dự đoán giá trị pka của các phenolic bằng lý thuyết dft

CSM Mô hình dung môi liên tục DFT Density functional theory: thuyết phiếm hàm mật độ DZ Double zeta: orbital hóa trị được mô tả bằng hai hàm cơ sở ECP Effective core potential: thế năng

Trang 1

1

ch(RLED

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop

luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop

luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop

luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hopluan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop luan van tot nghiep, luan van thac si, luan van cao hoc, luan van tong hop

Trang 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

GV hướng dẫn : TS Mai Văn Bảy

Trang 3

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các kết quả nghiên cứu và các kết luận trong luận văn này là trung thực, được các đồng tác giả cho phép sử dụng và chưa từng công bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được trích dẫn theo đúng quy định

LỜI CAM ĐOAN

Tác giả

NGUYỄN THỊ MỸ

Trang 4

Trong quá trình học tập và nghiên cứu đề tài “Dự đoán giá trị pK a của các phenolic bằng lý thuyết DFT”, tôi đã nhận được sự hướng dẫn và giúp đỡ nhiệt tình từ TS Mai

Văn Bảy, với lòng biết ơn sâu sắc và kính trọng tôi chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy, người luôn tận tâm chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo đang công tác tại khoa Hóa học trường Đại học Sư Phạm - Đại học Đà Nẵng, đã tận tình truyền đạt, hỗ trợ cho tôi những kiến thức quý báu giúp tôi hoàn thành nội dung nghiên cứu

Tuy đã nỗ lực hết sức nhưng trong đề tài không tránh khỏi những thiếu sót

Tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp, chỉnh sửa và bổ sung của thầy cô để

đề tài được hoàn thiện, thành công hơn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Trang 5

1.1.2 Vai trò của giá trị pKa trong các ứng dụng thực tế 4

1.2.1 Các phương pháp thực nghiệm xác định giá trị pKa 5

1.4 Các nghiên cứu tính toán giá trị pKa của các phenolic 16

2.3.5 Các phần mềm tính toán và phương pháp tính toán 31

123docz.net - File bi loi xin lienhe: lethikim34079@hotmail.com

Trang 6

TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

123docz.net - File bi loi xin lienhe: lethikim34079@hotmail.com

Trang 7

FRC First principles computations: phương pháp tính toán dựa vào các

nguyên tắt ban đầu GTO Gaussian-type orbital GGA Sự gần đúng độ dốc tổng quát HOMO Highest occupied molecular orbital: orbital phân tử bị chiếm cao

nhất

HF Phương pháp Hartree – Fock LANL2DZ The Los Alamos National Laboratory basis set

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Trang 8

LDA Local density approximation: sự gần đúng mật độ cục bộ LUMO Lowest unoccupied molecular orbital: orbital phân tử không bị

chiếm thấp nhất MAE Mean absolute error: sai số trung bình tuyệt đối

QMM Quantum molecular mechanics QSAR Quantitative structure – activity relationship: phương pháp định

lượng giữa cấu trúc và hoạt tính

QZ Quadruple zeta: orbital hóa trị được mô tả bằng bốn hàm cơ sở SDD Stuttgart – Dresden ECP

SMD Solvation model based on density: mô hình solvat hóa dựa trên mật

độ STO Slater-type orbital: orbital kiểu Slater

TZ Triple zeta: orbital hóa trị được mô tả bằng ba hàm cơ sở VdW Bề mặt van der Waals được xây dựng từ bán kính van der Waals của

nguyên tử (trừ nguyên tử H)

ZPE Zero point energies: năng lượng điểm không

Trang 9

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Số thứ tự của 50 hợp chất phenolic; giá trị pKa thực nghiệm (p𝐾aexp) và

Bảng 3.2 Sai số giữa giá trị pKa tính toán và thực nghiệm khi sử các phiếm hàm DFT

Trang 10

Hình 1.1 Giá trị pKa của một số hợp chất vô vơ và hữu cơ 4

Hình 1.2 Sơ đồ tính pKa dựa vào chu trình nhiệt động học 11

Hình 1.3 Sơ đồ tính pKa dựa vào chu trình nhiệt động học sử dụng acid

tham chiếu

12

Hình 2.1 Cấu trúc bộ hàm cơ sở 6-31G cho nguyên tử N 22

Hình 2.2 Minh họa cách xây dựng chung của khoang dung môi 29

Hình 3.1 Sai số giữa giá trị p𝐾a tính toán và thực nghiệm khi sử dụng

4 phiếm hàm DFT và 3 hợp chất tham chiếu

Hình 3.5 Sai số tuyệt đối trung bình (MAE) giá trị pKa giữa tính toán

và thực nghiệm sau khi hiệu chỉnh thống kê

46

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Trang 11

MỞ ĐẦU

Phản ứng chuyển proton là một trong các loại phản ứng cơ bản và phổ biến nhất trong hóa học Khả năng chuyển proton của một chất trong môi trường được đặc trưng bằng hằng số phân li acid (𝐾𝑎) và thường được báo cáo theo giá trị p𝐾𝑎 Nhiều hợp chất hóa học hoạt động như một acid hoặc base Brønsted – Lowry trong môi trường nước Do đó, tùy thuộc vào các giá trị p𝐾𝑎 và pH, các hợp chất này có thể bị ion hóa ở các mức độ khác nhau và do đó quyết định đến các dạng tồn tại của chúng trong môi trường Các phân tử có hoạt tính sinh học từ tự nhiên cũng như các phân

tử thuốc thường là các acid yếu hoặc base yếu, cho nên mức độ ion hóa của chúng trong môi trường ảnh hưởng đến tính ưa béo, tính hòa tan, liên kết với protein và khả năng đi qua màng sinh chất, do đó p𝐾𝑎 ảnh hưởng đến các đặc tính hấp thụ, phân bố, chuyển hóa, bài tiết và độc tính của hợp chất Vì vậy, giá trị p𝐾𝑎 là thông số rất quan trọng của các hợp chất trong dược phẩm cũng như các hợp chất được sử dụng phổ biến khác

Thông thường giá trị p𝐾𝑎 được xác định bằng thực nghiệm Tuy nhiên, các giá trị p𝐾𝑎 thực nghiệm còn quá ít so với số lượng vô cùng phong phú của các hợp chất hóa học Do đó, đã có nhiều công báo sử dụng các chiến lược tiếp cận khác nhau về

lý thuyết để dự đoán giá trị p𝐾𝑎 như sử dụng mô hình QSAR (Quantitative structure–

activity relationship) kết hợp với phương pháp máy học (machine learning); phương pháp cơ học lượng tử bán kinh nghiệm (Semi-Empirical Quantum Mechanics) và phương pháp sử dụng lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) Kết quả các công báo này cho thấy việc dự đoán p𝐾𝑎 từ lý thuyết là khả thi Tuy nhiên, đối với mỗi họ hợp chất cần được tiếp cận riêng và kết quả định lượng của mỗi mô hình phải được xây dựng dựa trên các hợp chất có cấu trúc hóa học tương tự nhau

Phenolic là các hợp chất có một hoặc nhiều nhóm hydroxyl gắn trên nhân thơm benzene, được tìm thấy trong hầu hết các mô thực vật Các phenolic được biết đến là

có hoạt tính sinh học, như tính kháng khuẩn (antibacterial activity) và kháng virut, khả năng chống viêm và chống tăng sinh (anti-inflammatory, and antiproliferative activities) và đặc biệt là nhiều phenolic có hoạt tính kháng oxy hóa mạnh và là nguồn chất chống oxy hóa dồi dào nhất trong chế độ ăn uống của con người Trong môi

Trang 12

trường nước, các phenolic là acid yếu, điều này là do khả năng phân li proton của nhóm OH gắn trên vòng benzene Tùy thuộc vào giá trị p𝐾𝑎 và pH của môi trường

cơ thể, các phenolic có thể tồn tại dưới dạng trung hòa, ion hoặc cả hai dạng Do đó, cân bằng acid – base của các phenolic trong môi trường tác động đến khả năng hoạt động sinh học của chúng và giá trị p𝐾𝑎 của các phenolic có tầm quan trọng trong các ứng dụng thực tiễn

Xuất phát từ thực trạng và nhu cầu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu “Dự đoán giá trị pK a của các phenolic bằng lý thuyết DFT”

Cấu trúc của luận văn gồm các phần sau:

– Mở đầu – Chương 1: Tổng quan tài liệu – Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu – Chương 3: Kết quả và thảo luận

– Kết luận – Tài liệu tham khảo – Định hướng nghiên cứu tiếp theo – Công báo liên quan đến luận văn – Phụ lục

Trang 13

1.1 Cân bằng acid – base và giá trị pKa

1.1.1 Định nghĩa về giá trị pK a

Phản ứng chuyển proton hay cân bằng acid – base là một trong các quá trình hóa học cơ bản và phổ biến nhất Cân bằng acid – base chủ yếu xảy ra trong môi trường dung môi phân cực, thường gặp nhất là môi trường nước Trong trường hợp đơn giản, phản ứng phân li proton của một acid HA trong môi trường nước được biểu diễn theo phương trình:

HA(aq) + H2O(aq) ⇌ H3O+(aq) + A−(aq) (1.1) Một acid càng mạnh khi mức độ phân li proton của nó càng lớn và có thể được đánh giá định lượng dựa vào hằng số cân bằng của phản ứng trong Phương trình (1.1)

𝐾𝑒𝑞 =[H3O+][A−]

[HA][H2O] (1.2) Theo qui ước của IUPAC, độ mạnh của acid được đánh giá qua hằng số phân

li acid, Ka, và được đánh giá gần đúng qua biểu thức theo nồng độ của chất tan (chính xác là đánh giá qua hoạt độ):

𝐾𝑎 =[H3O+][A−]

[HA] (1.3)

Một acid càng mạnh khi giá trị Ka của nó càng lớn Thông thường, độ mạnh

của một acid được đánh giá qua giá trị pKa, và được định nghĩa là:

𝑝𝐾𝑎 = − lg 𝐾𝑎 (1.4)

Khác với Ka, một acid càng mạnh khi giá trị pKa của nó càng nhỏ, như được

trình bày trong Hình 1.1 liệt kê giá trị pKa của một số hợp chất vô cơ và hữu cơ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Trang 14

Hình 1.1 Giá trị pK a của một số hợp chất vô vơ và hữu cơ

1.1.2 Vai trò của giá trị pK a trong các ứng dụng thực tế

Cân bằng acid – base hay phản ứng chuyển proton là một trong các loại phản ứng cơ bản và phổ biến nhất trong hóa học.[1] Cân bằng acid - base của một chất trong môi trường được đặc trưng bằng hằng số phân li acid (𝐾𝑎) và thường được báo cáo theo giá trị p𝐾𝑎 Nhiều hợp chất hóa học hoạt động như một acid hoặc base Brønsted – Lowry trong môi trường nước Do đó, tùy thuộc vào các giá trị p𝐾𝑎 và

pH, các hợp chất này có thể bị ion hóa ở các mức độ khác nhau và do đó quyết định đến các dạng tồn tại của chúng trong môi trường Trong phần này, chúng tôi chủ yếu

nêu vai trò và ý nghĩa của giá trị pKa đối với các hợp chất có hoạt tính sinh học được ứng dụng trong dược phẩm

Các phân tử có hoạt tính sinh học từ tự nhiên cũng như các phân tử thuốc thường là các acid yếu hoặc base yếu, cho nên mức độ ion hóa của chúng trong môi trường ảnh hướng đến tính ưa béo, tính hòa tan, liên kết với protein và khả năng đi qua màng sinh chất và do đó p𝐾𝑎 ảnh hưởng đến các đặc tính hấp thụ, phân bố, chuyển hóa, bài tiết và độc tính của hợp chất.[2] Vì vậy, giá trị p𝐾𝑎 là thông số rất

Trang 15

quan trọng của các hợp chất trong dược phẩm cũng như các hợp chất được sử dụng phổ biến khác

Nhận thức về ảnh hưởng của hằng số phân li acid - base, pKa, đối với các đặc tính dược học của thuốc và hóa chất đã được thiết lập từ lâu trong ngành công nghiệp dược phẩm và hóa chất Wells ước tính rằng 75% thuốc là base yếu, 20% acid yếu và phần còn lại chứa các chất không ion, ampholyte và rượu [3] Vì phần lớn các loại

thuốc là acid hoặc base yếu, cho nên thông tin về giá trị pKa trong mỗi trường hợp sẽ giúp tính toán được phân bố các dạng tồn tại (trung hòa và anion) của phân tử khi ở trong các môi trường có pH khác nhau Điều này đặc biệt quan trọng trong các hệ thống sinh lý, nơi trạng thái ion hóa sẽ ảnh hưởng đến tốc độ mà hợp chất có thể

khuếch tán qua màng lipid Các giá trị pK a của một loại thuốc ảnh hưởng đến tính ưa béo, tính hòa tan, liên kết protein và tính thấm, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến các đặc điểm dược động học như hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết [4] Mối liên hệ

giữa giá trị pK a và các đặc tính sinh khả dụng của thuốc dẫn đến yêu cầu đối với các

hợp chất sử dụng trong dược phẩm là các giá trị pKa của chúng phải được đo lường

để tuân thủ quy định Quy trình bào chế để tối ưu hóa việc phân phối thuốc cũng yêu

cầu thông tin về giá trị pKa của thuốc Do tầm quan trọng của tham số này đối với

ngành dược phẩm, nên khả năng ước tính hoặc đo lường giá trị pKa sẽ mang lại lợi ích to lớn Điều này đặc biệt quan trọng khi xem xét số lượng lớn các hợp chất có thể được xem xét cho mục đích sàng lọc, ví dụ như thư viện các hợp thiên nhiên hay thư viện các hợp tổng hợp [5]

1.2 Các phương pháp xác định giá trị pKa

1.2.1 Các phương pháp thực nghiệm xác định giá trị pK a

1.2.1.1 Phương pháp chuẩn độ điện thế (Potentiometry)

Đây là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để xác định pKa bởi sự đơn giản và chi phí thấp của nó Trong phép chuẩn độ điện thế, một lượng thuốc thử đã biết trước được thêm từng bước vào dung dịch chất phân tích Sự thay đổi điện thế (E) sau phản ứng được đo bằng cách sử dụng hai điện cực, một chất chỉ thị và một điện cực so sánh Đường cong sigmoid được xây dựng sau đó dựa vào đồ thị phụ thuộc của điện thế theo thể tích thuốc thử, trong đó điểm uốn tạo ra điện thế ở trạng

Trang 16

thái cân bằng Với việc sử dụng các chất chuẩn có pKa đã biết, điện thế này có thể

được chuyển đổi tuyến tính thành pKa của hợp chất cần đo

1.2.1.2 Phương pháp đo độ dẫn (Conductometry)

Việc xác định hằng số phân li acid bằng phép đo độ dẫn dựa trên giả thiết rằng chất điện li mạnh bị phân li hoàn toàn ở mọi nồng độ, trong khi chất điện li yếu chỉ phân li hoàn toàn ở độ pha loãng vô hạn Phương pháp này không yêu cầu thông tin

về độ pH của dung dịch, do đó nó có thể dễ dàng áp dụng cho các hệ không chứa nước nơi phép đo độ pH như vậy là không thể thực hiện được Một mối liên hệ giữa

pKa và độ dẫn được thiết lập để tính giá trị pKa sau đó Phương pháp đo độ dẫn điện

cung cấp một phương pháp xác định pKa tương đối nhanh và đáng tin cậy và cũng có

khả năng đạt được độ chính xác cao với độ lệch pK a nhỏ nhất là ± 0.01 ‒ 0.03 đơn

vị Nhược điểm chính của phương pháp này là các phép đo độ dẫn không chọn lọc, tức là không thể đo các ion khác nhau một cách riêng biệt Điều này đòi hỏi phải làm việc với các hợp chất tinh khiết

1.2.1.3 Phương pháp phân tích vôn – ampe (voltammetry)

Trong phép đo voltammetry, một điện thế thay đổi được áp dụng trên dung dịch mẫu và đo dòng điện thu được Khi điện thế đạt đến thế khử của chất phân tích,

điều này sẽ làm tăng dòng điện, tiếp theo là giảm do sự cạn kiệt của phân tử Khi pKacủa một chất được xác định bằng voltammetry, về nguyên tắc người ta có thể đo phản ứng điện hóa của chính phân tử đó Tuy nhiên, cần phải có thông chính xác về đặc tính điện hóa của chất mẫu và do đó thường phải thêm chất tham chiếu với các đặc tính đã biết Sau đó, sự dịch chuyển của các peak của chất chuẩn khi thêm acid được

sử dụng để xác định giá trị pKa Ưu điểm của voltammetry là nó được sử dụng đặc

biệt trong các phép đo giá trị pKa trong dung môi ít phân cực, một điều thường khó thực hiện chính xác với việc sử dụng các kỹ thuật như chuẩn độ điện thế

1.2.1.4 Phương pháp đo nhiệt lượng (Calorimetry)

Tất cả các phương pháp đo nhiệt lượng đều hoạt động theo cùng một nguyên tắc: một quá trình vật lý hoặc hóa học diễn ra trong một hệ đi kèm với hiệu ứng nhiệt

và lượng nhiệt này sẽ được đo lường Để đo các giá trị pKa, một kỹ thuật gọi là Đo nhiệt lượng chuẩn độ đẳng nhiệt (Isothermal Titration Calorimetry: ITC) đã được sử

Trang 17

dụng Ở đây, một phép chuẩn độ acid - base thông thường được thực hiện bên trong nhiệt lượng kế trong khi năng lượng cần thiết để giữ nhiệt độ của hệ không đổi sẽ được đo Nó cũng là một trong những kỹ thuật phân tích lâu đời nhất Mô hình đầu tiên được ghi lại được thực hiện bởi Lavoisier và Laplace vào năm 1783 Trong những năm gần đây, phương pháp ITC đã được sử dụng để đo hằng số phân li của peptit và ảnh hưởng của liên kết lên các nhóm ion hóa cụ thể Phương pháp này cũng tính toán

pKa gián tiếp từ sự thay đổi enthalpy đo được Độ không đảm bảo nằm trong khoảng

0.05 ‒ 0.15 pK a đơn vị tùy thuộc vào kỹ thuật đo nhiệt lượng

1.2.1.5 Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic resonance:

NMR)

Trước khi NMR được sử dụng để xác định hằng số phân li acid, kỹ thuật này

đã được áp dụng để xác định vị trí khử proton của một acid, hoặc vị trí tạo proton của một base Trong những trường hợp này, nhiệt độ của hệ được giảm đến mức độ cân bằng acid - base diễn ra chậm trên thang thời gian NMR, do đó sẽ quan sát được hai cực đại riêng biệt đối với HA và A‒ Năm 1957, Grunwald và cộng sự đã sử dụng

NMR để xác định pKa của mono-, di- và trimethyl amine, bằng cách xác định độ chuyển dịch hóa học của trạng thái triplet từ proton trong (các) nhóm CH3 như một hàm của pH Một mối tương quan tuyến tính đã được tìm thấy giữa độ chuyển dịch hóa học và độ acid - base Các thí nghiệm có thể được thực hiện trong nước bằng

cách sử dụng phép đo tham chiếu Từ đó thu được đường cong sigmoid để tính pKa

Giá trị pKa có thể được đo chính xác lên đến ± 0.05 đơn vị

1.2.1.6 Phương pháp điện di (Electrophoresis)

Trong điện di, các loài mang điện được tách ra dưới tác dụng của điện trường,

di chuyển với vận tốc tỷ lệ với tỷ lệ kích thước trên điện tích của chúng Việc sử dụng

điện di để xác định giá trị pKa phụ thuộc vào tính chất khác nhau của các dạng proton hóa và deproton hóa của chất phân tích Khi hai dạng tồn tại ở trạng thái cân bằng nhanh, độ linh động thực được đo có thể liên quan đến mức độ phân li (α) của chất phân tích Đường cong sigmoid được xây dựng dựa vào mối liên hệ giữa độ linh với

pH sẽ được sử dụng để xác định giá trị pKa Phương pháp điện di có thể đạt được độ chính xác ± 0.03 – 0.08 tùy thuộc vào chất phân tích, đặt phương pháp này gần ngang

Trang 18

bằng với phương pháp đo điện thế về độ chính xác Phương pháp này có một số ưu điểm chính so với các phương pháp thay thế truyền thống khác Thứ nhất, chỉ cần một lượng rất nhỏ mẫu cho phép đo, theo thứ tự microlit về thể tích và với giới hạn phát hiện trong khoảng 10-6 M Điều này cho phép xử lý các loài hòa tan kém mà không gặp nhiều khó khăn Vì điện di là một kỹ thuật tách, các mẫu không tinh khiết

có thể được xử lý dễ dàng và vì các phân tử được đo trực tiếp nên không cần biết chính xác về nồng độ mẫu Ngoài ra, thiết bị thương mại có khả năng hoạt động tự động mà không yêu cầu sửa đổi, cho phép tiến hành số lượng lớn các phép đo với tốc

số công suất (k) với mức độ phân li (α) Vẽ đồ thị k so với pH thu được một đường

cong sigmoid với điểm uốn là α = 0.5 tại pH = pKa Đây là cơ sở để đo giá trị pKabằng phương pháp HPLC

1.2.1.8 Phương pháp UV-Vis

Trước năm 1900, người ta đã biết rằng sự thay đổi độ acid có thể dẫn đến sự thay đổi màu sắc của các chất tự nhiên Phép đo phổ với ánh sáng khả kiến giúp đo

được giá trị pKa của các chất chỉ thị acid/base và điều này lần lượt được mở rộng sang

việc sử dụng ánh sáng UV để đo pKa của các thành phần khác Yêu cầu đối với phép

đo UV/pH này là sự hiện diện của nhóm mang màu gần vị trí ion hóa trong phân tử

Nếu điều này được đáp ứng, thì phổ của dạng phân li và không phân li có thể khác nhau Về nguyên tắc, bất kỳ bước sóng nào cũng có thể được sử dụng để xác định

pKa, ngoại trừ tại điểm đẳng lập mà tại đó bước sóng của cả hai dạng có cùng độ hấp thụ mol Tuy nhiên, sự lựa chọn tốt nhất là bước sóng mà tại đó độ hấp thụ của các mol phân tử càng khác nhau càng tốt

Phương pháp này đã được cải tiến hơn nữa bằng cách đo sự hấp thụ của hai bước sóng khác nhau ở một pH thay đổi Tỷ lệ hấp thụ ở hai bước sóng đó được vẽ

Trang 19

biểu đồ dựa trên độ pH Bằng cách này, một đường cong sigmoid thu được và pKa có thể được xác định từ điểm uốn như bình thường Một trong các bước sóng phải được gán cho loài mang màu và bước sóng khác phải bất biến khi pH thay đổi Bằng cách

sử dụng bước sóng thứ 2 làm tham chiếu, sự thay đổi nồng độ tổng sẽ không ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng

1.2.1.9 Phương pháp huỳnh quang (Fluorometry)

Việc sử dụng quang phổ huỳnh quang để xác định các giá trị pKa phụ thuộc vào sự khác biệt trong phổ huỳnh quang giữa acid hoặc base tự do và dạng liên hợp của nó Mặc dù phép đo huỳnh quang có thể có độ nhạy và chọn lọc cao hơn so với phép đo phổ thông thường, nhưng nó có nhược điểm là chỉ áp dụng được cho các chất huỳnh quang Ngoài ra, người ta biết rằng sự phụ thuộc vào pH của phép đo huỳnh quang thường không phù hợp với những gì thu được từ phép đo phổ hoặc các phương pháp khác Lý do cho điều này là do sự trao đổi proton ở trạng thái kích thích cũng

như trạng thái cân bằng ở trạng thái cơ bản Điều này gây ra vấn đề vì pKa đối với

trạng thái cơ bản và pKa* đối với trạng thái kích thích có thể khác nhau khá mạnh, và

vị trí của điểm uốn trong chuẩn độ huỳnh quang sẽ phụ thuộc vào cả hai giá trị cũng như động học của sự chuyển proton ở trạng thái kích thích Một vấn đề khác có thể xảy ra khi các thành phần đệm dẫn đến dập tắt huỳnh quang phụ thuộc vào pH

1.2.1.10 Phương pháp đo phân cực (Polarimetry)

Việc xác định hằng số phân li acid bằng phép đo phân cực liên quan đến phép

đo chuyển động quang học của ánh sáng phân cực phẳng bởi dung dịch mẫu như một hàm của pH Phương pháp này phụ thuộc vào sự khác biệt về độ quay quang học giữa các dạng ion hóa và không ion hóa của chất phân tích Phương pháp đo phân cực

được chứng minh là một phương pháp có độ nhạy hợp lý để xác định các giá trị pKa

1.2.1.11 Phương pháp động học (Kinetic method)

Phương pháp động học xác định các giá trị pKa phụ thuộc vào việc đo tốc độ phản ứng của phản ứng đối chứng bị ảnh hưởng bởi độ pH của môi trường phản ứng

Trong khi các phép xác định dựa trên động học phản ứng hiếm khi gặp trong tài liệu, Bunnett và Nudelman đã chứng minh một phương pháp mà nguyên tắc này có thể được áp dụng một cách có hệ thống Phương pháp của họ liên quan đến một phản ứng

Trang 20

đối chiếu, phản ứng của ion thiophenoxide với 2,4-dinitrofluorobenzene để tạo thành một hệ thống vòng kép liên hợp, có thể dễ dàng theo dõi bằng phép đo phổ hấp thụ

Tốc độ của phản ứng này được xác định bởi sự phân li của thiophenol để tạo ra ion

tự do, và sự phân li này bị kìm hãm bởi sự gia tăng nồng độ proton solvat hóa Khi biết hằng số phân li của thiophenol, thực hiện phản ứng trong dung dịch đệm của chất

phân tích cho phép tính pKa Giả thiết được đặt ra rằng nồng độ proton solvat hóa, và

do đó vị trí của cân bằng thiophenol/thiophenoxide, hoàn toàn được kiểm soát bởi chất đệm chưa biết, và do đó tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào thành phần đệm và

pKa của acid đệm

1.2.2 Các phương pháp tính toán giá trị pK a

Kể từ khi khoa học hóa học tính toán bắt đầu hình thành vào đầu những năm

1970 với sự phát triển của phần mềm hiệu quả để tính toán các obitan phân tử và sự phát triển của các phương pháp cơ học phân tử đầu tiên, nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển để ước tính tính toán các đặc tính phân tử Một số phương pháp này đã được đánh giá để xác định hằng số phân li acid

Giá trị pKa thực nghiệm có thể được xác định thường xuyên với độ chính xác

từ 0.01 đến 0.1 đơn vị đối với hầu hết các loại acid phổ biến Sai số này tương ứng với sai số của năng lượng Gibbs phân li của acid từ 0.014 đến 0.14 kcal/mol Tuy nhiên, các phương pháp hóa học lượng tử hiện đại cung cấp sai số trung bình khoảng

1 kcal/mol đối với năng lượng pha khí, điều này làm cho dự đoán pKa chính xác trở thành một trong những thách thức hiện nay của hóa học tính toán Đã có nhiều mô

hình tính toán pKa đã được đề xuất và đang xây dựng với mục tiêu hướng đến độ

chính xác tiệm cận với thực nghiệm trong việc dự đoán giá trị pKa

1.2.2.1 Phương pháp tính toán dựa vào các nguyên tắt ban đầu (First principles computations: FRC)

FRC là phương pháp tính toán các tính chất vật lý và hóa học trực tiếp từ các đại lượng vật lý cơ bản như khối lượng và điện tích, lực Coulomb của electron, v.v

dựa trên nguyên lý cơ học lượng tử Phương pháp này tính giá trị pKa dựa trên mối

liên hệ nhiệt động học giữa giá trị pKa và thay đổi năng lượng Gibbs của phản ứng phân li proton của acid

Trang 21

HA(aq) + H2O(aq) → H3O+(aq) + A−(aq) (1.5)

∆𝐺𝑜(1.1) = 𝐺𝑜(𝐻3𝑂+) + 𝐺𝑜(𝐴−) − 𝐺𝑜(𝐻2𝑂) − 𝐺𝑜(𝐻𝐴) (1.6)

𝑝𝐾𝑎 =∆𝐺

𝑜(1.1)

𝑅𝑇 ln 10 − lg[𝐻2𝑂] (1.7)

Ở điều kiện chuẩn [H2O] thường được sử dụng giá trị là 55.5 M

Một cách tiếp cận khác, thường được ưa chuộng hơn là dựa vào chu trình nhiệt động học như được trình bày trên Hình 1.2

Hình 1.2 Sơ đồ tính pK a dựa vào chu trình nhiệt động học

Năng lượng Gibbs của phản ứng trong dung dịch được đóng góp từ năng lượng Gibbs của phản ứng trong pha khi và năng lượng Gibbs của quá trình solvat hóa các chất vào dung môi nước Bởi vì năng lượng Gibbs là hàm trạng thái, nên từ chu trình nhiệt động học thu được:

∆𝐺𝑎𝑞𝑜 = ∆𝐺𝑔𝑜+ ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐻3𝑂+) + ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐴−) − ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐻𝐴) − ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐻2𝑂) (1.8)

Giá trị của pKa sau đó được tính tự như biểu thức trong Phương trình (1.7) Một nhược điểm của sơ đồ trên là giá trị ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐻3𝑂+) rất khó tính toán chính xác từ lý thuyết nên thường được sử giá trị từ thực nghiệm là ‒265.56 kcal/mol và nó là nguyên chính

gây ra các sai lệch trong giá trị pKa khi tính toán bằng sơ đồ trên Hình 1.2

Một cách tiếp cận được sử dụng phổ biến hơn để tránh tính toán giá trị

∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐻3𝑂+) là sử dụng một acid tham chiếu, HAref đã biết giá trị pKa từ thực nghiệm, như được trình bày trên Hình 1.3

Trang 22

Hình 1.3 Sơ đồ tính pK a dựa vào chu trình nhiệt động học sử dụng acid tham

∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑜 (𝐻3𝑂+) và các sai số hệ thống có thể tự khử khi chọn acid tham chiếu có cấu trúc tương tự như acid cần tính Trong trường hợp này, phản ứng trên sơ đồ Hình 1.2 thường zz gọi là phản ứng isodesmic

Giá trị năng lượng Gibbs của các chất có trong sơ đồ tính pKa, có thể được tính bằng các phương pháp hóa lượng tử khác nhau như phương pháp cơ học lượng tử bán kinh nghiệm (Semi-Empirical Quantum Mechanics), phương pháp hóa học lượng tử

Ab Initio (Ab initio quantum chemistry methods) và đặc biệt phổ biến là phương pháp phiếm hàm mật độ DFT (Density functional theory) Trong 3 phương pháp trên, phương pháp cơ học lượng tử bán kinh nghiệm yêu cầu mức tính toán thấp nhưng cho kết quả kém chính xác, thường ít được sử dụng; Phương pháp Ab Initio cho độ chính xác cao nhưng yêu cầu sức máy rất lớn, nên không khả dụng đối với các phân

tử có kích thước lớn; Phương pháp DFT được cho là đáp ứng được mức độ chính xác

và sức máy nên được sử dụng rất rộng rãi để tính giá trị pKa, đặc biệt là cho các phân

tử có kích thước lớn

Ngoài các phương pháp tính toán lượng tử, thì việc lựa chọn mô hình dung môi là rất quan trọng Bởi vì, quá trình phân li proton xảy ra trong dung dịch, ảnh hưởng các hiệu ứng dung môi lên năng lượng là rất lớn Do đó, mô hình dung môi cần phải được thiết lập một cách cẩn trọng

Trang 23

Cuối cùng, kết quả dự đoán giá trị pKa bằng các phương pháp FRC có thể được cải thiện lớn về độ chính xác khi sử dụng các mô hình thống kê để hiệu chỉnh kết quả

Thông thường, các tính toán pKa sẽ được tiến hành trên một tập hợp lớn các mẫu hợp

chất đã biết giá trị pKa từ thực nghiệm Phương trình hồi quy tuyến tính giữa giá trị

pKa tính toán và thực nghiệm sẽ được xây dựng sau đó Dựa vào các phương trình

này có thể dự đoán giá trị pKa với mức độ chính xác tiệm cận với các phép đo từ thực nghiệm

1.2.2.2 Phương pháp định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (Quantitative Structure-Activity Relationships: QSAR)

Phương pháp Tính toán nguyên tắc đầu tiên (First principles computations) được mô tả ở trên có ưu điểm lớn là nó không dựa vào dữ liệu thực nghiệm, nhưng

nó cũng có nhược điểm là nó đòi hỏi tính toán cao và đối với chất tan trong dung dịch, nó đặt ra yêu cầu nghiêm ngặt đối với mô hình dung môi được sử dụng Để có

được độ chính xác ± 1 đơn vị pKa, người ta phải xác định sự thay đổi năng lượng Gibbs cho quá trình ion hóa trong khoảng ± 1.36 kcal/mol (± 5.69 kJ/mol) Đây là một thách thức nghiêm trọng

Một cách tiếp cận thay thế là sử dụng cách tiếp cận QSAR Trong phân tích QSAR, trước tiên phải thu thập các giá trị thực nghiệm cho một số thuộc tính quan

tâm, trong trường hợp hiện tại là giá trị pKa cho một mẫu các hợp chất liên quan Sau

đó, người ta thực hiện các phép tính, thường ở mức độ tính toán ít đòi hỏi hơn so với mức yêu cầu trong cách tiếp cận Tính toán nguyên tắt đầu tiên, trên các hợp chất này

và tìm kiếm các đặc điểm được gọi là bộ mô tả phân tử Xi trong cấu trúc phân tử được tính toán Nói chung, quá trình này dẫn đến một phương trình hồi quy tuyến tính có dạng

𝑝𝐾𝑎 = 𝑐0+ 𝑐1𝑋1+ 𝑐2𝑋2+ 𝑐3𝑋3+ ⋯ (1.10) trong đó ci là hằng số Trong thực tế, thường chỉ sử dụng một bộ mô tả duy nhất trong phương trình hồi quy tuyến tính Cách tiếp cận này đôi khi được gọi là phân tích năng lượng tự do tuyến tính vì một giả định cơ bản là các đặc trưng phân tử tương ứng với các ký hiệu mô tả trong Phương trình (1.10) có thể liên quan đến sự thay đổi năng lượng Gibbs đối với quá trình đang xét

Trang 24

Một ứng dụng khá phổ biến của phương pháp QSAR là kiểm tra ảnh hưởng

của các nhóm thế lên pKa của hợp chất chính Ví dụ, người ta có thể xem xét các

nhóm thế khác nhau ảnh hưởng như thế nào đến pKa của anilin Nói chung, các nhóm thế nhường điện tử đặt trên vòng benzen làm giảm xu hướng phân li của nhóm NH3+

do đó làm tăng pKa, trong khi các nhóm thế rút điện tử có xu hướng tăng khả năng

phân li và làm giảm pKa của anilin Sau đó, việc tìm kiếm các đặc điểm về cấu trúc điện tử của các hợp chất (bộ mô tả Xi), từ đó đưa ra các manh mối tiết lộ nguồn gốc của hành vi này

Trong số các bộ mô tả thành công sớm nhất là các hằng số thế Hammett do Louis P Hammett đề xuất vào cuối những năm 1930 Dựa trên các nghiên cứu về sự ion hóa của các benzoic acid được thay thế, Hammett đã gán các hằng số 𝜎m và 𝜎pcho một số lượng lớn các nhóm thế meta và para Những giá trị này, cùng với những đóng góp sau này của Taft và Hansch đã được sử dụng rộng rãi Một số chương trình ước tính thuộc tính vật lý thương mại chủ yếu dựa vào các hằng số này Ví dụ, các nghiên cứu ban đầu của H K Hall, đã thiết lập các mối quan hệ tuyến tính giữa các giá trị Taft 𝜎* và pKa của các amin bậc một, bậc 2 và bậc ba

Với sự sẵn có ngày càng tăng của các chương trình hóa học lượng tử mạnh

mẽ, một loạt các bộ mô tả khác, bao gồm các điện tích nguyên tử từng phần, cực đại

và cực tiểu trên bề mặt thế tĩnh điện phân tử, và chênh lệch năng lượng phản ứng đã cho thấy chúng rất hữu ích Sau khi thu được một phương trình mô hình có dạng Phương trình (1.10), một số phép đo thống kê sẽ hữu ích trong việc thiết lập tính hữu dụng và độ tin cậy của phương trình Đối với một mẫu gồm n hợp chất, hệ số tương quan R thay đổi từ −1 đến +1 và cho biết mức độ phù hợp của các bộ mô tả (Xi) giữa các giá trị thực nghiệm và tính toán Bình phương của số đo này, R2, được gọi là hệ

số xác định, cho biết phần nào của phương sai trong pKa thực nghiệm được tính bằng

mô hình QSAR

Một ví dụ từ một nghiên cứu gần đây về oxo acid vô cơ minh họa một số điểm trên Một phương trình mô hình ban đầu dựa trên 11 oxo acid được chọn trước mang lại giá trị R2 tương đối tốt là 0.928 dựa trên bộ mô tả duy nhất là sự chênh lệch năng lượng (∆𝐸) giữa dạng trung hòa AH và anion A‒ của nó được tính toán ở mức lý

Trang 25

thuyết B3LYP/6-31+G** với mô hình dung môi nước SM8 của Marenich và cộng

sự Sau khi loại bỏ hai giá trị ngoại lệ, thu được phương trình dự đoán pKa:

𝑝𝐾𝑎 = −99.1(±4.5) + 0.095(±0.004)∆𝐸 (𝑛 = 9, 𝑅2 = 0.987)

1.3 Các hợp chất phenolic

Các hợp chất phenol là một nhóm hợp chất hóa học bao gồm có một hoặc nhiều nhóm hydroxyl (‒OH) liên kết trực tiếp nhân thơm Đơn giản nhất là phenol (C6H5OH) Các hợp chất phenol được phân loại là phenol đơn giản hoặc polyphenol dựa trên số đơn vị phenol trong phân tử Khái niệm phenolic thường dùng để chỉ các hợp chất phenol có nguồn gốc từ thiên nhiên Các phenol có tính acid mạnh hơn các rượu điển hình Tính acid của phenol là do khả năng phân li proton của nhóm ‒OH

phenol, và có độ mạnh trung gian giữa các acid carboxylic và rượu (pKa của chúng thường trong khoảng từ 9 đến 12) [6]

Các phenolic được phân bố phổ biến trong hầu hết các mô thực vật, bao gồm

cả các bộ phận ăn được như quả, hạt, lá, thân, rễ,… Có hơn 8000 phenolic thực vật riêng lẻ đã được định danh, với sự thay đổi cấu trúc lớn, chúng có thể được phân thành hai nhóm chính: flavonoid và nonflavonoid Flavonoid là loại phenolic có nhiều nhất trong trái cây và rau quả, chúng chiếm gần 2/3 lượng phenolic trong chế độ ăn

và được biết là nhóm các chất phenolic có hoạt tính sinh học cao nhất Chúng chứa một khung phenyl benzopyran: hai vòng phenyl (A và B) được nối với nhau thông qua một vòng pyran dị vòng (vòng C; Hình 1.4) Flavonoid có thể được chia thành sáu nhóm hoặc họ, tùy theo sự khác biệt trong vòng pyran Khung cơ bản và số nguyên tử C trong flavonoid được thể hiện trong Hình 1.4

Hình 1.4 Cấu trúc cơ bản của flavonoid

Một số nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra mối tương quan nghịch giữa việc ăn nhiều trái cây và rau quả và tỷ lệ mắc các bệnh mãn tính không lây (NTCDs) như

Trang 26

bệnh tim mạch, ung thư, béo phì, tiểu đường, v.v Người ta cho rằng những tác dụng

có lợi của việc tiêu thụ trái cây và rau quả là do sự hiện diện của các chất phytochemical chống oxy hóa khác nhau (là các chất chuyển hóa thứ cấp của thực vật), loại bỏ ROS, chịu trách nhiệm một phần về tỷ lệ mắc các NTCD này, vô hiệu hóa các tác động tiêu cực của chúng Trong số đó, các hợp chất phenolic đóng một vai trò quan trọng trong những lợi ích sức khỏe tiềm năng này Phenolic đại diện cho nhóm hợp chất hữu cơ phong phú thứ hai trong giới thực vật (chỉ sau cellulose), và thể hiện các hoạt động khác nhau trong thực vật như hỗ trợ cấu trúc và bảo vệ chống lại bức xạ mặt trời cực tím (UV), stress sinh học hoặc phi sinh học, mầm bệnh,…

Phenolic cung cấp sự bảo vệ chống lại NTCD không chỉ bằng hoạt động chống oxy hóa của chúng, mà còn bằng cách điều chỉnh nhiều quá trình tế bào ở các mức độ khác nhau, bao gồm ức chế enzym, thay đổi biểu hiện gen, phosphoryl hóa protein

Hơn nữa, chúng cũng có tác động đến các thuộc tính chất lượng thường được chấp

nhận của trái cây và rau quả, chẳng hạn như vị đắng, màu sắc và hương vị [7]

1.4 Các nghiên cứu tính toán giá trị pKa của các phenolic

Các hợp chất phenolic với các hoạt tính sinh học đa dạng, đã thu hút được sự quan tâm lớn của nhà khoa học tính toán, trong việc dự đoán các tính chất vật lý và

hóa học nói chung và giá trị pKa của chúng nói riêng Sử dụng phương pháp lượng tử bán kinh nghiệm AM1, Gerrit Schuurmann [8] đã xây dựng mô hình QSAR dựa trên các bộ mô tả phân tử là sự khác biệt về enthalpy và năng lượng Gibbs của dạng trung

hòa và dạng anion để dự đoán pKa của các phenolic Tập huấn luyện gồm 15 hợp chất

phenolic đã biết giá trị pKa từ thực nghiệm Hiệu ứng dung môi được đánh giá bằng

mô hình COSMO Kết quả thu được phương trình hồi quy để tính pKa với hệ số R2 = 0.96 Tuy nhiên, với tập huấn luyện chỉ gồm 15 hợp chất phenolic là khá nhỏ để kết quả có ý nghĩa thống kê tốt Trong một nghiên cứu khác, với tập huấn luyện gồm 190 phenolic, C Grüber và cộng sự [9] đã sử dụng phương pháp lượng tử bán kinh nghiệm AM1, cùng với 4 bộ mô tả phân tử gồm nhiệt hình thành, năng lượng HOMO, mật

độ điện tích nguyên tử và độ dài liên kết O–H, để xây dựng mô hình QSAR dự đoán

giá trị pKa, với hệ số R2 thu được là 0.901 AP Harding và cộng sự [10] sử dụng tính

toán ab initio để xây dựng mô hình QSAR dự đoán giá trị pKa của các phenolic Mô

Trang 27

hình chỉ sử dụng một bộ mô tả phân tử duy nhất là độ dài của liên kết C–O tại vị trí phân li proton và tập huấn luyện gồm 170 dẫn xuất phenolic Kết quả cho thấy, mức

độ tương quan phụ thuộc vào vị trí của nhóm thế Kết quả tốt nhất thu được đối với

dẫn xuất thế vị trí meta có sai số pKa dự đoán là 0.5 đơn vị

Trong việc tìm kiếm các giao thức tính toán cho các dự đoán pKa chính xác, việc sử dụng các chu trình nhiệt động lực học kết hợp năng lượng tự do solvat hóa được tính toán với CSM và năng lượng tự do deproton hóa pha khí được tính toán bằng phương pháp ab initio cấp cao đã mang lại kết quả tốt cho các loại acid – base

khác nhau Shields và đồng nghiệp thu được giá trị pKa với độ chính xác xấp xỉ 0.5 đơn vị đối với phenol bằng cách kết hợp các phép tính CBS cho năng lượng deproton hóa pha khí và năng lượng tự do solvat hóa được tính bằng mô hình CPCM Galano

và các đồng nghiệp đã báo cáo các nghiên cứu toàn diện về các biến thể khác nhau

của chu trình nhiệt động học, thu được độ chính xác 0–1 đơn vị pKa đối với các dẫn xuất phenolic lớn và khoảng 0.5 đơn vị đối với phenolic kích thước nhỏ Hiệu suất

của các chu trình nhiệt động lực học khác nhau để tính toán các giá trị pKa đã được xem xét một cách toàn diện bởi Ho và Coote Nhìn chung, việc tính toán lý thuyết

các giá trị pKa của các hợp chất phenolic nói riêng và các hợp chất khác nói chung, cần được nâng cao hơn nữa về độ chính xác để có thể được sử dụng như một công cụ đáng tin cậy trong các ứng dụng thực tiễn

Trang 28

2.1 Mục tiêu nghiên cứu

Sử dụng lý thuyết DFT và các mô hình tính toán liên quan để xây dựng phương

pháp đáng tin cậy để dự đoán giá trị pKa của các hợp chất phenolic

2.2 Nội dung nghiên cứu

i) Sử dụng bốn phiếm hàm DFT (B3LYP, PBEO, wB97XD và M062X) kết hợp với mô hình dung môi PCM (Polarizable continuum model) để tối ưu hóa hình học và tính năng lượng Gibbs của các chất

ii) Tính giá trị pKa bằng mô hình nhiệt động học sử dụng ba hợp chất tham chiếu là phenol (p𝐾𝑎 = 9.99), 2-hydroxylbenzaldehyde (p𝐾𝑎 = 8.37) và 2-cyanophenol (p𝐾𝑎 = 6.86)

iii) Sử dụng mô hình hồi quy tuyến tính để hiệu chỉnh giá trị dự đoán của pKa

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Cơ sở phương pháp hóa học tính toán

Hóa học tính toán (Computational chemistry) là một chuyên ngành của hóa học lý thuyết với mục đích chính là tạo ra và áp dụng các mô hình toán học gần đúng

và các chương trình máy tính để giải quyết các vấn đề hóa học Hóa học tính toán được đề cập ở đây là hóa học lượng tử tính toán Cơ sở chính của nó là áp dụng phương trình Schrödinger cho các hệ hóa học [11]

Mọi thông tin về hệ lượng tử được mô tả bởi hàm sóng 𝜓(𝑟, 𝑡) là nghiệm của phương trình Schrödinger

𝑖ℏ 𝜕

𝜕𝑡𝜓(𝑟, 𝑡) = 𝐻̂𝜓(𝑟, 𝑡) (2.1) Trong đó, Ĥ là toán tử Hamilton; r là ký hiệu chung của tọa độ không gian và t là tọa

độ về thời gian Đối với các hệ hóa học, ở trạng thái cơ bản, tính chất của các nguyên

tử và phân tử không thay đổi theo thời gian Khi đó phương trình Schrödinger được viết lại ở dạng độc lập với thời gian được gọi là phương trình Schrödinger ở trạng thái dừng

𝐻̂𝜓(𝑟) = 𝐸𝜓(𝑟, 𝑡) (2.2)

Từ nghiệm năng lượng (𝐸) và hàm sóng 𝜓(𝑟) thu được, qua các xử lý thống

CHƯƠNG 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Trang 29

và động hóa học của các hệ nghiên cứu Tuy nhiên, phương trình Schrödinger cho các hệ có nhiều hơn một electron là không thể giải chính xác Do đó, rất nhiều phương pháp gần đúng đã được phát triển để giải phương trình Schrödinger Cơ sở chung của các phương pháp gần đúng này là xây dựng các hàm sóng dự đoán ban đầu, 𝜓(𝑟) (Phương pháp hàm sóng) hoặc hàm mật độ electron dự đoán ban đầu, 𝜓(𝑟)2, (Phương pháp phiếm hàm mật độ) sau đó sử dụng các phương pháp cực tiểu hóa giá trị năng lượng E để thu được nghiệm hàm sóng hoặc hàm mật độ electron gần đúng [12]

2.3.1.1 Phương pháp bán kinh nghiệm (semiempirical methods)

Đây là phương pháp xấp xỉ dựa vào hàm sóng, sử dụng lý thuyết Hartree – Fock dưới dạng đơn giản Nhiều đại lượng tính toán trong quá trình giải phương trình Schrödinger được bỏ qua hoặc thay thế bằng các giá trị thực nghiệm, ví dụ như các tích phân Coulomb, tích phân trao đổi Do đó phương pháp bán kinh nghiệm không yêu cầu máy tính mạnh, có thời gian tính toán rất nhanh, nhưng kết quả có độ chính xác hạn chế và có thể rất sai lệch nếu các phân tử được tính toán không tương tự với các phân tử trong cơ sở dữ liệu được sử dụng để tham số hóa

Các phương pháp bán thực nghiệm thường được sử dụng như CNO, INDO, NDDO, ZINDO, AM1, PM3, RM1 và PM6 Do độ chính xác hạn chế, nên ngày nay hầu như các phương pháp bán kinh nghiệm không được sử dụng [13]

2.3.1.2 Phương pháp tính toán từ đầu (ab initio methods)

Đây là các phương pháp gần đúng dựa trên hàm sóng, việc giải phương trình Schrödinger không sử dụng các tham số từ thực nghiệm mà hoàn toàn dựa trên lý thuyết Phương pháp Hartree – Fock (HF) là cách tiếp cận đơn giản nhất thuộc loại này Tuy nhiên độ chính xác của phương pháp HF là hạn chế vì bỏ qua tương quan electron (electron correlation), xem các electron chuyển động độc lập với nhau Các phương pháp hàm sóng có xét đến tương quan electron (các phương pháp hậu Hartree – Fock) có độ chính xác cao hơn nhiều so với phương pháp HF Một số phương pháp hậu Hartree – Fock phổ biến như:

• Phương pháp nhiễu loạn Møller–Plesset, như MP2, MP3 và MP4

• Phương pháp tương tác cấu hình (configuration interaction, CI) như CIS, CID, CISD, CISDT, CISDTQ,…

Trang 30

• Phương pháp cụm ghép nối (coupled cluster: CC) như CCD, CCSD, CCSD(T), CCSDT, CCSDTQ,…

• Phương pháp đa cấu hình như CASSCF, CASPT2, NEVPT2, MRPT2,…

Các phương pháp hàm sóng hậu Hartree – Fock có độ chính xác cao, đặc biệt như phương pháp CCSD(T) cho độ chính xác có thể cạnh tranh với thực nghiệm nhưng có yêu cầu rất cao về khả năng tính toán của máy tính và thời gian tính toán lâu, không phù hợp với các phân tử lớn [14]

2.3.1.3 Phương pháp phiếm hàm mật độ (density functional theory, DFT)

Phương pháp DFT là sự thay thế đầy hứa hẹn cho các phương pháp hậu Hartree – Fock khi tính toán trên các hệ phân tử lớn Phương pháp DFT dựa trên hàm mật độ electron 𝜌(𝑟) = |𝛹(𝑟)|2 thay vì hàm sóng Các phép tính DFT được thực hiện nhanh hơn nhiều (>102 – 105 lần) so với phương pháp hậu Hartree – Fock cho cùng một hệ phân tử Tuy vậy, độ chính xác về năng lượng cũng không thua kém nhiều và cũng thu được đầy đủ thông tin của hệ Nhờ khả năng tính nhanh, nên DFT được áp dụng ngày càng rộng rãi cho hệ chứa các phân tử lớn Các phương pháp DFT thường được sử dụng như B3LYP, PBE0, M052X, M06, M062X, LC-wPBE, CAM-B3LYP, wB97XD [15]

2.3.2 Bộ hàm cơ sở (basis set)

Bộ hàm cơ sở là mô tả toán học về hàm sóng của một hệ, được sử dụng để tính toán hoặc mô hình hóa gần đúng Mỗi MO (hàm một electron) ψi là tổ hợp tuyến tính của n hàm cơ sở (basis function) 𝜙𝑘

Trang 31

𝜙𝑘 = 𝑁𝑟𝑛−1𝑒−𝛼𝑟𝑌𝑙,𝑚(𝜃, 𝜑) (2.4)

Trong đó 𝑁 là thừa số chuẩn hóa, 𝛼 hệ số hàm mũ, 𝑟, 𝜃 và 𝜑 là các tọa độ cầu, và

𝑌𝑙,𝑚 là phần phụ thuộc góc (hàm mô tả hình dạng của orbital) Còn 𝑛, 𝑙, và 𝑚 là các

số lượng tử Hàm cơ sở kiểu Slater có thể mô tả tốt hàm sóng giống nguyên tử H, nhưng việc tính toán các tích phân liên quan đến hàm cơ sở này tốn nhiều thời gian,

do đó hầu như không được sử dụng cho tính toán cấu trúc electron

Năm 1950, Boys từ đại học Cambridge đã đề xuất sửa đổi hàm sóng bằng cách giới thiệu các hàm kiểu Gaussian, chứa hàm số mũ 𝑒−𝑟2, khác với 𝑒−𝛼𝑟 như các hàm STO Các hàm GTO không mô tả tốt các hàm sóng tại khu vực gần và xa hạt nhân bằng các hàm STO, nhưng nó giúp tính toán các tích phân nhanh hơn nhiều so với STO và do đó giảm được thời gian tính Trong tọa độ Cartesian hàm cơ sở GTO có dạng:

𝑔 = 𝑁𝑛𝑟𝑛−1𝑒−𝛼𝑟2𝑌𝑙,𝑚(𝜃, 𝜙) (2.5)

Ở đây N thừa số chuẩn hóa của hàm Gaussian [16]

2.3.2.2 Bộ cơ sở tối thiểu (minimum basis set)

Các hàm GTO đơn không thích hợp để mô tả các đặc điểm của hàm sóng tại vùng xa hạt nhân và tại các node của orbital Vấn đề này có thể được khắc phục bằng cách xây dựng các hàm cơ sở bằng tổ hợp của các hàm GTO đơn như sau:

bộ hàm STO-3G mô tả nguyên tử N sẽ có tất cả 3 × 5 = 15 hàm GTO [12]

Trang 32

2.3.2.3 Bộ hàm cơ sở phân tách hóa trị (split – valence basis set)

Các bộ hàm cơ sở lớn được tạo ra bằng cách phân tách các orbital phân tử thành orbital lõi và orbital hóa trị Việc phân tách này dựa trên cơ sở là tính chất hóa học của các nguyên tử chủ yếu là do các electron hóa trị chi phối, nên các orbital hóa trị cần được mô tả chi tiết hơn Nếu orbital hóa trị được mô tả bằng hai hàm cơ sở thì gọi là “double zeta” (DZ), bằng ba hàm cơ sở thì gọi là “triple zeta” (TZ) và bằng bốn hàm cơ sở thì gọi là “quadruple zeta” (QZ) Ví dụ bộ hàm cơ sở 6-31G cho nguyên

tử N (Hình 2.1), orbital bên trong (lõi) 1s được mô tả bằng một hàm cơ sở tổ hợp từ sáu hàm GTO và mỗi orbital hóa trị 2s, 2px, 2py và 2pz được mô tả bằng hai hàm cơ

sở Hàm cơ sở đầu tiên được tổ hợp từ ba hàm GTO và hàm cơ sở thứ hai chỉ chứa một hàm GTO Nhóm các bộ hàm cơ sở phân tách hóa trị theo cách tiếp cận này gọi

là bộ hàm cơ sở Pople như 3-21G, 6-31G, 6-311G [12]

Hình 2.1 Cấu trúc bộ hàm cơ sở 6-31G cho nguyên tử N

2.3.2.4 Hàm cơ sở phân cực trên bộ hàm cơ sở

Khi tham gia liên kết hóa học hình dạng orbital nguyên tử (như orbital s có hình cầu, orbital p có hình quả tạ đôi) sẽ bị thay đổi do sự phân bố lại điện tích khi các nguyên tử tương tác với nhau Quá trình này gọi là sự phân cực orbital Do đó các hàm orbital nguyên tử cần phải được hiệu chỉnh để bao gồm sự phân cực này, bằng cách thêm các hàm hiệu chỉnh vào bộ cơ sở Những hàm như vậy được gọi là hàm cơ

sở phân cực (polarization basis function) Thông thường các hàm cơ sở loại p được thêm vào các bộ cơ sở với các orbital hóa trị s (nguyên tử H), các hàm d được thêm vào bộ cơ sở có orbital hóa trị p và các hàm f được thêm vào bộ cơ sở có orbital hóa trị d Ví dụ bộ hàm cơ sở 6-31G(d,p), đã bao gồm các hàm phân cực p trên nguyên tử

H và các hàm phân cực d trên các nguyên tử có orbital hóa trị p Việc sử dụng các hàm phân cực trên bộ cơ sở là rất quan trọng để mô tả hiện tượng phân cực orbital nguyên tử trong phân tử [12]

Trang 33

2.3.2.5 Hàm cơ sở khuếch tán trên bộ hàm cơ sở

Đối với các hệ có tương tác yếu, đặc biệt là các anion, electron có thể phân bố rất xa hạt nhân và có mật độ rất nhỏ Khi đó bộ cơ sở thông thường sẽ không mô tả tốt sự khuếch tán điện tích này Bộ cơ sở cần được bổ sung các hàm mô tả xác suất phân bố electron ở vùng không gian xa hạt nhân Các hàm này được gọi là hàm cơ sở khuếch tán (diffuse basis function) Để ký hiệu bổ sung các hàm cơ sở khuếch tán trên tất cả các nguyên tử không phải nguyên tử H, dấu “+” được thêm vào ký hiệu bộ

cơ sở loại Pople Nếu hàm khuếch tán loại s cũng được thêm vào bộ cơ sở của các nguyên tử hydro, thì sẽ được thêm hai dấu + Ví dụ các bộ hàm cơ sở đã bao gồm khuếch tán như 6-31+G(d), 6-31++G(d), 6-311++G(d,p) [12]

2.3.2.6 Bộ hàm cơ sở nhất quán tương quan (correlation–consistent basis set)

Các bộ hàm cơ sở này được thiết kế cho các phương pháp hàm sóng có xét đến tương quan electron Nổi tiếng nhất trong loại này là bộ hàm cơ sở của Dunning, bao gồm các bộ cơ sở như:

• cc-pVDZ: vỏ hóa trị phân tách hai (double zeta)

• cc-pVTZ: vỏ hóa trị phân tách ba (triple zeta)

• cc-pVQz: vỏ hóa trị phân tách bốn (quadruple zeta)

• aug-cc-pVDZ

• aug-cc-pVTZ Trong đó cc-p và aug ký hiệu tương ứng cho phần phân cực nhất quán tương quan và phần khuếch tán [17]

2.3.2.7 Bộ hàm cơ sở lõi hiệu dụng cho kim loại chuyển tiếp

Đối với kim loại chuyển tiếp từ hàng thứ hai trở đi (chu kỳ 5), các hiệu ứng tương đối trở nên quan trọng vì phương trình Schrödinger dự đoán các electron 1s trong các nguyên tử này chuyển động gần với tốc độ ánh sáng Trong trường hợp này, phương trình Schrödinger không hoàn toàn đúng, cần phải hiệu chỉnh hiệu ứng tương đối tính Cách hiệu quả nhất để kết hợp thuyết tương đối là sử dụng thế năng lõi hiệu dụng (effective core potential, ECP) đã được tham số hóa ECP được sử dụng để thay thế các electron bên trong (lõi) của nguyên tử và chỉ tính toán các electron hóa trị

Trang 34

Điều này giúp giảm đáng kể thời gian tính toán và cũng cho phép xử lý hiệu quả các hiệu ứng tương đối tính

Nhiều bộ hàm cơ sở tích hợp ECP “lõi nhỏ” và “lõi lớn” đã được xây dựng cho các kim loại chuyển tiếp Hai bộ cơ sở ECP được sử dụng phổ biến là LANL2DZ (The Los Alamos National Laboratory basis set) được phát triển bởi Hay và Wadt [18] và bộ cơ sở SDD (Stuttgart – Dresden ECP) [19] LANL2DZ có ECP thay thế

68 electron lõi (1s2 → 5p6) và 14 electron bên ngoài (4f14 5d10 6s2) được mô tả bằng hai hàm cơ sở phân tách hóa trị (DZ) cho nguyên tử Hg Còn đối với SDD cho nguyên

tử Hg có 60 electron lõi được thay thế bằng ECP và 20 electron bên ngoài mô tả bằng hai hàm cơ sở phân tách hóa trị Các bộ cơ sở ECP không được khuyến nghị sử dụng cho các nguyên tố kim loại chuyển tiếp hàng đầu tiên (chu kỳ 5) do độ chính xác không tốt bằng các tính toán phi tương đối tính cho tất cả các electron [11]

2.3.3 Phương pháp phiếm hàm mật độ

Các phương pháp hậu Hartree – Fock, dựa vào hàm sóng để xác định năng lượng và các tính chất khác của hệ Đối với hệ có N electron, hàm sóng của hệ nói chung sẽ có 4N biến số, trong đó mỗi electron đóng góp 3 biến số về tọa độ không gian và 1 biến số về spin Việc giải phương trình Schrödinger đối với hàm sóng có nhiều biến số như vậy gặp nhiều khó khăn Đặc biệt với các phân tử lớn, các phương pháp dựa vào hàm sóng có tính đến tương quan electron yêu cầu sức tính của máy rất lớn và tốn rất nhiều thời gian Do đó, mặc dù một số phương pháp tương quan electron cho kết quả tính toán rất tốt so với thực nghiệm, nhưng không khả thi khi sử dụng để tính cho các phân tử lớn, có nhiều ứng dụng thực tiễn hơn

Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) không sử dụng hàm sóng mà dựa vào hàm mật độ của electron (𝜌) để xác định năng lượng và các tính chất khác của hệ Cách tiếp cận này có một lợi thế rất lớn so với các phương pháp tính dựa vào hàm sóng

Mật độ electron của một phân tử là hàm của 3 biến số tọa độ, do đó thay vì giải phương trình với 4N biến số, chuyển thành giải phương trình có 3 biến số Rõ ràng, cách tiếp cận gần đúng dựa vào hàm mật độ electron này tính toán nhanh hơn nhiều

và do đó phương pháp DFT có triển vọng tính cho các phân tử lớn hơn so với các phương pháp lượng tử hậu Hartree – Fock Mặt khác mật độ electron trên phân tử là

Trang 35

một tính chất có thể đo được bằng thực nghiệm còn hàm sóng là một khái niệm toán học không có ý nghĩa vật lý rõ ràng

Lịch sử của DFT bắt đầu vào năm 1964, khi Walter Kohn và đồng nghiệp Pierre Hohenberg đưa ra định lý Hohenberg-Kohn thứ nhất: các tính chất của phân tử

ở trạng thái cơ bản được xác định duy nhất bởi mật độ electron của hệ Như vậy theo định lý này, năng lượng của phân tử ở trạng thái cơ bản 𝐸0 có thể được xác định chính xác khi biết mật độ electron của phân tử ở trạng thái cơ bản 𝜌0(𝑟):

𝐸0 = 𝐸[𝜌0(𝑟)] (2.7)

Vì 𝐸[𝜌0(𝑟)] là hàm của hàm 𝜌0(𝑟) nên năng lượng của hệ ở trạng thái cơ bản sẽ là một phiếm hàm của mật độ electron ở trạng thái cơ bản Một năm sau đó, Kohn và Hohenberg đưa ra định lý Hohenberg-Kohn thứ hai thiết lập một nguyên lý biến phân:

đối với bất kỳ mật độ electron thử nghiệm dương, 𝜌𝑡, thỏa mãn điều kiện chuẩn hóa

∫ 𝜌𝑡(𝑟)𝑑𝑟 = 𝑁 (N là số electron của hệ) luôn có:

𝐸𝑡[𝜌𝑡(𝑟)] ≥ 𝐸0[𝜌0(𝑟)] (2.8) Như vậy, theo định lý này, nếu biết dạng phiếm hàm chính xác, mọi mật độ thử nghiệm đều thu được năng lượng lớn hơn năng lượng chính xác của hệ ở trạng thái

cơ bản Mặc dù hai định lý này chứng minh sự tồn tại của một phiếm hàm phổ quát, nhưng chúng không đưa ra bất kỳ ý tưởng nào về dạng toán học của phiếm hàm, hoặc làm thế nào để tính toán được năng lượng từ mật độ electron của hệ

2.3.3.1 Phiếm hàm năng lượng

Từ toán tử năng lượng Hamilton sử dụng sự gần đúng Bohr – Oppenheimer chúng ta biết năng lượng gồm ba thành phần: động năng của electron, thế năng tương tác electron với hạt nhân và thế năng tương tác giữa các electron, bởi vậy chúng ta có thể viết:

𝐸[𝜌(𝑟)] = 𝑇𝑒[𝜌(𝑟)] + 𝑉𝑒𝑛[𝜌(𝑟)] + 𝑉𝑒𝑒[𝜌(𝑟)] (2.9) Động năng của electron, 𝑇𝑒[𝜌(𝑟)], và thế năng tương tác electron–electron, 𝑉𝑒𝑒[𝜌(𝑟)]

không được biết chính xác Tìm kiếm các dạng gần đúng của hai đại lượng này đã và đang là chủ đề nghiên cứu lớn hiện nay

Konh và Sham đã đề xuất cách tiếp cận gần đúng sau đây để xây dựng các phiếm hàm 𝑇𝑒[𝜌(𝑟)] và 𝑉𝑒𝑒[𝜌(𝑟)] Konh và Sham đã giới thiệu một hệ giả định gồm

Trang 36

N electron không tương tác được mô tả bằng một hàm sóng xác định duy nhất trong

N orbital Kohn-Sham 𝜓𝑖𝐾𝑆 Trong hệ này động năng và mật độ electron được xác định chính xác từ các orbital Kohn-Sham

𝑇𝐾𝑆[𝜌(𝑟)] = −1

2∑〈𝜓𝑖𝐾𝑆|𝛻2|𝜓𝑖𝐾𝑆〉𝑁

𝑖

(2.10)

𝑇𝐾𝑆[𝜌(𝑟)] ở đây không phải là động năng electron thật của hệ, mà là của hệ chứa các electron không tương tác, sao cho hệ giả định này có cùng mật độ electron ở trạng thái cơ bản với hệ thật

và tính mật độ electron của hệ Đặt ℎ̂𝐾𝑠 là toán tử Kohn-Sham được xác định theo biểu thức:

ℎ̂𝐾𝑠 = 𝑇̂𝐾𝑆 + 𝑉̂𝑒𝑛 + 𝑉̂𝐻 + 𝑉̂𝑥𝑐 (2.15) Sau một số biến đổi thu được phương trình Kohn-Sham:

ℎ̂𝐾𝑠𝜓𝑖𝐾𝑆 = 𝐸𝑖𝐾𝑆𝜓𝑖𝐾𝑆 (2.16) Phương trình Kohn-Sham tương tự như phương trình Hartree-Fock nên cách

Trang 37

tính khi giải phương trình Kohn-Sham cũng tương tự như giải phương trình Fock Độ chính xác của giá trị năng lượng ở trạng thái cơ bản 𝐸0[𝜌0(𝑟)] phụ thuộc vào độ chính xác của giá trị năng lượng tương quan trao đổi 𝐸𝑥𝑐[𝜌(𝑟)] Đến thời điểm này, phiếm hàm năng lượng tương quan trao đổi vẫn chưa tìm được dạng chính xác

Hartree-Tuy nhiên nhiều phiếm hàm xấp xỉ rất tốt như B3LYP, PBE0, M052X, M06… đã mở rộng khả năng áp dụng của lý thuyết DFT vào giải quyết các vấn đề thực tế và kết quả thu được có thể so sánh với thực nghiệm

2.3.3.2 Sự gần đúng mật độ cục bộ (local density approximation – LDA)

Việc xây dựng các phiếm hàm gần đúng cho năng lượng tương quan trao đổi,

𝐸𝑥𝑐, trở thành một chủ đề nghiên cứu lớn và vẫn đang được mở rộng Hiện nay rất nhiều các phiếm hàm tương quan trao đổi đã được công bố Việc sử dụng các phiếm hàm trong nghiên cứu, tốt nhất phải được khảo sát tính toán, so sánh với giá trị thực nghiệm để tìm ra phiếm hàm phù hợp với đối tượng nghiên cứu cụ thể

Về mặt vật lý năng lượng tương quan trao đổi có thể được hiểu là những đóng góp của sự tương quan và trao đổi giữa các electron cho năng lượng của hệ Tuy nhiên, dạng chính xác của những đại lượng này chưa được biết đến, do đó chúng ta phải sử dụng các hàm gần đúng dựa trên mật độ electron để mô tả các đại lượng này

Có hai cách tính gần đúng phổ biến (dưới nhiều hình thức khác nhau) được sử dụng:

sự gần đúng mật độ cục bộ (LDA) và sự gần đúng độ dốc tổng quát (GGA) Dạng gần đúng đơn giản nhất là LDA: giả định các electron trong hệ chuyển động giống như các khí electron đồng nhất (rõ ràng giả định mật độ electron đồng nhất là rất thô),

và do đó năng lượng tương quan trao đổi của hệ tại một điểm sẽ bằng năng lượng tương quan trao đổi của một khí electron đồng nhất có cùng mật độ tại điểm đó, và như vậy ta có:

𝐸𝑥𝑐𝐿𝐷𝐴[𝜌(𝑟)] = ∫ ∈𝑥𝑐ℎ𝑜𝑚 [𝜌(𝑟)]𝑑𝑟 (2.17) Đại lượng ∈𝑥𝑐ℎ𝑜𝑚 [𝜌(𝑟)] được xác định bằng thực nghiệm LDA giả định năng lượng tương quan trao đổi hoàn toàn cục bộ và bỏ qua các hiệu chỉnh do tính không đồng nhất trong mật độ electron Do đó, kết quả tính toán không tốt và hiện nay ít được sử dụng GGA cố gắng hiệu chỉnh ảnh hưởng của sự không đồng nhất trong mật độ electron bằng cách bao gồm gradient của mật độ electron (𝐹𝑥𝑐[𝜌(𝑟), 𝛻𝜌(𝑟)]), như vậy

Trang 38

nó là một phương pháp bán cục bộ và hàm tương quan trao đổi GGA có thể được viết là:

𝐸𝑥𝑐𝐺𝐺𝐴[𝜌(𝑟)] = ∫ 𝜌(𝑟) ∈𝑥𝑐ℎ𝑜𝑚 [𝜌(𝑟)]𝐹𝑥𝑐[𝜌(𝑟), 𝛻𝜌(𝑟)]𝑑𝑟 (2.18) GGA có nhiều biến thể khác nhau, như các phiếm hàm tương quan trao đổi VWN, PW91, PW92, BP86, PBE, BLYP Các phiếm hàm này đã được sử dụng và thu được một số kết quả đáng kể khi áp dụng cho các phân tử

2.3.3.3 Phiếm hàm tương quan trao đổi lai (hybrid exchange correlation functional)

Một cách tiếp cận đáng tin cậy hơn, là các phiếm hàm tương quan trao đổi được xây dựng bằng cách lai ghép nhiều loại phiếm hàm tương quan trao đổi lại với nhau Ví dụ, phiếm hàm 3 tham số B3LYP (viết tắt của “Becke, 3-parameter, Lee-Yang-Parr”) có hàm tương quan trao đổi là:

𝐸𝑥𝑐𝐵3𝐿𝑌𝑃 = 𝐸𝑥𝐿𝐷𝐴 + 𝑎0(𝐸𝑥𝐻𝐹+ 𝐸𝑥𝐿𝐷𝐴) + 𝑎𝑥(𝐸𝑥𝐺𝐺𝐴− 𝐸𝑥𝐿𝐷𝐴) + 𝑎𝑐(𝐸𝑐𝐺𝐺𝐴− 𝐸𝑥𝐿𝐷𝐴)

+ 𝐸𝑐𝐿𝐷𝐴 (2.19)

Ở đây 𝑎0 = 0.20; 𝑎𝑥 = 0.72 và ac = 0.81 𝐸𝑥𝐻𝐹 là hàm trao đổi chính xác Hartree – Fock 𝐸𝑥𝐺𝐺𝐴 và 𝐸𝑐𝐺𝐺𝐴 là các GGA: hàm trao đổi Becke 88 và hàm tương quan của Lee, Yang và Parr cho B3LYP và 𝐸𝑐𝐿𝐷𝐴 là gần đúng mật độ cục bộ VWN của hàm tương quan Các tham số được xác định bằng cách làm khớp giá trị tính toán với các giá thực nghiệm về năng lượng ion hóa, ái lực proton và tổng năng lượng cho một tập hợp các nguyên tử

Một phiếm hàm khác cũng được sử dụng rộng rãi là PBE0, lai tạo giữa năng lượng trao đổi Perdew – Burke – Ernzerhof (PBE) và năng lượng trao đổi Hartree – Fock theo tỷ lệ 3:1, cùng với năng lượng tương quan PBE đầy đủ:

𝐸𝑥𝑐𝑃𝐵𝐸0 = 0.25𝐸𝑥𝐻𝐹+ 0.75𝐸𝑥𝑃𝐵𝐸 + 𝐸𝑐𝑃𝐵𝐸 (2.20)

Ở đây 𝐸𝑥𝐻𝐹 là hàm trao đổi chính xác Hartree – Fock, 𝐸𝑥𝑃𝐵𝐸 hàm trao đổi PBE và

𝐸𝑐𝑃𝐵𝐸 là hàm tương quan PBE Các hàm lai này được sử dụng rất phổ biến và cho kết quả phù hợp tốt với thực nghiệm khi được lựa chọn kỹ càng [15],[20]

2.3.4 Mô hình dung môi

Các tính chất lý hóa của phân tử có thể thay đổi nhiều khi chuyển từ trạng thái

Trang 39

phỏng gần đúng sự ảnh hưởng của dung môi lên các tính chất vật lý và hóa học của các phân tử Các mô hình dung môi có thể chia thành hai lớp: mô hình dung môi không tường minh và mô hình dung môi tường minh

2.3.4.1 Mô hình dung môi không tường minh

Trong mô hình này, các phân tử dung môi không được xem xét dưới dạng các phân tử riêng biệt mà xem dung môi là môi trường liên tục phân cực và đồng nhất

Một số thông số của dung môi được sử dụng để mô hình hóa như hằng số điện môi,

độ nhớt, bán kính phân tử dung môi,…

Hình 2.2 Minh họa cách xây dựng chung của khoang dung môi

Cách xây dựng khoang dung môi chứa chất tan được minh họa trên Hình 2.2 Trong

đó VdW là bề mặt van der Waals được xây dựng từ bán kính van der Waals của nguyên tử (trừ nguyên tử H) SES là bề mặt ngăn cách dung môi của chất tan, bề mặt được tạo ra khi lăn đầu dò (probe) hình cầu trên bề mặt VdW SAS là bề mặt tiếp xúc dung môi Sự tương tác giữa trường tĩnh điện trên phân tử chất tan và trên bề mặt của khoang dung môi làm sắp xếp lại sự phân bố điện tích trên phân tử và trên bề mặt khoang dung môi Sau đó trường tĩnh điện tương tác này được điều chỉnh lặp lại theo hướng trường tĩnh điện của chất tan tự hợp với trường tĩnh điện dung môi

Hầu hết trong các mô hình dung môi không tường minh, năng lượng tự do solvat hóa của phân tử được tính dưới dạng tổng của ba số hạng:

𝐺𝑠𝑜𝑙 = 𝐺𝑐𝑎𝑣𝑖𝑡𝑦+ 𝐺𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑜𝑠𝑡𝑎𝑡𝑖𝑐+ 𝐺𝑉𝑎𝑛 𝑑𝑒𝑟 𝑊𝑎𝑎𝑙𝑠 (2.21) Các thành phần này đại diện cho năng lượng tạo khoang dung môi (cavity), năng lượng tương tác tĩnh điện (electrostatic) và năng lượng tương tác van der Waals

Trong hóa học lượng tử, tác động của dung môi không tường minh lên phân tử chất tan được xem xét như một nhiễu loạn lên toán tử Hamilton năng lượng

Trang 40

𝐻̂𝑡ổ𝑛𝑔 = 𝐻̂𝑐ℎấ𝑡 𝑡𝑎𝑛+ 𝑉̂𝑠𝑜𝑙𝑣𝑎𝑡 (2.22)

Trong đó, 𝐻̂𝑡ổ𝑛𝑔 là toán tử Hamilton tổng của hệ, 𝐻̂𝑐ℎấ𝑡 𝑡𝑎𝑛 là toán tử Hamilton của chất tan ở dạng không tương tác với dung môi và 𝑉̂𝑠𝑜𝑙𝑣𝑎𝑡 là toán tử Hamilton nhiễu loạn do tương tác giữa chất tan và dung môi Các mô hình dung môi không tường minh thường được sử dụng như: mô hình liên tục phân cực (PCM hay Polarizable continuum model), mô hình solvat hóa dựa trên mật độ chất tan (SMD hay Solvation model based on solute electron density) [21]

Mô hình PCM được xây dựng bởi Tomasi và đồng nghiệp [22], là một trong những

mô hình dung môi liên tục được sử dụng rộng rãi nhất Có hai biến thể được sử dụng phổ biến là DPCM trong đó dung môi được xem là môi trường có điện môi liên tục

và có thể phân cực và CPCM trong đó dung môi là môi trường liên tục phân cực giống như chất dẫn điện tương tự như mô hình COSMO (conductor-like screening model)

Mô hình SMD được phát triển bởi Truhlar và cộng sự, dựa trên sự tương tác của mật

độ electron trên chất tan với trường dung môi liên tục [23] SMD có thể được coi là một cải tiến so với PCM, vì sử dụng mật độ electron đầy đủ thay vì chỉ điện tích như PCM Mô hình SMD đã được tham số hóa với tập huấn luyện gồm 2821 dữ liệu về năng lượng tự do solvat hóa bao gồm 112 giá trị năng lượng tự do solvat hóa của các ion trong nước, 220 giá trị năng lượng tự do solvat hóa của 116 ion trong acetonitrile, methanol và dimethyl sulfoxide, 2346 giá trị năng lượng tự do solvat hóa của 318 chất tan trung hòa trong 91 dung môi, và 143 giá trị năng lượng tự do phân bố của 93 chất tan trung hòa giữa nước và 15 dung môi hữu cơ SMD là mô hình dung môi tốt nhất hiện nay để tính năng lượng tự do solvat hóa với sai số trung bình 0.6 – 1.0 kcal.mol–1 ở mức lý thuyết đã được tham số hóa tại M052X/6-31G(d)

2.3.4.2 Mô hình dung môi tường minh

Trong mô hình này, các phân tử dung môi bao bọc xung quanh chất tan được xem xét riêng biệt Các mô hình này thường được sử dụng trong cơ học phân tử (MM hay molecular mechanics) và động lực học phân tử (MD hay molecular dynamic) hoặc mô phỏng Monte Carlo Các mô phỏng động lực học phân tử cho phép nghiên cứu sự tiến hóa theo thời gian của các hệ hóa học Những mô phỏng này thường sử

Tiêu đề	Dự Đoán Giá Trị pKa Của Các Phenolic Bằng Lý Thuyết DFT
Tác giả	Nguyễn Thị Mỹ
Trường học	Đại Học Đà Nẵng Trường Đại Học Sư Phạm
Chuyên ngành	Khóa Luận Tốt Nghiệp Cử Nhân Sư Phạm
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2022
Thành phố	Đà Nẵng

Định dạng
Số trang	88
Dung lượng	18,89 MB