Các gen ức chế khối u Các tế bào ung th thông thờng ngoài việc mang các đột biến gen biểu hiện tăng cờng gen mã hóa các yếu tố tăng trởng hoặc điều hòa chu trình tế bào (nh các gen c-ras, c-myc), thờng còn đỏi hỏi những đột biến bổ sung thêm nữa ở các gen ức chế sự tăng trởng của tế bào, những gen này gọi là các gen ức chế khối u (tumor suppresor gene) hay các gen kháng ung th (anti-oncogene). Giả thiết hai mục tiêu của Knudson: 31 Sự biểu hiện của nhiều gen ức chế khối u có xu hớng di truyền nh kiểu hình trội / lặn. Lúc đầu, các tế bào ung th đợc di truyền hay đột biến ở dạng dị hợp tử mang alen mất khả năng ức chế khối u. Ung th chỉ xuất hiện khi đột biến thứ hai xuất hiện trong tế bào soma làm hỏng chức năng của alen kiểu dại còn lại, dẫn đến sự hình thành khối u. Nh vậy, ung th xảy ra khi cả hai bản sao của gen ức chế khối u trong tế bào soma bị bất hoạt. Các gen ức chế khối u Giả thiết Knudson phù hợp để giải thích nhiều dạng ung th di truyền khác nhau. Tuy vậy, các dạng ung th khác nhau thờng liên quan đến các gen ức chế khối u khác nhau. Bệnh ung th Loại u sơ cấp Gen Vị trí NST Chức năng Mắt Mắt RB 13q14.3 Điều hòa chu trình tế bào và phiên m Li-Fraumeni Mô liên kết / vú TP53 17p13.1 Yếu tố phiên m U xơ thần kinh Các tế bào thần NF1 17q11.2 Đ iều hòa quá tr ì nh truyền 32 U xơ thần kinh loại 1 Các tế bào thần kinh NF1 17q11.2 Đ iều hòa quá tr ì nh truyền tín hiệu bởi protein Ras U xơ thần kinh loại 2 Tế bào thần kinh thính giác NF2 22q12.2 Liên kết các protein màng với bộ khung tế bào Ung th vú di truyền loại 1 U vú BRCA1 17q21 Sửa chữa ADN Ung th vú di truyền loại 2 U vú BRCA2 13q12 Sửa chữa ADN U độc U ác tính p16 9p21 ức chế CDK Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào Các gen ức chế khối u có thể mã hóa cho nhiều loại protein khác nhau tham gia vào các hoạt động điều hòa chu trình tế bào, điều hòa biệt hóa tế bào, sự chết theo chơng trình, và sửa chữa ADN. Protein pRB Protein ức chế khối u của gen RB liên quan đến một số bệnh ung th khác nhau (mắt, phổi, thực quản, bàng quang, tiền liệt tuyến). pRB tham gia điều hòa chu trình tế bào: Đầu G1, pRB gắn với E2F là một họ yếu tố t ă ng trởng thúc đẩy tế bào chuyển từ G 1 S . 33 là một họ yếu tố t ă ng trởng thúc đẩy tế bào chuyển từ G 1 S . Khi E2F gắn vào pRB, E2F không gắn đợc vào enhancer của gen cấu trúc, và các gen yếu tố phiên mã không đợc biẻu hiện. Cuối G1, pRB bị phosphoryl hóa bởi Cyclin B/ CDK2, lúc này nó giải phóng E2F. E2F hoạt hóa các gen tham gia chuyển tế bào từ G1 S. Sau quá trình phân bào, pRB-P bị loại nhóm phosphat sẽ liên kết trở lại với E2F và tế bào chuyển sang giai đoạn sớm của G1 (tức là bắt đầu một chu kỳ mới). Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào Tuy vậy, khi cả hai bản sao gen RB kiểu dại bị bất hoạt, protein pRB mất khả năng gắn kết E2F và các yếu tố này tồn tại ở trạng thái tự do. E2F tự do sẽ hoạt hóa các gen đích và bộ máy tổng hợp ADN, làm các tế bào phân chia liên tục ung th. 34 Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào Protein p53 Protein p53 do gen TP53 mã hóa liên quan đến nhiều dạng ung th khác nhau. p53 là một yếu tố phiên mã dài 393 axit amin, gồm 3 vùng chức năng: 1) vùng hoạt hóa phiên mã đầu N (TAD), 2) vùng lõi trung tâm liên kết ADN (DBD), và 3) vùng đồng hóa oligo đầu C (OD). Phần lớn các đột biến xảy ra ở vùng DBD. p 53 liên quan đến sự sửa ch ữ a ADN . Khi tế bào b ì nh thờng, lợng 35 p 53 liên quan đến sự sửa ch ữ a ADN . Khi tế bào b ì nh thờng, lợng p53 thờng thấp. Khi có các tác nhân có thể làm hỏng ADN, lợng p53 tăng lên. Khi đợc hoạt hóa, p53 thúc đẩy sự biểu hiện của các gen làm dừng sự phân bào, để tế bào có thể tiến hành sửa chữa ADN; hoặc thúc đẩy một số protein gây chết tế bào theo chơng trình (apotosis). . thính giác NF2 22q12.2 Liên kết các protein màng với bộ khung tế bào Ung th vú di truyền loại 1 U vú BRCA1 17q21 Sửa chữa ADN Ung th vú di truyền loại 2 U vú BRCA2 13q12 Sửa chữa ADN U độc U ác. ức chế khối u có xu hớng di truyền nh kiểu hình trội / lặn. Lúc đầu, các tế bào ung th đợc di truyền hay đột biến ở dạng dị hợp tử mang alen mất khả năng ức chế khối u. Ung th chỉ xuất hiện khi. TP53 17p13.1 Yếu tố phiên m U xơ thần kinh Các tế bào thần NF1 17q11.2 Đ iều hòa quá tr ì nh truyền 32 U xơ thần kinh loại 1 Các tế bào thần kinh NF1 17q11.2 Đ iều hòa quá tr ì nh truyền