Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin pdf

TRƯỜNG …………………. KHOA………………………. [\[\ DƯỢC HỌC Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin VK tạo ra  -lactamase (với penicillin gọi là các penicillinase), là những enzym có tác dụng mở vòng -lactam (mất hoạt tính):  -lactamase *  -lactamase Cấu tạo: Phong phú về chủng loại, lượng và hoạt lực; Ví dụ, kiểu Amido-ester: Ar-CH 2 -CONH-CH 2 -COOR Phân bố: VK gram (+): Trên bề mặt tế bào. VK gram (-): Trong vỏ tế bào. Phân loại: Loại KS nhạy cảm VK sinh  -lactamase O NHCOR N S a.penicillanic HN S R CO NH HOOC A Penicillin Tụ cầu vàng B (có Zn) Cephalosporin C Cephalosporin E. coli và  Các chất kháng -lactamase: Là các chất có cấu trúc gần giống penicillin, công thức chung: X = O, S, C Bảng 17-penicillin/dh Kháng  -lactamase-tiếp Tác dụng: Thu hút  -lactamase thay cho các penicillin, bảo vệ hoạt chất. Hiện nay dùng phổ biến: clavulanat kali và sulbactam natri phối hợp với penicillin phổ rộng để kéo dài thời hạn tác dụng. CLAVULANAT KALI H O N X R COOH H H Nguồn gốc: Từ nuôi cấy Streptomyces clavuligerus Công thức: Tính chất: Bột màu trắng, vị đắng. Tan trong nước và alcol. Tác dụng: Nhạy cảm với  -lactamase sinh ra từ: - Tụ cầu vàng. - VK gram (-): Haemophillus, Neisseria, E. coli, Shigella Sử dụng: Phối hợp với penicillin phổ rộng để kéo dài tác dụng. Tỷ lệ phối hợp: Penicillin/cla (4-5/1) Ví dụ: Biệt dược phối hợp penicillin với chất kháng  -lactamase: Amoxicilin với clavulanat kali: Biệt dược AUGMENTIN Amoxicilin Clavulanat kali Viên nén: 500 mg 125 mg H O N O H H COO K CH CH 2 OH Viên nhai: 250 mg 62,5 mg Tự đọc: Sulbactam natri Bảng 18-cephalosporin/dh B. CÁC CEPHALOSPORIN Khung cơ sở: Cephem Khung cơ sở của cephalosporin: Cephem CEPHALOSPORIN THIÊN NHIÊN: 1. Cephalosporin C 1 8 N S 7 6 5 O 1 2 3 4 8 N S 7 6 5 O 1 2 3 4 COOH CH 2 OCOCH 3 NH CO (CH 3 ) 3 H H CH COOH NH 2 Cephalosporin C 1 Nguồn gốc: Từ nấm Cephalosporium acremonium (1945) (trong vùng cửa cống nước thải ra biển) Hoạt tính kháng khuẩn: - Tụ cầu đã kháng penicillin G - Hoạt lực thấp; không bền/acid. Không đủ hiệu lực dùng trong điều trị. 2. Các Cephamycin (8 chất): Phát hiện sau đó. Nguồn gốc: Từ Streptomyces. Công thức chung: So với cephalosporin: Thêm nhóm methoxy (-OCH 3 ) ở vị trí 7. Ví dụ: Tên KS R 3 8 N S 7 6 5 O 1 2 3 4 COOH NH CO (CH 3 ) 3 H CH COOH NH 2 Cephamycin R 3 OCH 3 Cephamycin A Cephamycin C -CH 2 O-CONH 2 Hoạt tính: Hoạt phổ rộng; hoạt lực thấp. Không dùng/điều trị. Chỉ đưa vào điều trị các cephalosporin BTH. OCH 3 OSO 3 HCHCOCO CH 2 Bảng 19-Cephalos./dh CEPHALOSPORIN BTH Công thức chung: - Cephalosporin thực thụ: X = S; R 7 = H - Cephamycin: X = S; R 7 = -OCH 3 * Liên quan cấu trúc-tác dụng: - R : Làm thay đổi hoạt lực + t/c dược động học; - R, X và R 7 : ảnh hưởng tính kháng  -lactamase * Điều chế các cephalosporin BTH: Cephalosporin thực thụ Cephamycin - BTH từ cephalosporin C 1 - BTH từ cephamycin C - Từ penicillin 8 N X 7 6 5 O 1 2 3 4 COOH NHCO H R 3 R 7 R - Acyl hóa 7 ACA và tương tự - Từ 7 ACA và tương tự 7-Amino cephalosporanic acid (7ACA) Phân loại: - Cephalosporin thế hệ I (CS I) - Cephalosporin thế hệ II (CS II) - Cephalosporin thế hệ III (CS III) - Cephalosporin thế hệ IV (CS IV): Cefepim, cefpirome HH CH 3 OCOCH 2 COOH 4 3 2 1 O 5 6 7 N S 8 H 2 N H 2 N 8 N S 7 6 5 O 1 2 3 4 COOH H H R 3 R C O Cl 8 N S 7 6 5 O 1 2 3 4 COOH H H RCONH R 3 + HCl Bảng 20-Cephalos./dh THẾ HỆ I (CS I) Công thức chung: P. nhóm 1 P. nhóm 2 P. nhóm 3 R 3 = -CH 2 OCOCH 3 R 3  -CH 2 OCOCH 3 R 3  -CH 2 OCOCH 3 ( TN) ( TN ) ( TN ) Cephalothin: Cefaloridin: Cephalexin: R = R = R = R 3 = Cefadroxil: HH CO NH CH 2 COOH 4 3 2 1 O 5 6 7 N S 8 R O COMe HH CO NH CH 3 4 3 2 1 O 5 6 7 N S 8 R CHH 3 N + COO HH CO NH COOH 4 3 2 1 O 5 6 7 N S 8 R R 3 N + S S [...]... điều trị bao vây NK nặng Không chỉ định CS I các trường hợp: - Vk kháng CS I: VK sinh cephalosporinase, Ps aeruginosa, VK yếm khí, cầu khuẩn ruột - Nhiễm liên cầu, phế liên cầu (dùng penicillin tốt hơn); - Vi m gan-mật, não (thuốc không thâm nhập) 2 Với CS II: Nhiễm VK gram (-), sau làm KS đồ: - NK hô hấp do H influenzae: Cefuroxim, cefamandol - Lậu đã kháng penicillin: Cefuroxim natri - NK hỗn hợp có... có VK kỵ khí: Cefoxitin Không dùng CS II: VK G(+) nhạy cảm CS I và penicillin; VK G(-) không sinh penicillinase và Ps aeruginosa (VK kháng) 3 Với CS III: Hiệu lực kháng khuẩn: - CS III > CS I và CS II (đã cải thiện hơn) - Hoạt tính cao: hoại thư sinh hơi, Ps Aeruginosa, cầu khuẩn ruột Bảng 25-Cephalos./dh - DĐH: Khuyếch tán tốt vào các tổ chức; t1/2: Ngắn (1 h): Cefotaxim, cefotiam, cefmenoxim T/b... nâu Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Bằng các phương pháp chung Phổ tác dụng: Đặc trưng của CS I- p nhóm 1; Nhạy cảm: Hầu hết cầu khuẩn gram (+); Streptococci và vi khuẩn yếm khí; VK G(-): E coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella; H influenzae, Neisseria sp Cơ chế t/d: Phong bế phát triển màng tế bào VK (như penicillin) Thuốc vào bào thai và sữa mẹ Thời hạn tác... 6-9 h) Chỉ định: - Nhiễm VK gram (-) não, thần kinh, đường niệu, hô hấp dưới - NK tiêu hóa, ổ bụng: Vi m ống mật, thương hàn, phúc mạc Chống chỉ định CS III: Vi m màng trong tim Chú ý: CS III là các KS cuối cùng, chỉ dùng khi: - VK đã kháng các KS kinh điển khác - Luôn chỉ định sau khi đã có kết qủa kháng sinh đồ; điều chỉnh, thay thuốc dựa trên kết qủa lâm sàng THẾ HỆ IV (CS IV): Cefepime, cefpirome... Enterobacter (Cầu khuẩn và trực khuẩn ruột) Liều dùng: NL, tiêm IV, truyền 1-2 g/12 h ĐƯỜNG DÙNG CEPHALOSPORIN: - Tiêm tĩnh mạch an toàn nhất - Tiêm bắp rất đau nên chỉ dùng khi cần và kèm thuốc tê - Uống: Các aminocephalosporin, carbacephalosporin Bảng 26-Cephalos./dh TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN: 1 Dị ứng: Thường xuyên như các penicillin 2 Độc tính với thận: Bảng Tác dụng KMM chủ yếu của các cephalosporin... tử; Các nhóm thế khác: Dễ bị thủy phân (enzym, OH- ) R7: Cấu trúc  + cồng kềnh, tăng tính bền vững phân tử ĐỊNH TÍNH: 1 Phản ứng màu phân biệt các -lactam 2 Các phép thử vật lý: Phổ IR, Sắc ký, phổ UV ĐỊNH LƯỢNG: 1 Định lượng cephalosporin toàn phần bằng đo iod (như penicillin) 2 Dạng acid: PP acid-base/DMF; methylat natri 0,1M; đo thế 3 Các phương pháp hóa-lý: Phổ UV, HPLC , so với chuẩn 4 PP vi. .. lần/24 h - Vi m đường hô hấp dưới và phổi: Uống 500 mg/lần  2 lần/24 h Bảng 30-Cephalos./dh Cefuroxim-tiếp - Lậu chưa phức tạp: Uống liều đơn 1 g - Các nhiễm khuẩn khác (chung): Uống 250 mg/lần  2 lần/24 h Dạng bào chế: Vi n 125 và 250 mg CEFACLOR (CS II) Công thức: H H S CH CO NH H2O NH2 N Cl O COO H Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; Tan trong nước (1g/100ml); hầu như không tan/dm hữu cơ Định tính:... natri 0,1M; đo thế 3 Các phương pháp hóa-lý: Phổ UV, HPLC , so với chuẩn 4 PP vi sinh: Các chủng VK thử: Staphylococcus aureus, E coli, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis, Sarcina lutea CHỈ ĐỊNH: 1 Với CS I: Là các cephalosporin lớp đầu; sử dụng hạn chế: - Nhiễm Staphylococcus: vi m xương, nhiễm trùng máu, da (bị penicillin nhóm M, macrolid, synergistin cạnh tranh) - Nhiễm VK G(-): Phổi, T.M.H.,... trúc -amino-, kết hợp R3  -CH2OCOCH3: ít bị thủy phân Hấp thu khi uống; bền với acid dạ dày t1/2  1 h Chỉ định và liều dùng: Nhiễm khuẩn hô hấp, xương-khớp, đường niệu, da, mô mềm do vi khuẩn nhạy cảm (xem phổ t/d CS I) NL, uống 1 g/lần  4 lần/24 h Dạng bào chế: Vi n nang 0,25 và 0,50 g Tác dụng KMM: Độc với thận, cảnh báo độc gan CCĐ: Như cephalotin và cephalosporin nói chung Bảo quản: Để ở nhiệt... nhạt/nâu đỏ - Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Các phương pháp chung Phổ tác dụng: Điển hình CS II; Không bị -lactamase phá hủy Vào não đủ nồng độ điều trị khi não bị vi m; t1/2 70 phút Chỉ định và liều dùng: Tiêm IV (IM) - Nhiễm vi khuẩn nhạy cảm: Hô hấp, da, mô mềm, ống dẫn mật, xương-khớp, tiết niệu-sinh dục, nhiễm trùng máu, vi m não NL: 0,75 g/8 h; tốc độ 1 liều/3-5 phút Cấp: Truyền . [[ DƯỢC HỌC Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin VK tạo ra  -lactamase (với penicillin gọi là các penicillinase), là những enzym. O NHCOR N S a.penicillanic HN S R CO NH HOOC A Penicillin Tụ cầu vàng B (có Zn) Cephalosporin C Cephalosporin E. coli và  Các chất kháng -lactamase: Là các chất có cấu trúc gần giống penicillin, công thức chung:. 17 -penicillin/ dh Kháng  -lactamase-tiếp Tác dụng: Thu hút  -lactamase thay cho các penicillin, bảo vệ hoạt chất. Hiện nay dùng phổ biến: clavulanat kali và sulbactam natri phối hợp với penicillin