiếp theo. Vào thời điểm này yếu tố tăng trưởng dạng insulin (insulin like factor - IGF) và yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) tác động trên các nguyên bào sợi như là các tín hiệu thúc đẩy (progression signals) để đưa tế bào từ giai đoạn G1 vào pha S. Quá trình hoạt hoá các lympho bào B và T cũng diễn ra theo trình tự như vậy, bằng các tín hiệu sớm đẩy các tế bào nghỉ ngơi từ G0 sang G1 sớm và tạo cho tế bào khả năng thu nhận các tín hiệu thúc đẩy tiếp theo. Các tín hiệu này có tác dụng đưa tế bào từ giai đoạn G1 vào pha S và cuối cùng là vào giai đoạn phân chia và biệt hoá. Sự hoạt hoá các lympho T Người ta cho rằng quá trình hoạt hoá các tế bào T nghỉ ngơi từ giai đoạn G0 để vào giai đoạn G1 sớm đòi hỏi phải có hai tín hiệu mở đường. Tín hiệu thứ nhất đến từ quá trình tương tác giữa phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô với thụ thể của tế bào T và tín hiệu thứ hai từ tế bào phụ trợ dưới dạng chất đồng kích thích IL-1 (hình 11.8). Các sự kiện này truyền một tín hiệu qua màng nguyên sinh chất dẫn đến sự phiên mã của một số gene trong đó có các gene mã hoá IL-2 và thụ thể dành cho IL-2. Người ta cho rằng hậu quả của việc gắn IL-2 vào thụ thể của nó đóng vai trò như là một tín hiệu thúc đẩy đẩy tế bào từ giai đoạn G1 vào pha S. Có một ý kiến suy đoán rằng sự tương tác của IL-2 và thụ thể của nó đóng một vai trò quan trọng trong việc cho phép tế bào T bước vào giai đoạn hoạt hoá của quá trình biệt hoá bởi vì sự xuất hiện của IL-2 vào phút thứ 45 và của thụ thể dành cho IL-2 sau 2 giờ song song với khoảng thời gian 2 giờ cần thiết cho việc hoạt hoá một tế bào T. Các hiện tượng hoá sinh liên quan đến quá trình hoạt hoá đã được nghiên cứu bằng phương pháp sử dụng một dòng tế bào T ung thư mà dòng tế bào này đáp ứng với một tín hiệu truyền qua thụ thể của tế bào T và tín hiệu đồng kích thích IL-1 để tạo ra IL-2. Ðể đơn giản hoá hệ thống này có thể thay thế các tín hiệu là thụ thể của tế bào T và IL-1 bằng các tác nhân khác. Có thể thay tương tác của phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô với thụ thể trên tế bào T bằng các chất gây phân bào như PHA hoặc Con A hoặc cũng có thể thay bằng kháng thể kháng CD3. Tín hiệu đồng kích thích IL-1 có thể thay bằng các tác nhân hoạt hoá protein kinase C như phorbol myristate acetate (PMA). Hệ thống này cho thấy rằng hai tín hiệu mở đường có vẻ như hoạt hoá hai con đường hoạt hoá hoá sinh theo kiểu hiệp đồng với nhau, một liên quan đến quá trình thuỷ phân của phospatidylinositol dẫn đến tăng lượng canxi nội bào và con đường kia liên quan đến sự hoạt hoá protein kinase C (hình 10.9). Trong vòng 15 phút thu nhận các tín hiệu phát triển đủ mạnh, tế bào T bắt đầu phiên mã một số gene trong đó có các gene mã hoá protein liên kết ADN. Người ta đã xác định thấy sản phẩm của gene sinh ung thư tế bào c-fos trong vòng 15 phút; ở phút thư 30 thì một sản phẩm của gene sinh ung thư khác đó là c-myc cũng được xác định cùng với một số protein liên kết ADN khác như NFAT-1 và NF-(B (bảng 11.6). NFAT-1, NF-(B và c-fos mỗi chất đều cho thấy là chúng gắn vào phần khởi đầu của gene mã hoá IL-2 làm tăng quá trình phiên mã của gene này trong vòng 45 phút đầu sau khi hoạt hoá. Hai giờ sau khi hoạt hoá tế bào T bước vào trạng thái hoạt hoá tăng sinh. Thật thú vị là khoảng thời gian tế bào nằm trong trạng thái này song song với sự bộc lộ của các thụ thể dành cho IL-2 và điều này cho thấy rằng mối tương tác giữa IL-2 và thụ thể của nó đóng vai trò như là yếu tố thúc đẩy để đẩy tế bào từ giai đoạn G1 vào pha S của chu trình tế bào và vì thế buộc tế bào phải hoạt hoá. Cần phải có hai tín hiệu mở đường, một từ tương tác giữa phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô với thụ thể của tế bào T và tín hiệu kia là tín hiệu đồng kích thích IL-1, là vì cần phải có hai protein phản ứng liên kết ADN để hoạt hoá tế bào T. Khi một tế bào T đã được hoạt hoá nó bắt đầu sản xuất và chế tiết các cytokine khác nhau có các chức năng hoạt động khác nhau (bảng 11.6). Sự bộc lộ của các gene mã hoá cytokine hình như được điều hoà bởi các cơ chế phức tạp mà cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ. Người ta mới chỉ biết chút ít về cơ chế mà nhờ đó các yếu tố màng tế bào liên quan đến quá trình hoạt hoá tạo ra các biến đổi về phân lớp tế bào trường diễn tương ứng với các tiểu quần thể tế bào T khác nhau. . CYTOKINE – Phần 5 Sự chế tiết các cytokine bởi các tiểu quần thể tế bào TH Như đã đề cập trước, gần đây người. chuột nhắt. Bảng . Các cytokine do các tiểu quần thể TH của chuột nhắt sản xuất Tiểu quần thể Cytokine Th1 Th2 IFN-g TNF-b (lymphotoxin ) IL-2 IL-3 IL-4 IL -5 IL-6 IL-9 IL-10. NF-(B và c-fos mỗi chất đều cho thấy là chúng gắn vào phần khởi đầu của gene mã hoá IL-2 làm tăng quá trình phiên mã của gene này trong vòng 45 phút đầu sau khi hoạt hoá. Hai giờ sau khi hoạt hoá