CÁC THUỐC NITRAT I. ĐẠI CƯƠNG A- ĐỊNH NGHĨA Trinitrin (Nitroglycerin) thư giãn sợi cơ của thành tĩnh mạch cho nên thuộc nhóm thuốc giãn tĩnh mạch và được chỉ định để điều trị đau thắt ngực (ĐTN) và suy tim. B- CƠ CHẾ TÁC DỤNG Trinitrin gắn vào các gốc - SH của các protein màng các sợi cơ trơn. Sự oxyd hóa gốc - SH dẫn đến 2 hậu quả: 1. Giãn mạch thông qua 3 cơ chế: a- Chất trung gian Prostacyclin … b- Giảm bớt ion Ca++ nội bào. c- NO 2 của Trinitrin biến thành oxyd nitric (NO). Chất trước đây mang một tên có tính chất giả định “yếu tố thư giãn từ nội mạc” (EDRF nay được xác định là NO này có vai trò rộng lớn đối với chức năng nội mạc động mạch. Sự giãn động mạch do NO được gọi là “giãn động mạch phụ thuộc nội mạc”. 2. Hiện tượng nhờn thuốc: Là hậu quả thứ hai của sự oxyd hóa gốc - SH do Trinitrin nêu trên: các “thụ thể - SH” giảm dần ái lực đối với các Nitrat. Phải dùng liều lượng mỗi lúc mỗi cao hơn lần trước đó mới đạt mức tác dụng cũ (đó là định nghĩa của nhờn - tolerance thuốc nói chung). C- TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ 1. Giãn tĩnh mạch: Do đó, các Nitrat giảm máu tĩnh mạch trở về, giảm áp cuối tâm trương của thất trái, nghĩa là giảm tiền gánh và áp suất đổ đầy thất trái. Điều này hữu ích trong: a- Điều trị suy tim (vì giảm ứ đọng phía hạ lưu, giảm công - theo định luật Starlinh - cho cơ tim). b- Điều trị TMCB sát nội tâm mạc (lớp cơ tim vùng này được giảm lực cản trở tưới máu do đè ép từ phía khoang tim suốt kỳ đổ đầy thất). c- Điều trị bệnh tim TMCB nói chung (giảm nhu cầu O 2 ở cơ tim, giảm sức căng thành thất thời kỳ tâm trương mà đặc điểm cơ tim thành thất trái chỉ nhận tưới máu vào lúc này). 2. Giãn động mạch nếu dùng liều cao, với 3 hậu quả: a- Giảm hậu gánh (hữu ích cho điều trị suy tim). b- Giảm tiêu thụ oxy ở cơ tim (hữu ích cho điều trị BT/TMCB). c- Giảm lực kháng ngoại vi hệ thống động mạch, tức giảm HA, đề phòng nếu HATT < 80 - 90 mmHg thì lại bất lợi vì áp suất tưới máu động mạch vành vốn bắt nguồn từ HA ở gốc ĐMC - 2 lỗ khởi đầu ĐMV. 3. Giãn động mạch vành a- Giãn được đoạn ĐMV đang co thắt, tức xóa bớt sự bít hẹp gốc, nguồn căn cơ bản của cơn TMCB. b- Giãn đoạn ĐMV bình thường gần chỗ co thắt. c- Không chỉ giãn các ĐMV lớn ở bề mặt, mà giãn cả các nhánh trong cơ tim. Giãn tốt tuần hoàn bàng hệ. Nhờ vậy mà hình thành sự “tái phân phối tuần hoàn”, chuyển được thêm máu từ các vùng sát thượng tâm mạc đến các vùng sát nội tâm mạc (chứ các Nitrat, như đã được chứng minh gần đây, không gây hiện tượng “ăn cắp” máu của vùng đang cơn TMCB đem về cho các vùng bình thường. D- DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu: Thuốc được sử dụng theo đường tĩnh mạch, đường uống, qua da, dưới lưỡi. Ngậm dưới lưỡi: hấp thu thuốc nhiều hơn và nhanh hơn là uống bởi vì tránh được sự chiết khấu một tỷ lệ lớn lượng thuốc khi qua gan lần thứ nhất, mà đi ngay vào đại tuần hoàn và tim. Dẫn chất Mononitrat có lợi điểm hơn Dinitrat về: thời gian bán hủy dài hơn, chịu tỷ lệ chiết khấu ít hơn khi qua gan lần thứ nhất. Hàm lượng trong huyết tương đạt hiệu quả của Trinitrin là 1 ng/ml. Chuyển hóa tại gan: II. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG A- CHỈ ĐỊNH 1. Đau thắt ngực (ĐTN) a- Chỉ định cho cơn đau thắt ngực của tất cả các thể ĐTN. b- Giữa các cơn (sau cơn, ngoài cơn), các Nitrat thường được tham gia vào phối hợp trị liệu cùng với một chẹn bêta hoặc một ức chế Calci. 2. Suy tim ứ đọng mạn - Giảm tiền gánh (khi liều lượng cao còn giảm hậu gánh). Trinitrin Men khử Glutathion Nitrat Dinitrat Isosorbid Mononitrat 2 Isosorbid Mononitrat 5 Isosorbid (+) - Giảm sức căng thành tâm thất. - Không thay đổi đáng kể về cung lượng tim và thể tích tống máu, về tần số tim. 3. Suy thất trái cấp - phù phổi cấp - Cấp cứu đạt hiệu quả cao với Nitrat. - Ví dụ dùng Nitrat + lợi tiểu tĩnh mạch. B- TÁC DỤNG PHỤ 1. Đau đầu, nóng bừng mặt, hạ huyết áp tư thế đứng, nhất là ở người lớn tuổi và mất nước (do dùng thuốc lợi tiểu và nhuận tràng). 2. Ở liều cao gây tụt huyết áp, ngộ độc (Methemoglobin trong máu). 3. Hội chứng cai nếu ngừng thuốc đột ngột. C- CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Bệnh cơ tim phì đại bít hẹp (HOCM). - Hẹp hai lá. - Trụy tim mạch. - Tăng nhãn áp góc kín. D- PHỐI HỢP THUỐC Có sự đồng vận trong phối hợp trị liệu. 1. Điều trị ĐTN Nitrat + chẹn bêta Nitrat + Ức chế Ca++ 2. Điều trị suy tim Nitrat + Lợi tiểu + UCMC Nitrat + Digoxin E- XỬ TRÍ HIỆN TƯỢNG NHỜN THUỐC Hiện tượng bất lợi này có thể đảo ngược nếu dùng: 1. Cystein N - acetyl, UCMC, Hydralazin 2. Ngừng thuốc từng quãng (còn gọi là dùng thuốc cách quãng) a- Dùng liều lượng tăng dần. b- Mỗi ngày để một khoảng trống khoảng 8 giờ không có Nitrat. Gỡ miếng dán Nitriderm trong 8 giờ ấy; Chỉ uống thuốc hai lần (bỏ bớt lần thứ ba); Thuốc tác dụng kéo dài thì chỉ dùng một lần. c- Mỗi tuần lễ để trống 20 - 24 giờ (có chứng minh về con số 20 giờ xóa nhờn thuốc). Trong những khoảng trống không có Nitrat đó thì dùng Molsidomin, chẹn bêta … . Hội chứng cai nếu ngừng thuốc đột ngột. C- CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Bệnh cơ tim phì đại bít hẹp (HOCM). - Hẹp hai lá. - Trụy tim mạch. - Tăng nhãn áp góc kín. D- PHỐI HỢP THUỐC Có sự đồng vận. và suy tim. B- CƠ CHẾ TÁC DỤNG Trinitrin gắn vào các gốc - SH của các protein màng các sợi cơ trơn. Sự oxyd hóa gốc - SH dẫn đến 2 hậu quả: 1. Giãn mạch thông qua 3 cơ chế: a- Chất trung. tâm thất. - Không thay đổi đáng kể về cung lượng tim và thể tích tống máu, về tần số tim. 3. Suy thất trái cấp - phù phổi cấp - Cấp cứu đạt hiệu quả cao với Nitrat. - Ví dụ dùng Nitrat + lợi