BARACLUDE – Phần 2 pot

BARACLUDE – Phần 2 B.Theo dõi sau khi Điều trị Thời gian điều trị tối ưu bằng BARACLUDE chưa được biết. Theo các tiêu chuẩn được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát của các thử nghiệm lâm sàng ở Giai đoạn 3, bệnh nhân được phép ngưng chữa trị bằng BARACLUDE hay lamivudine sau 52 tuần tùy theo đáp ứng được quy định dựa vào sự ngăn chặn vi rút HBV (< 0,7 Meq/mL do thử nghiệm b DNA) và sự mất HbeAg (nơi những bệnh nhân có HbeAg dương tính) hay bình thường hóa ALT (<1,25XULN nơi những bệnh nhân có HbeAg âm tính) vào Tuần thứ 48. Đối với 21% bệnh nhân chưa dùng nucleoside, có HbeAg dương tính và được điều trị bằng BARACLUDE đã đáp ứng với điều trị đến mức độ được quy định, mức đáp ứng có được duy trì trong suốt 24 tuần theo dõi sau khi điều trị ở 82% bệnh nhân. Đối với 85% bệnh nhân chưa dùng nucleoside, có HbeAg âm tính và được điều trị bằng BARACLUDE đã đáp ứng với điều trị 48% bệnh nhân. Trong nhóm bệnh nhân kháng lamivudine ít người đáp ứng được với điều trị đến mức quy định để được ngưng điều trị. Các hướng dẫn quản lý bệnh nhân được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát không được coi như là hướng dẫn cho việc thực hành lâm sàng. C.Các đối tượng đặc biệt Khảo sát A1463038 là một khảo sát về BARACLUDE đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả được trên 68 bệnh nhân nhiềm đồng thời HIV và HBV đã bị nhiễm vi rút huyết HBV tái hồi trong khi chữa trị theo liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) chứa thuốc lamivudine. Những bệnh nhân này đã tiếp tục chế độ điều trị HAART chứa lamivudine (liều lamivudine 300mg/ngày) và đã được chỉ định dùng thêm hoặc là BARACLUDE 1mg mỗi ngày một lần (51 bệnh nhân) hoặc là thuốc giả dược (17 bệnh nhân) trong 24 tuần, tiếp sau có một giai đoạn điều trị bổ sung 24 tuần được gọi là open label phase (là giai đoạn mà bệnh nhân biết mình được điều trị như thế nào) trong đó tất cả các bệnh nhân được nhân được nhận BARACLUDE. Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhận có mức HBV DNA trong huyết thanh trung bình theo PCR là 9,13 log10 bản sao/mL. Chín mươi chín phần trăm bệnh nhân đều có HbeAg dương tính vào lúc bắt đầu, với mức ALT trung bình là 71,5 U/L. Mức HIV PNA vẫn ổn định ở khoảng 2log10 bản sao/mL trong suốt 24 tuần nghiên cứu mù. Các điểm mốc về virut học và sinh hóa ở Tuần thứ 24 được trình bày ở Bảng 6. Không có dữ liệu nào về những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HIV/HBV mà không được điều trị bằng liệu pháp lamivudine trước đó. Bảng 6: Điểm mốc về virút học và sinh học vào Tuần thứ 24, khảo sát AI463038. Baraclude 1mg* n = 51 Placebo* n = 17 HBV DNA** Tỷ lệ không phát hiện được (< 300 bản sao/mL 6% 0 Thay đổi trung bình so v ới trị số ban đầu (log10 bản sao/mL) -3,65*** +0,11 Bình thường hóa ALT (<=1X ULN) 34% 8% * Tất cả bệnh nhân cũng được điều trị theo chế độ HAART với lamivudine. ** Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao/mL) *** p < 0,0001. IV.CHỐNG CHỈ ĐỊNH BARACLUDE chống chỉ định ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với entecavir hay với bất cứ thành phần nào của thuốc. V.CẢNH BÁO Sự trầm trọng thêm của chứng viêm gan sau khi ngưng điều trị. Đã có báo cáo về trường hợp bệnh viêm gan B trở nên trầm trọng cấp tính nơi những bệnh nhân đã ngưng liệu pháp chống viêm gan B, kể cả điều trị với entecavir. Chức năng gan với những bệnh nhân ngưng liệu pháp chống viêm gan B nên được quan sát chặt chẽ bằng cách theo dõi cả về lâm sàng lẫn trong phòng thí nghiệm trong vòng ít nhất là vài tháng. Nếu thích hợp, có thể nên thực hiện việc bắt đầu điều trị viêm gan B VI.THẬN TRỌNG 1.Thận trọng chung Suy giảm Chức năng Thận. Việc điều chỉnh liều lượng BARACLUDE được khuyến cáo đối với các bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin <50ml/phút, kể cả các bệnh nhân được thẩm phân máu hoặc được thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) 2.Thông tin dành cho bệnh nhân Một phụ lục hướng dẫn bệnh nhân kèm theo bao bì (PPI) về BARACLUDE có sẵn để hướng dẫn bệnh nhân. Bệnh nhân phải được chăm sóc sức khỏe của họ thường xuyên trong khi dùng BARACLUDE. Bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ của mình về chăm sóc sức khỏa của họ thường xuyên trong khi dùng chung với BARACLUDE. Bệnh nhân cần được hướng dẫn nên dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhật là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp) Bệnh nhân cần được cho biết là bệnh gan có thể xấu đi trong một vài trường hợp nếu ngưng điều trị, và bệnh nhên nên thảo luận với bác sĩ của mình về bất cứ thay đổi nào trong chế độ trị liệu. Bệnh nhân cần được cho biết là rằng việc điều trị với BARACLUDE chưa chứng tỏ là giảm được nguy cơ lây truyền HBV cho người khác qua tiếp xúc tình dục hay lây nhiễm qua đường máu 3.Tương tác thuốc Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận nên việc dùng chung BARACLUDE với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh với BARACLUDE để được thải ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuộc được dùng chung. Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil, hoặc tenofovir disoproxil fumarate không gây nên tương tác thuốc đáng kể. Hậu quả của việc dùng chung BARCLUDE với các thuộc khác được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác động có hại của thuốc khi BARCLUDE được dùng chung với các loại thuốc này. 4.Tính Sinh Ung Thư, Gây Đốt Biến, Giảm Khả Năng Sinh Sản. Nhiều cuộc khảo sát về tác dụng sinh ung thư do thuốc lâu dài bằng đường ống trên loài chuột nhắt và chuột cống được thực hiện với mức phơi nhiễm thuốc là khoảng gấp 42 lần (ở chuột nhắt) và khoảng gấp 35 lần (ở chuột cống) so với mức phơi nhiễm được thấy ở người thì khi dùng liều entecavir cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày. Trong các cuộc nhiên cứu thuốc entecavir trên chuột nhắt và chuột cống, có kết quả cho thấy tác hại gây ung thư. Ở chuộc nhắt, chứng u tuyến ở phổi gia tăng khi có mức phơi nhiễm thuốc gấp 3 lần (ở chuột đực) và gấp 40 lần (ở chuột cái) so với mức phơi nhiễm ở người. Ung thư liên bào phổi ở cả chuột đực và chuột cái đều tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với người. Chứng u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 3 lần ở chuột đực và gấp 40 lần ở chuột cái so với người. Sự phát triển của khối u được báo trước bằng sự tăng sinh tế bào phổi tại phổi. Không có hiện tượng này khi nghiên cứu thuốc entecavir trên chuột cống, chó hoặc khỉ. Điều này xác minh cho kết luận là các khối u ở phổi của chuột có thể là một tai biến gan cũng gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 42 lần so với người. Chứng u mạch máu ở chuột cái (u mạch của buồng trứng và tử cung và sạc-côm mạch ở lách) gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với ở người. Ở chuột cống, u tuyến tế bào gan tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với người, u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gan cũng tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với ở người. U thần kinh đệm ở não phát sinh trong chuột đực ở mức phơi nhiễm gấp 35 lần và trong chuột cái ở mức gấp 24 lần so với người. U xơ ở da phát sinh ở chuột cái ở mức phơi nhiễm gấp 4 lần so với người. Người ta chưa biết được các kết quả khảo sát về tính gây ung thư ở loài gặm nhấm có giá trị dự báo như thế nào đối với con người. Entecavir là tác nhân làm vỡ vụn nhiễm sắc thể trong các mảnh nuôi cấy tế bào lymphocyte người. Entecvir không gây đột biến trong thử nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn Ames, có sử dụng trực khuẩn S.typhimurium và E.coli và có hoặc không có hoạt hóa sự chuyển hóa, cũng như không gây đột biến trong thử nghiệm, gây đốt biến gen ở tế bào của động vật có vú và thử nghiệm gây biến đổi với tế bào phôi của loài chuột hang Xy – Ri. Cho chuột nhắt uống entecavir, entecavir cũng có kết quả âm tính trong khảo sát trên các nhân nhỏ và trên sự chỉnh sửa DNA. Trong các khảo sát độc tính trên hệ sinh sản trong đó con vật được uống entecavir với liều lên đến 300mg/kg trong tối đa 4 tuần, không có bằng chứng nào cho thấy khả năng sinh sản bị suy giảm ở chuột đực hay chuột cái khi mức phơi nhiễm >90 tuần so với mức phơi nhiễm ở người khi dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/1 ngày. Trong các khảo sát về tác dụng gây độc trên loài gặm nhấm và chó, hiện tượng thoái hóa ống dẫn tinh được quan sát ở mức phơi nhiễm 35 lần so với người. Không xảy ra biến đổi nào của tinh hoàn ở loài khỉ cả. 5.Mang thai Các khảo sát về sinh sản đã được tiến hành trên chuột cống với liều entecavir lên đến 200mg/kg/ngày, và trên thỏ với liều lên đến 16mg/kg/ngày và không cho thấy có hiện tượng nhiễm độc nào ở phôi hay ở mẹ khi có mức phơi nhiễm toàn thân gấp 28 lần và 212 lần so với mức phơi nhiễm ở người dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày. Ở chuột cống, các hiện tượng nhiễm độc ở chuột mẹ, nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm thấp thể trọng thai và dị dạng bất thường ở cột sống và đuôi, giảm cốt hóa (ở đốt sống, đốt ức và đốt ngón), đốt sống dư ở thắt lưng và xương sườn dư được quan sát thấy khi mức phơi nhiễm gấp 3100 lần so với ở người. Còn ở thỏ, hiện tượng nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm cốt hóa (ở xương móng) và gia tăng tỷ lệ mọc xương sườn thứ 13 được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm gấp 883 lần so với ở người. Trong một khảo sát trong giai đoạn trong khi và sau khi sinh, không thấy phản ứng bất lợi nào trên chuột thế hệ sau khi cho chuột cống uống entecavir đến mức phơi nhiễm >94 lần so với ở người. Chưa có các khảo sát thích đáng và được kiểm tra chặt chẽ nào trên phụ nữ mang thai. Do các khảo sát về sinh sản ở loài vật không nhất thiết dự báo trước được các đáp ứng ở người. Do đó BARCLUDE (entecavir) chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi thật sự cần thiết và sau khi đã cần nhắc kỹ về những nguy cơ và lợi ích của thuốc. Đăng ký Thai Kỳ: Để theo dõi hậu quả của bào thai của các sản phụ có dùng entecavir, một Danh sách Đăng ký Thai kỳ đã được thiết lập. Các cơ sở cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được khuyến khích đăng ký cho bệnh nhân bằng cách gọi số 1 -800-256-4263. 6.Chuyển dạ và Sinh đẻ. Chưa có cuộc khảo sát nào trên các sản phụ và chưa có dữ liệu nào về tác dụng của BARCLUDE đối với sự lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do đó, các biện pháp can thiệp thích hợp nên được sử dụng để phòng ngừa việc mắc phải HBV trong gia đoạn sơ sinh. 7.Các bà mẹ cho con bú Entecavir được bài tiết trong sữa của chuột cống. Người ta chưa biết được là loại thuốc này có bài tiết trong sữa hay không. Các bà mẹ cần được hướng dẫn không nên cho con bú sữa mẹ khi đang dùng BARCLUDE 8.Dùng cho Bệnh Nhi Tính an toàn và hữu hiệu của entecavir trong điều trị cho bệnh nhi dưới 16 tuổi chưa được xác lập. 9.Dùng cho Người già. Các khảo sát lâm sàng về BARCLUDE không có đủ những đối tượng ở tuổi 65 trở lên để có thể xác định xem có đáp ứng khác với những đối tượng trẻ hơn hay không. Entercavir được thải chủ yếu qua đường thận và nguy cơ nhiễm độc thuốc có thể lớn hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Do các bệnh nhận lớn tuổi dễ có khả năng suy giảm chức năng thận hơn, vì thế nên thận trọng khi lựa chọn liều lượng và việc theo dõi chức năng thận có thể có ích . 10.Dùng cho các Nhóm Chủng tộc/ Sắc tộc. Các cuộc khảo sát lâm sàn về BARCLUDE không có đủ những đối tượng từ các nhóm thiều số chủng tộc/sắc tộc (người da đen/người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha) để có thể xác định xem họ có đáp ứng với điều trị bằng thuốc này một [...]... lamivudine*** Baraclude Lamivudine Baraclude Lamivudine 0,5mg 100mg 1mg 100mg n= 679 n = 668 n = 183 n = 190 4% 2% 11% ALT > 10 x ULN và > 2 x trị số ban 2% đầu ALT > 5,0 x ULN 11% 16% 12% 24 % AST > 5,0 x ULN 5% 8% 5% 17% Albumin < 2, 5 g/dL < 1% < 1% 0 2% Tổng lượng bilirubin > 2, 5 x ULN 2% 2% 3% 2% Amylase > 2, 0 x ULN 2% 2% 3% 3% Lipase > 2, 0 x ULN 7% 6% 8% 7% Creatinine > 3,0 x ULN 0 0 0 0 1% 2% 1% 1% 2% 1%... 10 x ULN và > 2 x trị số ban đầu Baraclude Bệnh nhân chưa dùng 25 /431 (6%) Lamivudine 38/3 92 (10%) Nucleoside HbeAg – dương tính* 2/ 134 (1%) 9/ 129 (7%) HbeAg – âm tính* 23 /29 7 (8%) 19 /23 6 (11%) *Thời gian trung bình để kết luận bệnh bị trầm trọng thêm sau khi ngưng trị liệu là 23 tuần đối với bệnh nhân được điều trị bằng Baraclude và 12 tuần đối với bệnh nhân được điều trị bằng lamvudine **Thời gian... AI463 022 , AI463 026 và Ai463 027 ) trên 1 720 bệnh nhân bị nhiễm viêm gan BARCLUDE mạn tính đã được điều mù đôi bằng BARCLUDE 0,5mg/ngày (n = 679) BARCLUDE 1mg/ngày (n = 183) hay lamivudine (n=858) trong tối đa 107 tuần Thời gian trung bình của chế độ trị liệu là 54 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 53 tuần đối với bệnh nhân trị liệu bằng lamividine trong các khảo sát AI463 022 và AI463 027 ,... chế độ trị liệu **Các khảo sát A1463 022 và A1463 027 ***Bao gồm các khảo sát A1463 026 và các nhóm điều trị bằng Baraclude 1mg và lamivudine của khảo sát A1463014, là môt cuộc khảo sát giai đoạn 2, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi về ba liều lượng Baraclude (0,1, 0,5 và 1mg) dùng mỗi ngày một lần so sánh với việc tiếp tục dùng 100mg lamivudine mỗi ngày 1 lần cho đến 52 tuần đối với các bệnh nhân bị nhiễm... một lần/ ngày Bệnh nhân nên được dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp) Dung dịch uống BARACLUDE chứa chứa 0,05mg entecavir/ ml Do đó, 10ml dung dịch sẽ cung cấp một liều 0,5 mg và 20 ml sẽ cung cấp một liều 1 mg entecavir/ ml Do đó, 10ml dung dịch sẽ cung cấp một liều 0,5 mg và 20 ml sẽ cung cấp một liều 1 mg entecavir 2. Suy giảm Chức năng Thận Ở những bệnh... glucoza – niệu); cấp 4 = 4+, 5+, rõ rệt, nghiêm trọng (tính luôn ++++, 4+: Nhiều cho huyết – liệu) Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng BARACLUDE trong các khảo sát này Sự tăng cao khi đang điều trị của nồng độ men ALT > 10 x ULN và 2 x trị số ban đầu thường được giải quyết bằng cách tiếp tục điều trị Phần lớn tình trạng trầm trọng thêm đều có liên kết với sự giảm nồng độ vi rút trong máu a 2 log10/mL... bằng BARACLUDE (entercavir) mà không lưu ý đến đáp ứng với điều trị thì tỷ lệ bệnh nhân bị nồng độ men ALT tăng cao sau khi ngưng điều trị có thể còn cao hơn nữa Bảng 9: Sự trầm trọng thêm của Bệnh viêm gan trong quá trình theo dõi sau khi ngưng điều trị ở các bệnh nhân chưa dùng nucleoside trong các khảo sát A1463 022 và A1466 027 Bệnh nhân có tăng nồng độ men ALT > 10 x ULN và > 2 x trị số ban đầu Baraclude. .. vừa nặng (cấp 2 -4) được báo cáo trong bốn thử nghiệm lâm sáng với Entecavir Bệnh nhân chưa dùng Bệnh nhân kháng lamivudine* Nucleoside** Hệ thống cơ Lamivudine Baraclude Lamivudine 100mg 1mg 100mg n = 679 Đường ruột Baraclude 0,5mg thể/tai biến n = 668 n = 183 n = 190 Tiêu chảy . 16% 12% 24 % AST > 5,0 x ULN 5% 8% 5% 17% Albumin < 2, 5 g/dL < 1% < 1% 0 2% Tổng lượng bilirubin > 2, 5 x ULN 2% 2% 3% 2% Amylase > 2, 0 x ULN 2% 2% 3% 3% Lipase > 2, 0. A1463 022 và A1466 027 Bệnh nhân có tăng nồng độ men ALT > 10 x ULN v à > 2 x trị số ban đầu Baraclude Lamivudine Bệnh nhân ch ưa dùng Nucleoside 25 /431 (6%) 38/3 92 (10%) HbeAg – dương. HbeAg – dương tính* 2/ 134 (1%) 9/ 129 (7%) HbeAg – âm tính* 23 /29 7 (8%) 19 /23 6 (11%) *Thời gian trung bình để kết luận bệnh bị trầm trọng thêm sau khi ngưng trị liệu là 23 tuần đối với bệnh