RNA interference và Ung thư ppsx

RNA interference và Ung thư Đây là bài viết của anh Ngô Vũ thay mặt các thành viên Sinh học Việt Nam gửi đến gia đình anh Trần Hoàng Dũng thay cho nén nhang tưởng nhớ đến thân phụ của anh. Bác mới từ trần do căn bệnh Ung thư tuyến giáp, hưởng thọ 56 tuổi. Bản báo cáo về ung thư trên toàn cầu củaTổ chức Y Tế Thế Giới (WHO) vào năm 2003 đã nh ận định ung thư là một trong những nguy ên nhân hàng đ ầu dẩn đến tử vong, với hơn mười triệu chẩn đoán mới mỗi năm [1]. Cũng theo bài tường thuật này, rất hiếm có gia đ ình nào không bị ảnh hưởng của ung thư; môt căn bệnh hiểm nghèo không những là gánh nặng cho người bệnh mà c ũng là nổi đau của gia đình và bạn bè thân quy ến. Với một tỉ lệ báo động, một phần tư dân s ố sẽ mắc phải ung thư trong một đời người, căn bệnh này đang là th ữ thách lớn cho nền y tế cộng đồng. Các nỗ lực nhằm nâng cao hiệu quả việc phòng, chống và phát hiện sớm ung thư - như ngưng hút thuốc, thay đổi chế độ ăn uống, điều trị các bệnh viêm nhiễm, và ch ủ động khám sức khỏe hàng năm để sàng lọc sớm các kh ối u - đang được thúc đẩy áp dụng trên khắp quốc gia. Song song với những biện pháp y tế cộng đồng để phòng chống ung thư, các phòng thí nghiệm sinh học trên toàn thế giới đang ráo riết tìm kiếm và không ngừng khám phá ra cơ chế phát sinh bệnh của tế bào ung thư ở mức độ tế bào và phân tử. Trong các tiến bộ gần đây, việc phát hiện ra cơ chế can thiệp RNA (RNA interference) và những thành công bước đầu về ứng dụng cơ chế này trong nghiên cứu ung thư đã đem đến một tiên đoán rằng đây sẽ là một trong những hứa hẹn trong việc tìm kiếm phương pháp trị liệu hữu hiệu cho căn bệnh nan giải này. Bài tóm tắt dưới đây sẽ sơ lược qua cơ chế can thiệp RNA và những ứng dụng của nó trong cuộc chiến với ung thư. Can thiệp RNA là một cơ chế được bảo tồn trong sinh vật đa bào nhằm giúp tế bào ức chế biểu hiện một gene khi trong tương bào có sự xu ất hiện một chuổi xoắn kép RNA có trình tự giống với gene n ày. Đây có lẽ là hệ thống tự vệ của tế bào nhằm chống lại sự xâm nhập của siêu vi khuẩn và các phần tử di truyền ngoại lai khác, nh ững yếu tố sử dụng chuổi kép RNA trong chu k ỳ sống của chúng. Sự khám phá ra cơ chế can thiệp RNA bởi Fire và đồng nghiệp [2] đã đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong việc nâng cao tầm hiểu biết về vai trò điều khiển biểu hiện gene của phân tử RNA, ngoài hai vai trò đã được biết từ lâu của phân tử này (vai trò trung gian, phiến mã c ủa vật chất di truyền - mRNA - và vai trò c ấu trúc trong bộ máy biểu hiện protein - ribosome RNA vàtRNA). Cơ chế can thiệp RNA. Khi tiêm các phân tử chuổi xoắn kép RNA vào tế bào của một sinh vật đa bào, người ta đã phát hiện ra một chuổi phản ứng mà kết quả là các phân t ử phiên mã mRNA của tế bào có trình tự giống với trình tự của phân tử RNA ngoại lai sẽ bị tiêu hũy. Sự tiêu hũy phiên mã mRNA này ng ăn chận sự biểu hiện của gene ra protein, phân tử thực sự thực hiện các chức năng của tế bào. Cơ chế can thiệp vào sự biểu hiện của vật chất di truyền (gene) ở giai đoạn RNA nên được gọi là cơ chế can thiệp RNA.Các phần tử quan trọng tham dự vào cơ chế can thiệp RNA này là hai enzymes, Dicer và Argonaute, và những mẫu ngắn RNA can thiệp (siRNA). Khi có sự xâm nh ập của chuổi xoắn kép RNA vào tương bào, Dicer lập tức cắt những chuổi kép RNA này ra những đoạn ngắn hơn, khoảng 21- 28 nucleotides, gọi là những mẫu ngắn RNA can thi ệp. Sau khi bị cắt ng ắn bởi Dicer, chuổi kép RNA can thiệp được tách ra làm hai chuổi đơn, và chỉ một chuổi đơn RNA với đầu 5' có lực bắt cặp base (base-pairing) nhỏ nhất được chọn để tiếp tục liên kết với Argonaute. Quá trình lựa chọn chuổi đơn RNA này xảy ra trong phức hệ RISC (RNA-induced silencing complex), trong đó có chứa Argounaute và Helicase. Phức hệ RISC sau đó thâu nhận các phân tử phiên mã mRNA của tế bào có trình tự t ương đồng với trình tự của đoạn chuổi đơn RNA can thiệp lúc n ày đang có mặt trong phức hệ RISC. Sau khi nhận dạng mRNA qua việc bắt cặp các bases tương đồng với trình tự của chuổi đơn RNA can thiệp, mRNA bị cắt đứt ở khoảng giữa của chuổi kép siRNA-mRNA. Sau khi bị cắt đứt, mRNA nhanh chóng bị tiêu hũy bởi các RNA nuclease. (Hình 1) Micro-RNA. Ngay sau khi phát hiện ra cơ chế can thiệp RNA, ngư ời ta nhanh chóng nhận ra rằng, cơ chế này đã được sữ dụng từ lâu trong tế bào bởi một hệ thống điều hòa biểu hiện gene gọi là micro- RNA (miRNA). Hơn mười năm trước đây, Lee và đồng nghiệp [3] nghiên cứu trên mô hình giun (C. elegans) đã phát hiện gene lin-4 không những không cho ra phiên mã mRNA như các gene thông thường khác mà chỉ sinh ra những phân tử nhỏ RNA. Một điều ngạc nhiên là những phân tử nhỏ RNA này lại tương tác với phiên mã mRNA của một gene khác, gene lin-14, và ức chế biểu hiện của gene lin-14 này. Nhiều khám phá liên tiếp sau đó cho thấy rằng hệ thống điều hòa biểu hiện gene ở giai đoạn RNA này cũng được tìm thấy trong các loài động vật khác như ruồi giấm và người, chứng tỏ rằng cơ chế này đư ợc bảo tồn trong quá trình tiến hóa. Ngày nay, ngư ời ta ước lượng có khoảng 500 genes cho miRNAs và khoảng vài ngàn genes là tâm điểm của hệ thống hoạt động miRNAs [4]. Mặc dù các nhà nghiên cứu vẫn chưa thực sự hiểu rỏ làm thế nào miRNA ức chế sự biểu hiện của mRNA, cơ chế miRNA có nhiều điểm tương đồng với cơ chế can thiệp RNA.Trong tế bào động vật, khi những phân tử micro-RNA đầu tiên (gọi là pri-miRNAs) được tạo ra trong nhân qua quá trình phiến mã từ gene, pri-miRNAs được cắt gọt bởi một enzyme có mặt trong [...]... độc tính đối với ung thư rồi từ đó giúp suy ra cơ chế phân chia không điều khiển của tế bào ung thư Phương pháp thư viện RNA can thiệp cũng có thể được dùng để xây dựng một cây phân loại chức năng cho nhiều loại ung thư Những cây phân loại chức năng này sẽ giúp thúc đẩy quá trình điều chế thuốc đặc hiệu chống ung thư Mặc dù cuộc chiến chống ung thư có thể còn kéo dài, hiểu biết về ung thư được nhanh... trình phát triển, tiến hóa và bệnh tật ở động vật đã được thảo luận một cách rỏ ràng trong một bài viết bởi Plasterk [5] Hình 1 Cơ chế can thiệp RNA (http://www.rnaiweb.com) Ứng dụng cơ chế can thiệp RNA trong nghiên cứu ung thư Tế bào ung thư phát sinh từ sự tích lũy và chọn lọc nhiều đột biến liên tiếp có lợi cho sự phân chia và tồn tại của chúng Những biến đổi di truyền và đôi khi trên vật chất di... RISC sẽ quyết định mRNA sẽ bị cắt và tiêu hũy hay chỉ làm im lặng quá trình dịch mã của mRNA Nếu trình tự của miRNA giống hệt với trình tự của mRNA, mRNA sẽ bị tiêu hũy Nếu trình tự của miRNA tính từ đầu 5' chỉ cần tối thiểu tương đồng với mRNA từ nucleotide vị trí số 2 đến số 8 thì cơ chế miRNA sẽ kích hoạt, tức là chỉ chặn đứng sự dịch mã mà không làm tiêu hũy mRNA Vai trò của miRNA trong quá trình... cứu, mà quan trọng và gần đây nhất là can thiệp RNA Kiến thức mới về cơ chế ung thư càng tăng dẫn đến nhiều hy vọng tìm ra thuốc trị có hiệu quả nhất Khi những hiểu biết mới này kết hợp với các kiến thức tích lũy từ trước đến nay trong việc phòng và chống ung thư như được đề cập đến trong bản báo cáo về ung thư trên toàn cầu của tổ chức Y tế thế giới, chúng ta có quyền hy vọng rằng ung thư không còn là... can thiệp vào tế bào với mục đích khám phá các đường tín hiệu song tồn chỉ có ở tế bào ung thư Nhiều phương pháp bắt đầu từ việc xây dựng một thư viện chứa các đoạn RNA can thiệp cho toàn bộ gene RNA can thiệp có thể được tổng hợp từ hóa chất, từ sản phẩm PCR, từ DNA plasmids, hay từ retrovirus Sau khi có được những thư viện này, người ta đưa chúng vào tế bào và bắt đầu sàng lọc để tìm ra đoạn RNA có... thành những sợi pre-miRNAs Các premiRNA sau đó được di chuyển ra ngoài tương bào và tương tác với enzyme Dicer rồi kế tiếp là phức hệ RISC như trình bày ở trên Một điều đáng chú ý là, ở thực vật miRNA ức chế biểu hiện mRNA chủ yếu qua sự tiêu hũy mRNA, trong khi đó ở động vật miRNA can thiệp chủ yếu bằng cách ức chế quá trình dịch mã của mRNA Độ tương đồng trong trình tự của miRNA với mRNA trong phức hệ... chỉ có lợi cho tế bào ung thư Nhưng khi nhìn kỹ vào cách thức sinh tồn của tế bào ung thư người ta dần dần hiểu rằng sự tích lũy nhiều đột biến di truyền cũng làm cho tế bào ung thư dể dàng nhạy cảm với những thay đổi xung quanh Thí dụ một dạng ung thư đã thành công trong việc tăng cường sản phẩm của gene A hoặc làm giảm hoạt động của gene B Dạng ung thư này trỡ thành "nghiện" với sự có mặt liên tục... bào ung thư Do tính đặc hiệu của quá trình can thiệp RNA kết hợp với tính dể dàng nhân rộng tiến trình thực nghiệm từ hàng ngàn gene lên tới toàn bộ genome trong một thí nghiệm, hệ thống các "điểm yếu" của nhiều dạng ung thư sẽ nhanh chóng được giải mã và hàng loạt thuốc đặc hiệu cho từng loại ung thư sẽ được điều chế dựa trên hệ thống điểm yếu này Các nhà nghiên cứu đã dùng nhiều phương pháp để đưa RNA. .. mặt của gene B Khi tế bào ung thư này đột ngột bị mất đi nguồn sinh tồn là sản phẩm gene A hoặc thình lình chạm trán với sản phẩm gene B, nó sẽ không còn trong lợi thế sinh tồn mãi mãi nữa và có thể bị diệt vong Hiểubiết những chổ yếu này của tế bào ung thư sẽ giúp tìm ra được phương tiện tấn công và tiêu diệt tế bào ung thư một cách đặc hiệu Sự khám phá ra cơ chế can thiệp RNA không lâu được nhận thức... bào ung thư vượt qua được sự khống chế của các nguyên tắc điều hòa tế bào và cơ thể, như chương trình tự sát tế bào (apoptosis) hoặc các tín hiệu kìm hảm phân chia (antiproliferative signals) Quá trình biến dạng từ một tế bào bình thư ng sang một trạng thái không tuân lệnh và thư ng là nguy hiểm cho sự ổn định của cơ thể chủ thoạt đầu được nghĩ là một điều kiện chọn lọc chỉ có lợi cho tế bào ung thư . kiếm và không ngừng khám phá ra cơ chế phát sinh bệnh của tế bào ung thư ở mức độ tế bào và phân tử. Trong các tiến bộ gần đây, việc phát hiện ra cơ chế can thiệp RNA (RNA interference) và. của miRNA với mRNA trong phức hệ RISC sẽ quyết định mRNA sẽ bị cắt và tiêu hũy hay chỉ làm im lặng quá trình dịch mã của mRNA. Nếu trình tự của miRNA giống hệt với trình tự của mRNA, mRNA. loại ung thư. Những cây phân loại chức năng này sẽ giúp thúc đẩy quá trình điều chế thuốc đặc hiệu chống ung thư. Mặc dù cuộc chiến chống ung thư có thể còn kéo dài, hi ểu biết về ung thư