Phổ biến nhất là các hợp chất neonicotinoid - tương tự thuốc trừ sâu thảo mộc nicotine, liên kết với thụ thể nAChR có phổ tác động rộng, thấm sâu, tác động nhanh và độc tính thấp đối với
TỔNG QUAN
G IỚI THIỆU CHUNG
Trong những năm qua, các thuốc trừ sâu tác động lên thụ thể nAChRs (Nicotic acetylcholine receptor) được nghiên cứu và ứng dụng nhiều trong bảo vệ cây trồng hiện nay Phổ biến nhất là các hợp chất neonicotinoid - tương tự thuốc trừ sâu thảo mộc nicotine, liên kết với thụ thể nAChR có phổ tác động rộng, thấm sâu, tác động nhanh và độc tính thấp đối với động vật có vú Với nhiều sản phẩm thương mại như imidacloprid, acetamiprid, thiacloprid, clothianidin, thiamethoxam, chúng đang chiếm thị phần lớn trong thị trường thuốc trừ sâu Tuy nhiên, nhiều loài đã hình thành tính kháng thuốc lên các hợp chất này .[1]
Nhiều hợp chất mới có khả năng kiểm soát tính kháng thuốc của sâu bệnh có vai trò quan trọng đối với nông nghiệp Mesoionic là lớp chất mới, có ái lực cao với nAChRs có hoạt tính kháng sâu, rệp ở cây trồng và có cơ chế tác động khác so với các hợp chất neonicotinoid Là hợp chất mesoionic diệt côn trùng đầu tiên, triflumezopyrim được nghiên cứu và phát triển bởi DuPont, chấp thuận vào tháng 8/2013 (hình 1) Triflumezopyrim ( ) là thuốc trừ sâu có phổ tác động rộng, ít tác 1 động đến các sinh vật có lợi và hiệu quả mạnh với các giống rầy nâu ở trên lúa [2]
Hình 1.1 Thuốc trừ sâu DuPont TM Pyraxalt Triflumezopyrim TM
C ÁC HỢP CHẤT MESOIONIC CÓ HOẠT TÍNH DIỆT CÔN TRÙNG
Mesoionic là các hợp chất dị vòng có 5 hoặc 6 cạnh lưỡng cực thuộc hợp chất thơm non-benzenoid, có sự cộng hưởng trong cấu trúc và đặc tính ion đặc biệt Vòng thơm tích điện dương cân bằng với điện tích âm trên nguyên tử ngoại vòng [3] Trước đây, các hợp chất mesoionic chưa được phát triển trong nông nghiệp và bảo vệ cây trồng Sự phát hiện ra hoạt tính kháng sâu của các hợp chất này là bước tiến mới Ban đầu, DuPont phát triển thuốc trừ nấm proquinazid và thu được các sản phẩm mesoionic nhờ quá trình -alkyl hoá Trong đó, propyl pyrido [1,2 a] N N‐ ‐ pyrimidinone ( ) không có hoạt tính kháng nấm nhưng có hoạt tính diệt rầy nâu 2
(Peregrinus maidis) và bướm đêm diamondback tí hon (Plutella xylostella) lần lượt tại 50 ppm và 250 ppm
Hình 1.2 Hợp chất N propyl pyrido [1,2 a] pyrimidinone‐ ‐
Khi thay thế các nhóm thế alkyl (methyl, ethyl, benzyl) ở vị trí nitơ, -propyl n là nhóm thế tối ưu Đặc biệt, khi thay thế bằng trifluoroethyl, phổ tác động và hiệu lực tác động mạnh hơn nhóm thế -propyl Các nhóm thế -alkyl hoặc -haloalkyl n N N với sự có mặt của nhóm thế benzyl ở vị trí C-3 làm giảm hoạt tính Tuy nhiên, các dẫn xuất của -6-chloro-3-pyridylmethyl có hoạt tính diệt sâu bệnh hại lúa mạnh N như rầy nâu, rầy xanh Sự xuất hiện của nhóm thế heterocyclic methyl ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học như các dẫn xuất 2-chloro-5-thiazolylmethyl tác động mạnh lên các loài rầy hại lúa, bọ rầy trên ngô và lúa nhưng không hiệu quả khi thương mại hoá Việc thế nhóm 5-pyrimidinylmethyl ở vị trí 2 cho thấy các dẫn xuất có hoạt tính kháng rệp không đáng kể nhưng có hoạt tính cao kháng rầy như LC trên 90 rầy nâu là 0,4 ppm và rầy xanh là 2 ppm Các dẫn xuất tương tự khác không cho thấy hoạt tính sinh học cao hơn Vì vậy ( ) được chọn để phát triển và sản xuất với1 hoạt tính diệt côn trùng cao đối với một số loài rầy dựa trên độc tính thấp đối với động vật có vú, thoái hóa đất thuận lợi [4]
T ÍNH CHẤT LÝ HOÁ
- Tên IUPAC: 4-oxo-1-(pyrimidin-5-ylmethyl)-3-[3-(trifluoromethyl) phenyl] pyrido[1,2-a] pyrimidin-1-ium-2-olate
- Tên thương mại: Triflumezopyrim (DuPont TM Pyraxalt TM , DuPont Pexalon ) TM TM
- Khối lượng phân tử: 398,34 g/mol
- Trạng thái vật lý: chất rắn kết tinh màu vàng
- Độ tan trong nước (20 ℃): 284 mg/l
- Hệ số riêng phần n-octanol-nước:log POW=1,87
- Phản ứng thế vào vòng thơm
- Phản ứng thế vào nhân pyrimidine
Đ Ộ ĐỘC ỨNG DỤNG ,
Triflumezopyrim có độc tính cao đối với các quần thể rầy Các giá trị LC của50
TFM thấp hơn đáng kể so với imidacloprid Chẳng hạn khi quan sát số lượng loài rầy nâu ở Nam Xương Triflumezopyrim có giá trị LC là 1,71 mg a.i /L ở 24HAT 50 và 0,98 mg a.i / L ở 48HAT, trong khi LC của IMI là hơn 41,51 mg a.i/L Giá trị 50
LC50 của TFM dao động từ 0,88–1,31 mg a.i / L cho tám quần thể rầy nâu được thu thập từ bốn tỉnh ở Trung Quốc Rầy nâu ở nhiều vùng trồng lúa của Trung Quốc mẫn cảm với loại thuốc trừ sâu mới này.
Triflumezopyrim an toàn và vô hại với các loài thiên địch của loài rầy Đối với loài A nilaparvatae, tỷ lệ tử vong khi tiếp xúc với TFM thấp hơn hẳn-chỉ dưới 5% so với tỷ lệ tử vong hơn 90% của các thuốc trừ sâu thiamethoxam, chlorpyrifos và abamectin TFM cũng an toàn đối với C lividipennis, nhưng thiamethoxam và abamectin có độc tính trung bình và chlorpyrifos có độc tính cao đối với bọ xít mù.
TFM an toàn với động vật có vú và môi trường Hợp chất có độc tính thấp đối với động vật có vú, chim, cá và các động vật không xương sống không phải mục tiêu Các nghiên cứu về độc tính trên động vật có vú cho thấy qua đường uống qua da, hít và mắt là thuận lợi, và không gây độc thần kinh
Bảng 1 1 Độ độc của Triflumezopyrim trên các loài Động vật thử nghiệm Độ độc của Triflumezopyrim Giá trị
Chuột LC50 cấp tính, qua miệng 4930 mg a.i kg -1
Chim cun cút LD50 2109 mg a.i kgbw d −1 −1
Cá chép LC cấp tính50 >100 mg a.i l−1
Ong mật LD , tiếp xúc50
Giun đất LC cấp tính50 >100 mg kg soil−1
Bọ chét nước EC cấp tính50 >122 mg a.i l−1
Các nghiên cứu chỉ ra triflumezopyrim có ít tác động đối với nhện như tỷ lệ tử vong của P Subpiraticus sau khi tiếp xúc với hợp chất 6 ngày là dưới 30%; vô hại đối với các loài H graminicola, P Pseudoannulata
Hợp chất có độ bền tương đối thấp trong đất và nhanh chóng phân huỷ trong nước khi có ánh sáng Triflumezopyrim không ảnh hưởng đến thực vật và động vật không phải là mục tiêu phòng trừ.
Triflumezopyrim là thuốc trừ rầy cực kì hiệu quả, ít tác động đến các loài không phải mục tiêu bao gồm các loài thụ phấn Sản phẩm thường được sử dụng trên lúa ở khu vực châu Á để diệt rầy Loài rầy nâu (Nilaparvata lugens) là loài gây hại chủ yếu trên cây lúa với hiện tượng “cháy rầy’’ và mô cây tại các vết chích hút bị hư do sự xâm nhập của một số loài nấm, vi khuẩn Ngoài ra, triflumezopyrim tác động hiệu quả lên loài rầy lưng trắng, Sogatella frucifera (Horvath) cũng là một loài rầy phổ biến [4]
Hiện nay sản phẩm thương mại của triflumezopyrim là Pexalon™ độc quyền bởi công ty E I DuPont India Pvt Ltd Sản phẩm được sản xuất và sử dụng có chứa triflumezopyrim 106 g/l ở dạng SC Trong đó, TFM chiếm 5-10%, còn lại là các thành phần khác Dạng gia công giúp sản phẩm dễ thấm thấu, hấp thụ trên lá; tăng khả năng tiếp cận rầy lúa tại các vị trí kiếm ăn của chúng trên cây trồng, do đó tăng cường khả năng phòng trừ sâu bệnh Pexalon ™ giúp tiêu diệt các loài rầy nâu, rầy lưng trắng trên cây lúa và bảo vệ cây trồng khỏi sự phá hại của sâu bệnh và các bệnh do vi rút do rầy.
Hình 1.3 Sản phẩm thương mại của Triflumezopyrim- Pexalon ™
C Ơ CHẾ TÁC ĐỘNG
Cơ chế tác động của triflumezopyrim có sự khác biệt so với các hợp chất neonicotinoid Nó không có tác động đáng kể đến vận chuyển electron, thụ thể GABA hay kênh muối Thuốc diệt côn trùng này được phát hiện có khả năng ức chế mạnh hơn khả năng liên kết với thụ thể nAChR.
Khi thử nghiệm độc tính trên rệp đào xanh, Myzus persicae, người ta thấy sự khác biệt đáng kể về độc tính đối với neonicotinoid và TFM Giá trị LC của H 50 3 ‐IMI và TFM tương ứng là 0,22 và 0,81 ppm, độc tính của IMI gấp bốn lần so với TFM Như vậy, imidacloprid có liên kết trực tiếp với phối tử nội sinh của nAChR Khi ái lực liên kết cuả H-IMI bị giảm với số lượng các vị trí liên kết cụ thể cho 3 thấy có sự tương tác cạnh tranh giữa TFM và IMI Do đó, TFM cũng liên kết trực tiếp với phối tử nội sinh trên nAChR của côn trùng [6]
Hình 1.4 Thí nghiệm tác động lên hệ thần kinh, cụ thể kênh muối của tế bào thần kinh ngực loài P Americana của các hợp chất mesoionic
Các nghiên cứu về tác động của thuốc diệt trùng lên kênh muối cho thấy các hợp chất mesoionic CPD1, CPD2 và triflumezopyrim không thể kích hoạt hoặc chỉ kích hoạt nhẹ nAChR ở nồng độ (10–200μM) (hình 1.5) Ngược lại, các hợp chất neonicotinoid: IMI và DIN kích thích mạnh lên thụ thể tại nồng độ ≥100 M Khi thử nghiệm chống lại tế bào trứng Xenopus biểu hiện nAChRs (Drosophila α2 / gà con β2), TFM không kích hoạt được dòng nAChR, trong khi IMI gây ra dòng đáng kể ở nồng độ > 0,3 μM.
Nghiên cứu cho thấy TFM gây độc lên hệ thống thần kinh trung ương của P
Americana Các dẫn truyền thần kinh hướng tâm (tự phát và kích thích) đã được ghi lại từ dây thần kinh bụng (sau hạch bụng thứ 4) với hạch bụng thứ 6 làm tan máu để tăng cường tiếp cận các nơ-ron trong tế bào thần kinh TFM (10-30 M) ức chế dẫn truyền thần kinh, trong khi IMI (3 M) kích thích mạnh (70-100 Hz) (Hình 1.6) Những kết quả này tương tự với các phản ứng quan sát được đối với cả thuốc trừ sâu Đặc biệt, khi giảm kích thích (30-75 Hz), các hoạt động thần kinh tự phát có thể được quan sát ở nồng độ TFM rất cao (100 M) [6]
Hình 1.5 Tác động đặc trưng của TFM (a) và IMI (b) trên dây thần bụng của P. americana TFM (30 M) ức chế hoạt động thần kinh tự phát trong khi IMI (3M) kích thích thần kinh tự phát.
Salgado đã chứng minh rằng ACh kích hoạt xung điện với hai thành phần riêng biệt, một thành phần bị ức chế chọn lọc hơn bởi IMI thể hiện trơ hóa (nicotinic acetylcholine desensitization, nAChD) và một thành phần khác bị ức chế chọn lọc bởi methyllycaconitine không gây trơ (nicotinic acetylcholine nondesensitization, nAChN) IMI và DIN được chứng minh là ức chế ACh với hiệu lực thấp hơn ≥ 35 lần Triflumezopyrim không tác động mạnh lên nAChR như chất chủ vận Dựa trên cấu trúc hóa học độc đáo của nó, ít tính đối kháng chéo với các neonicotinoid, và hoạt động sinh lý khác biệt ở nAChR, TFM được xếp vào một phân nhóm mới (thuốc diệt côn trùng trung tính, 4E) của IRAC
Với tác dụng ức chế nAChR nhanh chóng và kéo dài, người ta giả thuyết rằng TFM gây ra sự thay đổi thụ thể nAChR từ trạng thái “đóng / nghỉ” sang “trơ” (desensitized), tác động lên thụ thể nAChD (desensitizing) dẫn đến không thể phản hồi kích hoạt bởi ACh - chất dẫn truyền thần kinh Khi nồng độ của TFM rất cao có thể kích hoạt một tỷ lệ nhỏ các thụ thể không gây trơ nAChN (nondesensitizing) gây ngộ độc thần kinh vì bị kích thích quá mức Hiệu ứng thực tế của TFM là giảm hoạt động trong hệ thống thần kinh dẫn đến ngộ độc thần kinh Ngược lại, các hợp chất neonicotinoids kích hoạt lên cả hai thụ thể nAChD và nAChN [7]
C ÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP
Phương pháp chung tổng hợp các hợp chất mesoionic 6 cạnh là phản ứng giữa dẫn xuất của 2-aminopyridine và malonate trong dung môi trơ, đun nóng (sơ đồ 1)
Sơ đồ 1 Phương pháp chung tổng hợp mesoionic
Dẫn xuất của 2-aminopyridine có thể tổng hợp từ phản ứng của 2-amino pyridine và hợp chất carbonyl hoặc thế halogen từ hợp chất 2-halopyridine hoặc nhóm rời từ hợp chất 2-halopyridine Thành phần Malonate được tổng hợp bằng quá trình aryl hoá este của malonate hoặc quá trình acyl hoá các dẫn xuất của axit phenylacetic bằng phản ứng ngưng tụ Claisen (sơ đồ 1) [8]
Sơ đồ 2 Tổng hợp dẫn xuất aminopyridine
Sơ đồ 3 Tổng hợp malonate
Sơ đồ 4 Tổng hợp N-(pyrimidine-5-ylmethyl) pyridine-2-amine a) CHCl 3 , rt, 99% b) NaBH , MeOH, rt, 64% 4
Phương pháp này gồm hai giai đoạn, đầu tiên 2-aminopyridine ( ) phản ứng 3 với pyrimidine 5 carbaldehyde (‐ ‐ 4) trong chloroform tạo ra imine ( ) Hợp chất bị 5 khử bằng NaBH tạo ra amine (4 6) [7]
Sơ đồ 5 Tổng hợp triflumezopyrim a) Cs 2 CO 3 , CuI, phenanthroline, 1,4-dioxane, 90 , 58% b) KOH, 2 ℃ ℃- rt, 97% c) (COCl) 2 , DMF, toluene, 3 ℃- rt, d) TEA, toluene, 3 ℃ - rt, 50%
Dẫn xuất arylmalonate được tổng hợp từ phản ứng giữa 1 iodo 3‐ ‐ ‐
(trifluoromethyl) benzene ( ) and dimethyl malonate ( ), xúc tác bởi CuI7 8 ‐ phenanthroline và có mặt của bazo cesium carbonate Malonate ( ) sau đó được 9 chuyển thành muối kali của axit malonic tương ứng bằng phản ứng xà phòng hóa với sự có mặt của kali hydroxit và loại bỏ dung môi nước Muối sinh ra phản ứng với oxalyl chloride, tạo ra malonic chloride ( ) Cuối cùng phản ứng amine giữa 10
(10) và (6) tạo ra triflumezopyrim với hiệu suất 50%.
Giống như phương pháp 1, tiến hành tổng hợp -(pyrimidine-5-ylmethyl) N pyridine-2-amine Đầu tiên, khuấy dung dịch gồm 2 aminopyridine (11,31 g, 120,3 mmol) và ‐ pyrimidine 5 carboxaldehyde (14,0 g, 129,6 mmol) trong chloroform (300 ml) ở ‐ ‐ nhiệt độ phòng trong 15 phút Pha hơi đã được loại bỏ dưới áp suất giảm (1h, 75 ) thu được chất rắn màu vàng Hòa tan, khuấy và loại bỏ dung môi được lặp lại
℃ hai lần nữa để thu một chất rắn màu vàng, sau đó làm khô dưới áp suất giảm ở 80 để thu được 22,09 g (99,8%) Sản phẩm là
Sodium borohydride 98% dạng bột (2,87 g, 75,5 mmol) được thêm vào dung dịch MeOH (80 ml) và THF (400 ml) Khuấy mạnh hỗn hợp trong 5 phút Hòa tan (5) (13,9 g, 75,5 mmol) trong 400 ml THF và dung dịch thu được, thêm từng giọt huyền phù NaBH vào Hỗn hợp phản ứng thay đổi từ huyền phù hơi vẩn đục màu 4 vàng nhạt sang dung dịch màu đỏ trong Phản ứng được khuấy cho đến khi nguyên liệu phản ứng hoàn toàn Axit axetic (2 ml) được thêm vào và khuấy tiếp trong 5 phút Axit axetic (2 ml), nước (30 ml) và ethyl acetate (500 ml) được thêm vào và hỗn hợp phản ứng được rửa bằng dung dịch NaOH 1N (300 ml), làm khô (MgSO ), 4 lọc và loại bỏ dung môi dưới áp suất giảm ở 50 ℃ Lớp dầu thu được hòa tan trong dichloromethane (50 ml), và rửa giải qua silica gel (100 g) bằng etyl axetat (3 l) Sau đó, ( ) từ từ kết tinh ra dưới dạng chất rắn màu vàng với 8,909 g (63,4%).6 [8]
Sơ đồ 6 Tổng hợp chất dẫn xuất phenyl malonic acid bis(2,4,6 trichlorophenyl) 2 [3 (trifluoromethyl) phenyl] propanedioate‐ ‐ ‐ a) CuI, phenanthroline, dioxane, rt, 58% b.1) NaOH b.2) (COCl) , DMF, 2
Tổng hợp diethyl 2 [3 (trifluoromethyl) phenyl] propanedioate (12)‐ ‐
Dioxan (100 ml) được làm sạch bằng khí nitơ trong 10 phút, sau đó thêm 1,10‐ phenanthrolene (1,0 g) và đồng (I) iodide (1,0 g) Khuấy huyền phù trong môi trường nitơ trong 5 phút, thêm xesi cacbonat (18,72 g, 57,45 mmol), dietyl malonat (11) (5,46 g, 50,6 mmol) và 3-iod-benzotrifluorid ( ) (12,5 g, 46,0 mmol) vào hỗn 7 hợp Đun nóng hồi lưu phản ứng trong 18 giờ, làm lạnh đến nhiệt độ phòng Trung hòa phản ứng bằng dung dịch HCl 1N Lớp nước được chiết bằng etyl axetat (3 x
100 ml) Các lớp hữu cơ kết hợp được làm khô (MgSO ) và lọc thu được (4 12) [ ] 8 Tổng hợp bis(2,4,6 trichlorophenyl)2 [3 (trifluoromethyl)phenyl] ‐ ‐ ‐ propanedioate (13)
Thêm ( ) vào dung dịch NaOH (25 g) trong nước (75 ml), và khuấy mạnh hỗn hợp12 phản ứng trong 8 phút ở nhiệt độ phòng Thêm vào hỗn hợp phản ứng nước đá (100 g), và axit hóa hỗn hợp bằng dung dịch HCl 6N đến pH=1 Dung dịch được chiết bằng etyl axetat (3 x 100 ml), và lớp hữu cơ được làm khô (MgSO ), lọc và cô đặc 4 dưới áp suất giảm Hòa tan chất rắn màu trắng thu được với dichloromethane (200 ml), sau đó thêm oxalyl clorua (5 ml) và DMF (0,5 ml) Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, thêm 2,4,6 trichlorophenol (10,528 g, 53,32 mmol) Sau khi ‐ khuấy qua đêm ở nhiệt độ phòng, hỗn hợp phản ứng được cô đặc dưới áp suất giảm. Thêm methanol vào, chất rắn từ từ kết tủa khỏi dung dịch Lọc rắn thu được (13) [ ] 8
Tổng hợp 4 oxo 1 (pyrimidin 5 ylmethyl) 3 [3-(trifluoromethyl) phenyl] ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ pyrido[1,2 a] pyrimidin 1 ium 2 olate (1)‐ ‐ ‐ ‐ ‐
Hòa tan ( ) (8,16 g, 13,4 mmol) trong toluen (100 ml), thêm ( ) (3,31 g, 17,8 13 6 mmol) vào hỗn hợp Đun nóng hỗn hợp đến 110 ℃ trong 6 giờ, sau đó cô đặc và được tinh chế lại bằng sắc kí có pha tĩnh là silicagel với hệ dung môi EtOAc: MeOH thu được sản phẩm với hiệu suất 58% [8]
Phương pháp tổng hợp trong những hợp chất mesoionic có hoạt tính trừ sâu muối của 2-hydroxy-4-oxo-3-phenyl-l-(2,2,2-trifluoroethyl)-4 -pyrido[l,2-α]- H pyrimidinium (19) [9]
Sơ đồ 8 Tổng hợp hợp chất mesoionic pyrimidinium ( )19 a) 220℃, 2,5 giờ b) CH 2 Cl 2 , N, N-dimethylformamide, (COCl) , rt 2
Tổng hợp -(2,2,2-trifluoroethyl)-2-pyridinamine (16) N Đun hồi lưu hỗn hợp 2-fluoropyridine ( ) (2,00 g, 20,6 mmol) and 2,2,2- 14 trifluoroethylamine hydrogen chloride ( ) (5,00 g, 36,9 mmol) ở 220 15 ℃ trong 2.5 giờ Làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, chiết với EtOAc (150 ml) Chiết lấy pha dầu và rửa với NaHCO , H O (30 ml) và NaCl (30 ml) Làm khan lớp dầu với Na3 2 2SO4, sau đó tinh chế bằng sắc ký trên silica gel với hệ EtOAc / hexan, thu được ( ) có 16 màu trắng.
Tổng hợp l,3-bis(2,4,6-trichlorophenyl) 2-phenylpropanedioate (18)
Hoà tan phenylmalonic acid ( ) (5,00 g, 27,8 mmol) trong dichloromethane (7 ml) 17 ở nhiệt độ phòng, sau đó thêm từng giọt N, N-dimethylformamide Thêm từng giọt oxalyl chloride (9,09 g, 71,6 mmol) vào hỗn hợp Khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ Cho 2,4,6-trichlorophenol (15 g, 76 mmol) vào hỗn hợp, khuấy thêm 18 giờ Cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, hoà tan phần cặn trong MeOH (100 ml) Lọc kết tủa trắng thu được và rửa bằng methanol (80 ml), sấy khô được sản phẩm (18).
Tổng hợp hợp chất (19) Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng gồm (2,00 g, 11,4 mmol) và toluene (40 ml) trong 1 giờ Làm lạnh và khuấy hỗn hợp bằng nước đá trong 2 giờ Kết tủa rắn thu được đem lọc, rửa bằng dietyl ete và sấy khô được chất rắn ( ) màu vàng.19
D ÂY CHUYỀN CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT
Lựa chọn phương pháp 2 để xây dựng quy trình sản xuất vì có các ưu điểm sau:
- Hiệu suất phản ứng cao.
- Chi phí nguyên liệu rẻ hơn phương pháp 1.
- Số liệu tra cứu đầy đủ, thuận lợi cho việc thiết kế dây chuyền sản xuất.
1.7.2 Dây chuyền công nghệ sản xuất
Thuyết minh: Cho chloroform, 2 aminopyridine và pyrimidine 5 carboxaldehyde ‐ ‐ ‐ vào thiết bị phản ứng cánh khuấy hai vỏ, thực hiện phản ứng ở nhiệt độ phòng trong
2 giờ Cất dung môi dưới áp suất giảm thu được sản phẩm là chất rắn màu vàng Sau đó, cho dung môi THF vào thiết bị trên để hoà tan chất rắn (5).
Cho dung dịch MeOH, THF và bột sodium borohydride vào thiết bị phản ứng có cánh khuấy trong 0,25 giờ Điều chỉnh lượng huyền phù thu được thích hợp vào thiết bị hai vỏ trong thời gian 0,3 giờ Kết thúc phản ứng cho dung dịch HCl 1M vào và tiến hành trích ly sản phẩm bằng EtOAc và NaOH 1M trong cùng một thiết bị, cô đặc để loại bỏ dung môi, kết tinh ta thu được hợp chất ( ) có màu vàng.6
Thêm 1,10-phenanthrolene và đồng iodide vào thiết bị cánh khuấy có sẵn dioxane trong môi trường khí nitơ Sau đó thêm xesi cacbonat, diethyl malonat (11) và hợp chất ( ) vào thiết bị, khuấy hỗn hợp trong 0,25 giờ Cho hỗn hợp vào thiết bị7 đun nóng hồi lưu, thực hiện trong 18 giờ ở 90 ℃ Kết thúc phản ứng làm nguội sản phẩm về nhiệt độ phòng, trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch HCl 1M tiến hành trích ly bằng EtOAc, sau đó đưa qua thiết bị cô đặc, lọc Cho sản phẩm, dung dịch NaOH vào thiết bị phản ứng có cánh khuấy, thực hiện trong 0,1 giờ ở 60 ℃ Sau đó làm nguội hỗn hợp, chiết lấy pha nước, cô đặc loại bỏ dung môi thu được chất rắn ( ) 12 Đem ( ) vào thiết bị phản ứng, sau đó thêm toluene để hoà tan, tiếp đến cho 12 oxalyl clorua và N, N‐dimetylformamide Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, sau đó thêm từ từ 2,4,6 trichlorophenol Sau khi phản ứng kết thúc cô đặc hỗn ‐ hợp dưới áp suất giảm, kết tinh trong methanol, lọc để thu được (13). Đem ( ) nghiền ướt với toluene (90 13 ℃), thêm (6), triethyl amine vào hỗn hợp trong 6 giờ Sau đó làm bay hơi toluene trong 1 giờ, lọc thu sản phẩm.
Giai đoạn 1: Tổng hợp -(pyrimidine-5-ylmethyl) pyridine-2-amine ) N (6
Phản ứng thuỷ phân NaOH
Giai đoạn 3: Tổng hợp triflumezopyrim ( )1
1.7.3 Tính chất nguyên phụ liệu a) 2-aminopyridine
Phản ứng ngưng tụ đóng vòng
Trọng lượng phân tử: 94,11 g/mol
Ở điều kiện thường là dạng bột hoặc tinh thể màu trắng hoặc chất rắn màu nâu nhạt.
Dễ tan trong nước và các dung môi hữu cơ: alcohol, benzene, ether.
Điều chế: 2-aminopyridine được tổng hợp bằng phản ứng Chichibabin. b) Pyrimidine 5 carboxaldehyde‐ ‐
Trọng lượng phân tử: 108,1 g/mol
Trọng lượng phân tử: 197,4 g/mol
Là chất rắn có màu vàng nhạt hoặc hồng cam, mùi phenol mạnh Rất ít tan trong nước, tan nhiều trong các dung môi hữu cơ: acetone benzene, ethanol, ethyl ether, …
Tính chất hoá học: Có đầy đủ tính chất của nhóm hydroxyl (tạo ether, este, muối) và nhân thơm (phản ứng halogen hoá, nitrat hoá, alkyl hoá, acetyl hoá) và phản ứng oxi hoá Khi phân huỷ, hợp chất sinh ra khí HCl. d) 1,10-Phenanthroline
Trọng lượng phân tử: 180,02 g/mol
Tính chất vật lý: là chất bột tinh thể màu trắng, chủ yếu tồn tại ở dạng ngậm nước Dạng khan nóng chảy ở 117 °C và ít tan trong nước (khoảng 3,3 g/l ở nhiệt độ phòng) và trong benzene (khoảng 14 g/l ở nhiệt độ phòng) Hợp chất tan tốt trong các dung môi hữu cơ: cồn (khoảng 540 g/l), acetone, và các axit loãng.
Tạo phức chất chelate vòng càng giữa các hợp chất hữu cơ và ion kim loại.
TÍNH TOÁN THIẾT KẾ
T ÍNH TOÁN CÂN BẰNG VẬT CHẤT
- Số ngày bảo dưỡng định kì là: 2 ngày
- Số ngày cho việc xử lý sự cố bất thường: 12 ngày
- Số nghỉ lễ, tết trong năm: 18 ngày
Như vậy, phân xưởng hoạt động: 90 – 2 – 12 – 18 = 68 ngày/quý
Khối lượng sản phẩm trong 1 mẻ làm việc
Khối lượng TFM trong Tech phải thu được là:
Khối lượng TFM trong Tech theo lý thuyết là:
Số mol TFM lý thuyết tương ứng 1 equivalent là:
Số mol hợp chất ( ) lý thuyết tương ứng cần là: 6
Các nguyên liệu cần dùng
- 1,10-Phenathroline Quá trình sản xuất gồm 3 giai đoạn:
- Hiệu suất phản ứng imine hoá: 99%
- Hiệu suất phản ứng khử: 64%
- Hiệu suất quá trình trích ly: 97%
- Hiệu suất quá trình cô đặc: 98%
- Hiệu suất quá trình kết tinh: 95%
- Hiệu suất phản ứng Aryl hoá: 58%
- Hiệu suất quá trình trích ly: 97%
- Hiệu suất quá trình cô đặc: 98%
- Hiệu suất phản ứng thuỷ phân: 80%
- Hiệu suất quá trình kết tinh: 97%
- Hiệu suất quá trình lọc: 99%
- Hiệu suất phản ứng ngưng tụ đóng vòng: 58%
- Hiệu suất quá trình cô đặc: 98%
- Hiệu suất quá trình lọc: 99%
2.1.1 Tính cân bằng vật chất cho giai đoạn 1
Tổng thời gian phản ứng bao gồm: chuẩn bị nguyên liệu, môi trường phản ứng, để sản xuất ra chất trung gian ( ) là 3h Một ngày phân xưởng sản xuất ra hợp chất ( ) 6 6 chia làm 2 mẻ.
Bảng 2.1: Số liệu nguyên liệu đầu vào
Tỉ lệ mol so với (3) Số mol
Lượng hợp chất ( ) đưa vào thiết bị:3
0,06365,9877 kg/mẻ Lượng hợp chất ( ) 99% đưa vào thiết bị:3
Lượng tạp chất của nguyên liệu ( ): 3
Lượng hợp chất ( ) đưa vào thiết bị:4 kg/mẻ Lượng hợp chất ( ) 97% đưa vào thiết bị:4
Lượng tạp chất của nguyên liệu ( ): 4
Lượng chloroform đưa vào thiết bị: kg/mẻ Lượng chloroform 99,5% đưa vào:
Lượng tạp chất của dung môi:
Lượng NaBH đưa vào thiết bị: kg/mẻ4
Lượng tạp chất của NaBH : 4
Lượng MeOH đưa vào thiết bị: kg/mẻ
Lượng tạp chất của MeOH:
Lượng THF đưa vào thiết bị: kg/mẻ
Lượng tạp chất của THF:
→ Tổng lượng tạp chất của nguyên liệu đầu vào:
Thiết bị có 2 phản ứng diễn ra nên H =tb
Lượng hợp chất ( ) sau phản ứng: 5 hay:
Lượng hợp chất ( ) tạo thành: 6
Bảng 2.2 Khối lượng chất vào, ra của thiết bị phản ứng
STT Tên chất Đầu vào (kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ)
Tính toán cho lượng EtOAc thêm vào:
Tỉ lệ số mol EtOAc : ( ) = 67,796: 1 6
Vậy lượng EtOAc cần dùng:
Lượng EtOAc trong pha hữu cơ sau trích ly:
Lượng tạp chất trong pha nước sau trích ly:
Lượng tạp chất trong pha hữu cơ sau trích ly:
Bảng 2.3 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị trích ly
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha hữu cơ Pha nước
Giả sử hiệu suất cô đặc là 80% Lượng NaOH, NaBO sau quá trình cô đặc chuyển 2 thành tạp chất.
Lượng hợp chất ( ) trong pha lỏng sau cô đặc:3
Lượng hợp chất ( ) trong pha khí sau cô đặc:3
Lượng hợp chất ( ) trong pha lỏng sau cô đặc:6
Lượng hợp chất ( ) trong pha khí sau cô đặc:6
Lượng nước trong pha khí sau cô đặc:
Lượng nước trong pha lỏng sau cô đặc:
Bảng 2.4 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị cô đặc
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha khí Pha lỏng
Lượng hợp chất ( ) sau quá trình kết tinh lẫn trong tạp chất5
Lượng hợp chất ( ) trong pha rắn sau kết tinh:6
Lượng hợp chất ( ) trong pha lỏng sau kết tinh:6
Lượng tạp chất trong pha lỏng sau kết tinh:
Lượng tạp chất trong pha rắn sau kết tinh:
Bảng 2.5 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị kết tinh
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha rắn Pha lỏng
Lượng hợp chất ( ) trong pha rắn sau lọc:6
Lượng hợp chất ( ) trong pha lỏng sau lọc:6
Lượng nước trong pha lỏng sau lọc:
Lượng nước trong pha rắn sau lọc:
Lượng tạp chất trong pha rắn sau lọc:
Lượng tạp chất trong pha lỏng sau lọc:
Bảng 2 6 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị lọc, rửa
Tên chất Đầu vào (kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ)
Pha rắn Pha lỏng Pha rắn Pha lỏng
2.1.2 Tính cân bằng vật chất cho giai đoạn 2
Tổng thời gian bao gồm: chuẩn bị nguyên liệu, môi trường phản ứng, thời gian phản ứng để sản xuất ra chất trung gian ( ) là 40h 13
Quá trình phản ứng Aryl hoá
Bảng 2.7 : Số liệu nguyên liệu đầu vào
Tỉ lệ mol so với
Lượng hợp chất (11) đưa vào thiết bị:
Lượng hợp chất (11) 99% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của hợp chất (11) 99%:
Lượng hợp chất ( ) đưa vào thiết bị:7
Lượng hợp chất ( ) 98% đưa vào thiết bị:7
Lượng tạp chất của hợp chất ( ) 98%:7
Lượng dioxane đưa vào thiết bị:
Lượng dioxane 99,8% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của dioxane:
Lượng Cs2CO3 99% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của Cs2CO3:
Lượng phenanthrolene 99% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của phenanthrolene:
Lượng CuI 99% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của CuI:
→ Tổng lượng tạp chất của nguyên liệu đầu vào:
Vì hiệu suất của phản ứng là 58%, lượng hợp chất ( ) sau phản ứng:12 hay
Bảng 2 8 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị phản ứng
STT Tên chất Đầu vào (kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ)
Tính toán cho lượng EtOAc thêm vào:
Tỉ lệ số mol EtOAc : (11) = 60,5603: 1
Vậy lượng EtOAc cần dùng:
Lượng EtOAc 99,5% đưa vào thiết bị:
Tính toán cho lượng HCl thêm vào
Mục đích: Trung hoà lượng Cs2CO3 sau phản ứng
Số mol HCl cần dùng:
Lượng nước để pha thành dung dịch HCl 1 M:
Lượng khí CO sinh ra: 2
Lượng muối CsCl sinh ra:
Tổng lượng nước trong thiết bị:
Lượng hợp chất ( ) trong pha hữu cơ sau trích ly:12
Lượng hợp chất ( ) trong pha hữu cơ sau trích ly:12
Lượng EtOAc trong pha hữu cơ sau trích ly:
Lượng EtOAc trong pha nước sau trích ly:
Tổng lượng tạp chất đưa vào: 12,8445
Lượng tạp chất trong pha nước sau trích ly:
Lượng tạp chất trong pha hữu cơ sau trích ly:
Bảng 2 9 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị trích ly
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha hữu cơ Pha nước
Giả sử 80% nước ở pha khí, hiệu suất thiết bị cô đặc là 98%
Lượng hợp chất ( ) trong pha lỏng sau cô đặc:12
Lượng hợp chất ( ) trong pha khí sau cô đặc:12
Lượng tạp chất trong pha khí sau cô đặc:
Lượng tạp chất trong pha lỏng sau cô đặc:
Lượng nước trong pha khí sau cô đặc:
Lượng nước trong pha lỏng sau cô đặc:
Bảng 2 10 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị cô đặc
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha khí Pha lỏng
Lượng EtOAc thêm vào bằng lượng thêm vào ở quá trình trích ly lần 1 của giai đoạn 2.
Lượng EtOAc 99,5% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của EtOAc:
Tính toán cho lượng NaOH thêm vào:
Mục đích: Thuỷ phân hợp chất ( ) thành dạng axit12
Tỉ lệ mol NaOH: (11) = 13,5904: 1, số mol H O: (2 11) =3,5604:1. Lượng NaOH 98% đưa vào thiết bị:
Lượng tạp chất của NaOH:
Số mol H O để tạo thành dung dịch NaOH 1M:2
Tỷ lệ mol lượng H O đá: (2 11) = 94,5446:1
Tổng số mol H O đưa vào: 2
Tính toán cho lượng HCl thêm vào:
Mục đích: Trung hoà lượng NaOH dư
Lượng HCl đưa vào thiết bị:
Lượng H O cần để pha thành dung dịch HCl 36,5%: 2
Tổng lượng nước đưa vào:
Giả sử hiệu suất phản ứng thuỷ phân là 100% Lượng hợp chất (12’) trong pha hữu cơ sau trích ly:
Lượng hợp chất (12’) trong pha nước sau trích ly:
Lượng tạp chất trong pha nước sau trích ly:
Lượng tạp chất trong pha hữu cơ sau cô đặc:
Bảng 2 11 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị trích ly
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha hữu cơ Pha nước
Lượng hợp chất (12’) trong pha lỏng sau cô đặc:
Lượng hợp chất (12’) trong pha khí sau cô đặc:
Lượng tạp chất trong pha khí sau cô đặc:
Lượng tạp chất trong pha lỏng sau cô đặc:
Lượng nước trong pha khí sau cô đặc:
Lượng nước trong pha lỏng sau cô đặc:
Bảng 2 12 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị cô đặc
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha khí Pha lỏng
Quá trình phản ứng O-Acyl hoá
Các phản ứng xảy ra:
Hiệu suất của phản ứng O-Acyl hoá là
Tính toán cho lượng dung môi DCM vào thiết bị
Tỉ lệ mol của DCM: (11) = 61,5247:1.
Lượng tạp chất của DCM đưa vào:
Tính toán cho lượng (COCl) vào thiết bị:2
Tỉ lệ mol của (COCl) : (2 11) =1,1523:1.
Lượng tạp chất của (COCl) đưa vào:2
Tính toán cho lượng DMF vào thiết bị:
Tỉ lệ mol của DMF: (11) =0,1277:1.
Lượng tạp chất của DMF đưa vào:
Tính toán cho lượng 2,4,6-trichlorophenol vào thiết bị:
Tỉ lệ mol của 2,4,6-trichlorophenol: (11) =1,0540:1.
Lượng tạp chất của 2,4,6-trichlorophenol đưa vào:
Tổng lượng tạp chất đưa vào thiết bị phản ứng:
Lượng hợp chất ( ) tạo thành: 13
Lượng hợp chất (12’) sau phản ứng là:
Lượng HCl sau phản ứng là:
Bảng 2 13 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị phản ứng
Tên chất Đầu vào (kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ)
Lượng hợp chất ( ) trong pha lỏng sau cô đặc:13
Lượng hợp chất ( ) trong pha khí sau cô đặc:13
Lượng 2,4,6-trichlorophenol trong pha lỏng sau cô đặc:
Lượng 2,4,6-trichlorophenol trong pha khí sau cô đặc:
Lượng nước trong pha khí sau cô đặc:
Lượng nước trong pha lỏng sau cô đặc:
Lượng tạp chất trong pha khí sau cô đặc:
Lượng nước trong pha lỏng sau cô đặc:
Bảng 2 14 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị cô đặc
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha khí Pha lỏng
Tính toán cho lượng MeOH vào thiết bị:
Tỉ lệ mol của MeOH: (11) = 63,1667:1.
Lượng tạp chất của MeOH đưa vào:
Lượng hợp chất ( ) ở pha rắn sau kết tinh:13
Lượng hợp chất ( ) ở pha lỏng sau kết tinh:13
Lượng tạp chất ở pha lỏng sau kết tinh:
Lượng tạp chất ở pha rắn sau kết tinh:
Bảng 2 15 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị kết tinh
STT Tên chất Đầu vào
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha rắn Pha lỏng
Lượng TFM ở pha rắn sau lọc:
Lượng TFM ở pha lỏng sau cô đặc:
Lượng tạp ở pha lỏng sau lọc:
Lượng tạp ở pha rắn sau lọc:
Bảng 2 19 : Khối lượng chất vào, ra của thiết bị lọc
(kg/mẻ) Đầu ra (kg/mẻ) Pha rắn Pha lỏng
TÍNH CÂN BẰNG NHIỆT LƯỢNG
Tính cân bằng nhiệt lượng cho thiết bị phản ứng:
Phương trình cân bằng nhiệt lượng:
Q1: Nhiệt lượng do nhiên liệu mang vào thiết bị (kJ/ngày)
Q2: Nhiệt lượng do sản phẩm mang ra khỏi thiết bị (kJ/ngày)
Q3: Nhiệt lượng do phản ứng hóa học sinh ra (kJ/ngày)
Q4: Nhiệt lượng do thất thoát ra môi trường (kJ/ngày)
∆Q: Chênh lệch nhiệt lượng do chất tải nhiệt mang vào và mang ra khỏi thiết bị (kJ/ngày)
Do tạp chất có thành phần phức tạp và khối lượng nhỏ nên bỏ qua lượng nhiệt do tạp chất mang vào và ra khỏi thiết bị.
Chấp nhận nhiệt lượng tổn thất ra môi trường xung quanh bằng 5% nhiệt lượng do sản phẩm mang ra khỏi thiết bị: Q = 5% Q4 2
Nhiệt lượng do nguyên liệu mang vào/ sản phẩm mang ra được tính theo công thức: [9-143]
Q: Tổng nhiệt lượng do nguyên liệu mang vào/ sản phẩm mang ra thiết bị (kJ/h)
G: Khối lượng nguyên liệu đi vào thiết bị (kg/h)
Cp: Nhiệt dung riêng của nguyên liệu/ sản phẩm (J/kg độ)
T: Nhiệt độ nguyên liệu trước khi vào/ sản phẩm sau khi ra thiết bị (K)
2.2.1 Tính nhiệt lượng do nhiên liệu mang vào thiết bị (Q ) 1
Chọn nhiệt độ các nguyên liệu đầu vào bằng nhiệt độ trung bình của nơi sản xuất: T% C)8 K o o
Bảng 2 20 : Khối lượng các chất đầu vào của thiết bị phản ứng
T Tên chất Đầu vào (kg/mẻ)
Nhiệt dung riêng của các hợp chất hóa học được tính theo công thức I.41 [11-152] : n1C1 2nC2
M: khối lượng mol phân tử của hợp chất (kg/kmol)
C: nhiệt dung riêng của hợp chất (kJ/kg.độ)
n1, n , …: Số nguyên tử của các nguyên tố có trong hợp chất2
C1, C : Nhiệt dung nguyên tử của nguyên tố tương ứng (J/kg.nguyên 2, tử.độ )
Bảng 2 21 : Nhiệt dung riêng nguyên tử của các nguyên tố (C, kJ/kg.độ) [10-152] Áp dụng công thức ta có:
Nhiệt dung riêng của hợp chất (6)
Nhiệt dung riêng của hợp chất (13)
Nhiệt dung riêng của toluene
Nhiệt dung riêng của TEA
→ Nhiệt lượng do nguyên liệu mang vào thiết bị:
2.2.2 Nhiệt lượng do sản phẩm mang ra khỏi thiết bị (Q ) 2
Vì lượng tạp chất có thành phần phức tạp, ta giả sử nhiệt dung riêng của tạp chất là nhiệt dung riêng trung bình của các chất trong hỗn hợp Nhiệt độ hỗn hợp sản phẩm ra khỏi thiết bị là t = 90 °C= 363 °K.
Nhiệt dung riêng của TFM (C20H13 3FN4O2):
Nhiệt dung riêng của trichlorophenol (C6H7Cl O)3
Nhiệt dung riêng của các chất dư:
Nhiệt dung riêng của ( ) dư là: C = (J/kg.độ)6 (6)
Nhiệt dung riêng của hợp chất ( ) dư là: C = (J/kg.độ)13 (13)
Nhiệt dung riêng của TEA dư: CTEA(J/kg.độ)
Nhiệt dung riêng của toluen là: Ctoluene (J/kg.độ)
Bảng 2 22: Khối lượng và phần khối lượng của sản phẩm đi ra khỏi thiết bị
STT Hợp chất Khối lượng
Nhiệt dung riêng (kJ/kg.độ)
Tổng nhiệt lượng của khối sản phẩm mang ra khỏi thiết bị là:
2.2.3 Tính nhiệt lượng do phản ứng hóa học sinh ra (Q ) 3
Nhiệt lượng do phản ứng hóa học sinh ra phụ thuộc vào năng lượng của các liên kết hóa học.
- Liên kết cũ bị phá vỡ: 2 liên kết C-O
- Liên kết mới hình thành: 2 liên kết C-N, 2 liên kết O-H
Bảng 2 23 : Năng lượng liên kết của một số liên kết [13]
Enthalpy phản ứng theo 1 mol sản phẩm:
∆H= E + E = Epv lk C-O-E -EC-N O-H ΔH= -523,4 (kJ/mol)
