Mô hình NF - Đư KAPPA - docx

Viêm mãn tính và ung thư. Đư ờn g nối giữa viêm mãn tính và ung thư đã được quan sát từ hai nghìn năm trước đây bởi một nhà y h ọc Mô hình NF - KAPPA - B ở người. Mô hình NF - KAPPA - B ở người. Rudolf Virchow cũng đã đề cập đến các khối u thường phát sinh từ những bộ phận bị viêm lâu ngày [2]. Và gần đây vào khoãng 20 năm trước, bác sỹ Harold Dvorak đã so sánh ung thư như những vết thương không bao giờ lành [4]. Viêm là một cơ ch ế tự vệ phức tạp của cơ th ể để bảo vệ các mô bị tổn th ương do các tác nhân vật lý, hóa học, hay vi sinh vật xâm nhiễm. Viêm thường được xem là quá trình thứ cấp, tự vệ của cơ thể xảy ra trong suốt quá trình hay sau sự hình thành của khối u. Trong khi đó, các khám phá ra hóa chất gây ung thư (carcinogen) và các yếu tố môi trường như tia c ực tím có thể gây đột biến lên các gene có vai trò thúc đẩy (oncogene) hay kìm hảm (tumor suppressor gene) ung thư đã thúc đẩy quá trình nghiên cứu có rất nhiều kết quả nhưng chỉ tập trung về vai trò của các gene này. Tuy nhiên, nhiều bằng chứng nghiên cứu gần đây đã dồn sự chú ý đến vai trò của vi êm trong quá trình hình thành và phát triển ung thư. Khi vi khuẩn, virút, hay các tác nhân hóa lý khác xâm nhập và gây tổn thương, hệ thống miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) của cơ thể sẽ phản ứng tự vệ ngay lập tức qua quá trình viêm cấp tính ở bộ phận cơ thể bị tác động. Các triệu chứng như đau, nóng, đỏ sưng, mất chức năng ở vùng viêm cấp tính là những phản ứng bình thường bởi các bạch cầu di chuyển tới vùng bị thương để tấn công, loại bỏ các tác nhân ngoại lai, và cuối cùng làm lành vết thương. Khác với đa số trường hợp của viêm cấp tính, một vài tác nhân xâm nhập có thể lưu lại cơ thể lâu hơn và tùy thuộc vào từng cá nhân, quá trình viêm kéo dài dai dẳng và trở thành mãn tính. Nhiều khối u ác tính đã được quan sát sau khi bệnh nhân biểu hiện hội chứng viêm mãn tính trước đây. Mối liên quan của viêm mãn tính và ung thư do đó càng được nghi ngờ nhiều hơn quan nhận xét từ nhiều loại ung thư phổ biến như ung thư phổi, ống thực quản, bao tử, ruột già, tuyến tụy, tuyến tiền liệt, bọng đái và cổ tử cung [5] (Xem bảng 1). Một điều thú vị là không phải viêm mãn tính ở một bộ phận cơ thể nào đó đều phát triển thành khối u ác tính ở mọi người mang nó. Xác suất phát triển thành ung thư t ừ một mô bị viêm mãn tính rất thay đổi, tùy theo tác nhân xâm nhập, thành phần bạch cầu tham dự tại vùng bị viêm, mức độ phản ứng viêm, và yếu tố di truyền của cá nhân [6, 7]. Kiến thức ở mức độ phân tử của quá trình trao đổi chất phức tạp giữa tế bào phản ứng viêm, chẳng hạn bạch cầu, và các tế bào tại chổ, như biểu mô do đó rất cần thiết để hiểu rỏ quá tr ình hình thành và phát triển ung thư cũng như hoạt định biện pháp đề phòng và điều trị cho cơn bệnh quái ác này. Một nghiên cứu của nhóm Karin đ ã khai phá mối liên kết giữa viêm mãn tính và ung thư và chỉ ra nhân tố liên kết hai quá trình này là NF- kappa B, một phân tử trung tâm trong việc điều hòa biểu hiện gene của quá trình viêm [8]. NF- kappa B (từ chữ Nuclear Factor-kappa B) là một nhân tố phi ên mã (transcription factor) hoạt động trong nhân bằng cách kết hợp với đoạn DNA enhancer của gene kháng thể chuổi nhẹ kappa (immunoglobulin kappa light chain). NF-kappa B đư ợc phát hiện bởi Sen v à Baltimore [9]. Phân tử này được bảo tồn từ ruồi giấm đến động vật. NF-kappa B có mặt trong bào tương của mọi loại tế bào; sau khi được tác động, nó di chuyển vào nhân và điều hòa biểu hiện trên 200 gene liên hệ đến quá trình miễn dịch, sinh trưởng, và phản ứng viêm của tế bào. Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò trung tâm của NF-kappa B trong sự tự vệ và phát triển của tế bào. Hư hỏng trong hệ thống điều hòa bởi NF-kappa B có thể dẩn tới quá trình viêm mãn tính và sự phát triển ung thư (Hình 1) [10]. Hình 1. Tác nhân kích ho ạt NF- kappa B và gene gây ung thư điều hòa bởi NF-kappa B. A. Kích ho ạt NF-kappa B bởi các tác nhân viêm nhiễm, hóa chất gây hay thúc đẩy ung th ư, protein virút, hóa chất dùng trong hóa trị liệu, v à phóng x ạ gamma. B. Biểu hiện của các gene trong quá trình tồn tại, sinh trưởng, tăng sinh mạch máu, phản ứng viêm, xâm l ấn và di căn của tế bào được điều hòa bởi NF-kappa B đư ợc kích hoạt. Nhóm Karin đã chứng minh rằng NF-kappa B đóng vai trò trong sự phát sinh (initiation) và thúc đẩy (promotion) ung thư trong mô hình chuột với hội chứng viêm kết tràng (colitis) [8]. NF-kappa B không những ngăn chận việc chết có trình tự (apoptosis) của các tế bào biểu mô kết tràng, nó còn thúc đẩy các tế bào này sinh trư ởng qua việc xúc tác sản xuất các yếu tố sinh trưởng từ bạch cầu có mặt tại môi trường viêm. Karin đã tạo ra hai mô hình chuột knocked-out. Trong một mô hình, ông ấy loại bỏ gene IKK- bêta, mã hóa của tiền phân tử IKK-bêta giúp kích hoạt NF-kappa B, trong tế bào bạch cầu. Ở một mô hình khác, gene IKK-bêta b ị loại bỏ từ tế bào biểu mô ruột. Trong cả hai mô hình, NF-kappa B sẽ không được kích hoạt. Trong mô hình b ạch cầu, chỉ số ung thư xuất hiện giảm phân [...]... al Lancet 357: 53 9-5 45 (2001) 3 Reedy, J Clio Medica 10: 227238 (1975) 4 Dvorak, HF N Engl J Med 315: 165 0-1 659 (1986) 5 Vakkila, J et al Nature Rev Immunol 4: 64 1-6 48 (2004) 6 Wu, MS et al Int J Cancer 104: 61 7-6 23 (2003) 7 Marsh, HP Br J Cancer 89: 109 6-1 101 (2003) 8 Greten, FR et al Cell 118: 285296 (2004) 9 Sen, R et al Cell 47: 92 1-9 28 (1986) 10 Aggarwal, BB Cancer Cell 6: 20 3-2 08 (2004) 11 Brower...nữa; còn trong mô hình biểu mô ruột, số ung thư giảm xuống 80 phần trăm so với nhóm đối chứng [11] Nhiều câu hỏi, tuy nhiên, vẫn còn phải đư c trã lời sau khi đạt đư c những khám phá trên Các câu hỏi trực tiếp cần giải đáp như yếu tố nào quyết định sự trao đổi giữa tế bào địa phương (biểu mô) và tế bào phản ứng viêm (bạch cầu)? Sự hoại tử tế bào xảy ra... nào và con đư ng truyền tín hiệu nào là quan trọng? Quan trọng nhất là việc xác định các phân tử liên quan trong chuổi phản ứng phức tạp này cái mà có thể dể dàng làm tâm điểm để chế tạo thuốc giúp việc phá hủy mối tương tác dây chuyền giữa viêm mãn tính và ung thư và từ đó giúp nâng cao việc đề phòng và chữa trị căn bệnh phổ biến như ung thư Tham khảo: 1 Coussens, LM et al Nature 420: 86 0-8 67 (2002)... Cancer 89: 109 6-1 101 (2003) 8 Greten, FR et al Cell 118: 285296 (2004) 9 Sen, R et al Cell 47: 92 1-9 28 (1986) 10 Aggarwal, BB Cancer Cell 6: 20 3-2 08 (2004) 11 Brower V J National Cancer Institute 97: 25 1-2 53 (2005) . thư. Đư ờn g nối giữa viêm mãn tính và ung thư đã đư c quan sát từ hai nghìn năm trước đây bởi một nhà y h ọc Mô hình NF - KAPPA - B ở người. Mô hình NF - KAPPA - B ở người trong tế bào bạch cầu. Ở một mô hình khác, gene IKK-bêta b ị loại bỏ từ tế bào biểu mô ruột. Trong cả hai mô hình, NF- kappa B sẽ không đư c kích hoạt. Trong mô hình b ạch cầu, chỉ số ung. có mặt tại môi trường viêm. Karin đã tạo ra hai mô hình chuột knocked-out. Trong một mô hình, ông ấy loại bỏ gene IKK- bêta, mã hóa của tiền phân tử IKK-bêta giúp kích hoạt NF- kappa B, trong