nghiên cứu áp dụng phân loại who 2019 trong chẩn đoán u biểu mô đường mật

Tân sinhtrong biểu mô/loạn sản của biểu mô đường mật được áp dụng hệ thống 2 mức độ độ thấpvà độ cao thay cho 3 mức độ độ 1, 2, 3.3,14 Carcinôm đường mật trong gan được chiathành 2 phân

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS.BS LÊ MINH HUY

Tôi cam đoan đề tài “Nghiên cứu áp dụng phân loại WHO 2019 trong chẩn đoán u biểu

mô đường mật” là công trình nghiên cứu do chính tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của TS.BS Lê Minh Huy Các số liệu, kết quả nêu trong nghiên cứu là trung thực vàchưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

TP Hồ Chí Minh, ngày tháng năm

Tác giả luận văn

Lê Trọng Hiếu

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC HÌNH vi

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương giải phẫu - mô học đường mật 3

1.2 Phân loại u biểu mô đường mật theo WHO 2019 6

1.3 Các u lành biểu mô của đường mật 9

1.4 Các tổn thương tiền ung của đường mật 15

1.5 Carcinôm đường mật 19

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Đối tượng nghiên cứu 38

2.2 Phương pháp nghiên cứu 38

2.3 Y đức 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm tuổi, giới, nồng độ CA19-9 và vị trí của u biểu mô đường mật 46

3.2 Tỷ lệ các nhóm u biểu mô đường mật và đặc điểm giải phẫu bệnh áp dụng hệ thống phân loại cập nhật của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019 51

3.3 Mối liên quan của đặc điểm giải phẫu bệnh với giai đoạn khối u và tình trạng di căn hạch của carcinôm đường mật 65

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 71

4.1 Đặc điểm tuổi, giới, nồng độ CA19-9 và vị trí của u biểu mô đường mật 71

4.2 Tỷ lệ các nhóm u biểu mô và đặc điểm giải phẫu bệnh áp dụng hệ thống phân loại cập nhật của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

AJCC American Joint Committee on Cancer

BilIN Biliary intraepithelial neoplasia

CT scan Computerized tomography scan

dCCA Distal cholangiocarcinoma

eCCA Extrahepatic cholangiocarcinoma

EHDB Extrahepatic bile duct

H&E Hematoxylin & Eosin

HCC Hepatocellular carcinoma

iCCA Intrahepatic cholangiocarcinoma

IG Intraductal-growth type

IPN Intraductal papillary neoplasm

IQR Interquartile range

MCN Mucinous cystic neoplasm

MRI Magnetic resonance imaging

NCCN National Comprehensive Cancer NetworkNOS Not otherwise specified

pCCA Perihilar cholangiocarcinoma

PI Periductal-infiltrating type

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results

TIẾNG VIỆT TIẾNG ANH

Carcinôm đường mật Cholangiocarcinoma

Carcinôm đường mật-tế bào gan kết

hợp

Combined cholangiocarcinomaChương trình Giám sát, Dịch tễ học và

cholangiocarcinomaMạng lưới ung thư quốc gia National Comprehensive Cancer

Network

Mô đệm sợi phản ứng Desmoplastic stroma

Tân sinh bọc dịch nhầy Mucinous cystic neoplasmTân sinh dạng nhú trong ống Intraductal papillary neoplasmTân sinh trong biểu mô đường mật Biliary intrepithelial neoplasia

Tổ chức y tế thế giới World Heath OrganizationTổng quan nghiên cứu Review article

Tỷ lệ sống còn không tiến triển bệnh Progression-free survival

Tỷ lệ sống còn toàn bộ Overall survival

U sợi-tuyến mật Biliary adenofibroma

U tuyến ống mật Bile duct adenoma

Ung thư đường mật Bile duct cancer

Bảng 1.1 Phân loại u biểu mô đường mật theo WHO 2019 7

Bảng 1.2 Chẩn đoán phân biệt của tân sinh bọc dịch nhầy 14

Bảng 1.3 Đặc điểm tân sinh trong biểu mô đường mật 16

Bảng 1.4 Phân loại tân sinh dạng nhú trong ống mật 19

Bảng 1.5 Phân loại carcinôm đường mật dựa vào biến đổi phân tử 24

Bảng 1.6 Các yếu tố nguy cơ của carcinôm đường mật trong gan 28

Bảng 1.7 Phân týp carcinôm đường mật trong gan 31

Bảng 1.8 Đặc điểm của carcinôm đường mật trong gan và ngoài gan 34

Bảng 1.9 Phân giai đoạn carcinôm đường mật trong gan theo AJCC 35

Bảng 1.10 Phân giai đoạn carcinôm đường mật quanh rốn gan theo AJCC 36

Bảng 1.11 Phân giai đoạn carcinôm đường mật đoạn xa theo AJCC 37

Bảng 2.1 Phân giai đoạn khối u theo vị trí u 43

Bảng 3.1 Độ tuổi chẩn đoán u biểu mô đường mật 47

Bảng 3.2 Đặc điểm về nồng độ CA19-9 huyết thanh trong dân số nghiên cứu 50

Bảng 3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh của tân sinh dạng nhú trong ống 54

Bảng 3.4 Đặc điểm tân sinh dạng nhú kèm carcinôm xâm nhập 55

Bảng 3.5 Kích thước carcinôm đường mật 56

Bảng 3.6 Tỷ lệ xâm nhập mạch, thần kinh của carcinôm đường mật 60

Bảng 3.7 Giai đoạn khối u của carcinôm đường mật 60

Bảng 3.8 Tình trạng di căn hạch của carcinôm đường mật 61

Bảng 3.9 So sánh đặc điểm nồng độ CA19-9 trước mổ giữa 2 phân týp carcinôm đường mật trong gan 61

Bảng 3.10 Đặc điểm đại thể của carcinôm đường mật trong gan 62

Bảng 3.11 Đặc điểm xâm nhập mạch của 2 phân týp carcinôm đường mật trong gan63 Bảng 3.12 So sánh đặc điểm tân sinh trong biểu mô của 2 phân týp carcinôm đường mật trong gan 64

Bảng 3.13 Giai đoạn khối u theo phân týp của carcinôm đường mật trong gan 64

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa di căn hạch và các đặc điểm trong carcinôm đường mật

ngoài gan 67

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa giai đoạn khối u và các đặc điểm trong carcinôm đường mật trong gan 68

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa di căn hạch và đặc điểm carcinôm đường mật trong gan 69

Bảng 4.1 Tỷ lệ nam, nữ của carcinôm đường mật trong gan giữa các nghiên cứu 73

Bảng 4.2 So sánh phân độ mô học tân sinh dạng nhú trong ống giữa các nghiên cứu 80 Bảng 4.3 Tỷ lệ carcinôm đường mật quanh rốn gan và đường mật đoạn xa 84

Bảng 4.4 Mức độ biệt hóa khối u giữa các nghiên cứu 86

Bảng 4.5 Tỷ lệ xâm nhập mạch của carcinôm đường mật trong gan 88

Bảng 4.6 So sánh giai đoạn khối u của carcinôm đường mật trong gan giữa các nghiên cứu 89

Bảng 4.7 Giai đoạn khối u của carcinôm đường mật ngoài gan 90

Bảng 4.8 Phân týp carcinôm đường mật trong gan giữa các nghiên cứu 92

Bảng 4.9 Yếu tố nguy cơ của phân týp carcinôm đường mật trong gan 93

Bảng 4.10 So sánh nồng độ CA19-9 giữa các nghiên cứu 94

Bảng 4.11 Tỷ lệ di căn hạch giữa 2 phân týp trong các nghiên cứu 99

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của u biểu mô đường mật theo thập niên 46

Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ nam và nữ 48

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ nam, nữ giữa các nhóm u biểu mô đường mật 48

Biểu đồ 3.4 Phân bố u biểu mô đường mật theo vị trí giải phẫu 50

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ u biểu mô đường mật theo phân loại WHO 2019 51

Biểu đồ 3.6 Các kiểu đại thể của carcinôm đường mật 57

Biểu đồ 3.7 Độ biệt hóa của carcinôm đường mật 58

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ tân sinh trong biểu mô đi kèm carcinôm đường mật 59 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ xâm nhập thần kinh của phân týp carcinôm đường mật trong gan 63

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Hệ thống đường mật trong tiểu thùy gan 3

Hình 1.2 Phân chia gan theo đường hệ thống đường mật 4

Hình 1.3 Hệ thống đường mật ngoài gan 5

Hình 1.4 Mô học ống mật chủ 6

Hình 1.5 Vi thể u tuyến ống mật 10

Hình 1.6 U sợi-tuyến mật 11

Hình 1.7 Loạn sản biểu mô trong u sợi-tuyến mật 11

Hình 1.8 Đại thể tân sinh bọc dịch nhầy 13

Hình 1.9 Vi thể tân sinh bọc dịch nhầy 13

Hình 1.10 Tiến triển của tân sinh trong biểu mô đường mật (BilIN) 15

Hình 1.11 Đại thể của tân sinh dạng nhú trong ống 17

Hình 1.12 Tân sinh trong biểu mô đường mật 18

Hình 1.13 Phân loại carcinôm đường mật theo vị trí giải phẫu 20

Hình 1.14 Tỷ lệ mắc bệnh của carcinôm đường mật trên thế giới 21

Hình 1.15 Phân bố tỷ lệ carcinôm đường mật trong gan và ngoài gan 22

Hình 1.16 Phân loại các kiểu đại thể của carcinôm đường mật 25

Hình 1.17 Đại thể của carcinôm đường mật 26

Hình 1.18 Carcinôm đường mật trong gan, týp ống nhỏ 29

Hình 1.19 Carcinôm đường mật trong gan, týp ống lớn 30

Hình 1.20 Carcinôm đường mật ngoài gan 32

Hình 1.21 Phân độ biệt hóa carcinôm đường mật 33

Hình 1.22 Phân độ biệt hóa carcinôm đường mật 33

Hình 2.1 Carcinôm đường mật trong gan 41

Hình 2.2 (A) Tân sinh trong biểu mô độ thấp (B) Tân sinh trong biểu mô độ cao 42

Hình 3.1 Tân sinh trong biểu mô đường mật 52

Hình 4.3 Tân sinh dạng nhú trong ống với biểu mô phủ phức tạp kèm thành phần

carcinôm xâm nhập 81

Hình 4.4 Đặc điểm xâm nhập thần kinh của carcinôm đường mật trong gan 96 Hình 4.5 Đặc điểm xâm nhập mạch của carcinôm đường mật trong gan 97

U biểu mô đường mật là nhóm bệnh lý quan trọng của đường tiêu hóa Trong đó, phầnlớn trường hợp là u biểu mô ác tính, chiếm khoảng 3% ung thư đường tiêu hóa.1,2 Mặc dùhiếm gặp, carcinôm đường mật là một trong những loại ung thư ác tính nhất với tiên lượngrất kém Đa số người bệnh vào viện ở giai đoạn muộn do triệu chứng không rõ ràng ở giaiđoạn sớm Đồng thời, đặc điểm giàu mô đệm sợi phản ứng và ít tế bào u của carcinômđường mật làm giảm độ nhạy của các xét nghiệm tế bào học và sinh thiết, gây khó khăntrong chẩn đoán sớm ung thư Tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm là 20-30% ở bệnh nhân có thểphẫu thuật cắt u và gần như bằng 0% ở bệnh nhân giai đoạn muộn.3 Tương tự, số liệu từchương trình Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả cuối cùng (SEER) trong giai đoạn từ năm2012-2018 cho thấy tỷ lệ sống còn tương đối sau 5 năm ở carcinôm đường mật trong gan

là 9% và carcinôm đường mật ngoài gan là 10%.4 Dựa vào giải phẫu, u ác biểu mô đườngmật được chia thành 2 nhóm: trong gan và ngoài gan Carcinôm đường mật trong gan chiếmkhoảng 10-15% trường hợp ung thư nguyên phát ở gan, qua đó xếp hàng thứ 2, saucarcinôm tế bào gan.1,5,6 Ung thư đường mật ngoài gan đứng thứ 5 trong các tân sinh áctính của đường tiêu hóa, cũng là nguyên nhân hàng thứ 3 gây tắc mật.7,8 Hiện nay, xu hướngmắc bệnh của carcinôm đường mật trong gan và ngoài gan có sự trái ngược nhau Carcinômđường mật trong gan có tỷ lệ mắc bệnh rất dao động theo vùng dịch tễ, từ 0,72-1,62ca/100000 dân ở Mỹ đến 80 ca/100000 dân ở đông bắc Thái Lan và đang có xu hướng tăngdần.9-11 Trong khi đó, xu hướng mắc carcinôm đường mật ngoài gan đang giảm.12,13Phân loại u hệ tiêu hóa theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) phiên bản thứ 5 xuất bản năm

2019 có một số điểm cập nhật về khối u đường mật so với phiên bản năm 2010 Tân sinhtrong biểu mô/loạn sản của biểu mô đường mật được áp dụng hệ thống 2 mức độ (độ thấp

và độ cao) thay cho 3 mức độ (độ 1, 2, 3).3,14 Carcinôm đường mật trong gan được chiathành 2 phân týp gồm týp ống lớn và týp ống nhỏ.3,14 Carcinôm tế bào đường mật(cholangiocellular carcinoma) trước đây được xem là phân týp của carcinôm đường mật-

tế bào gan kết hợp.15 Trong phiên bản mới nhất, thực thể này được phân loại lại thànhcarcinôm đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma), đồng thời loại bỏ thuậtngữ “carcinôm tế bào đường mật”.3,14

đường mật, chủ yếu là các trường hợp báo cáo ca riêng lẻ hoặc chỉ nghiên cứu vềcarcinôm đường mật trong gan Nghiên cứu gần nhất có thể kể đến là nghiên cứu vềcarcinôm đường mật trong gan của tác giả N.T.Duyên vào năm 2022 trên 34 bệnhnhân.16 Có thể thấy, chưa có công trình nghiên cứu nào khảo sát với số lượng lớn cũngnhư nêu được đặc điểm phân bố của các loại u biểu mô đường mật trong gan và ngoàigan Vậy đặc điểm giải phẫu bệnh và tỷ lệ của các u biểu mô đường mật ở Việt Namnhư thế nào? Các đặc điểm giải phẫu bệnh có ảnh hưởng thế nào đến giai đoạn bệnh?

Để làm rõ những câu hỏi trên, chúng tôi thực hiện “Nghiên cứu áp dụng phân loại WHO

2019 trong chẩn đoán u biểu mô đường mật” Từ đó chúng tôi mong đợi có thể đưa racác kết luận cũng như kiến nghị hữu ích trong thực hành chẩn đoán nhóm bệnh lý này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát đặc điểm tuổi, giới, nồng độ CA19-9 và vị trí của u biểu mô đường mật

2 Nghiên cứu tỷ lệ các nhóm u biểu mô đường mật và đặc điểm giải phẫu bệnh áp dụng

hệ thống phân loại cập nhật của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019

3 Đánh giá mối liên quan của đặc điểm giải phẫu bệnh với giai đoạn khối u và tình trạng

di căn hạch trong carcinôm đường mật

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương giải phẫu - mô học đường mật

Hệ thống đường mật hình thành từ đơn vị cơ bản nhất là các vi quản mật gồm cáckênh dẫn mật không có biểu mô phủ, thông nối nhau tạo thành mạng lưới giữa các bègan Dịch mật từ vi quản mật di chuyển ngược chiều với dòng máu đến các ống mậtnhỏ ở khoảng cửa thông qua ống Hering.17 Bắt đầu từ ống Hering, hệ thống đườngmật bắt đầu được lót bởi tế bào ống mật là các tế bào biểu mô vuông đơn Các ốngmật trong gan tăng dần kích thước sau mỗi lần hợp lưu, cuối cùng đổ vào ống mật hạphân thùy để kết thúc hệ thống đường mật trong gan Các ống mật hạ phân thùy hợplưu để đổ vào ống gan phải và ống gan trái Ống mật hạ phân thùy II, III, IV đổ vàoống gan phải, ống mật hạ phân thùy V, VI, VII, VIII đổ vào ống gan trái Trong khi

đó, mật từ hạ phân thùy I được dẫn lưu bởi cả 2 ống gan.18 Dựa vào tính chất này,gan được phân chia thành các thùy, phân thùy và hạ phân thùy

Hình 1.1 Hệ thống đường mật trong tiểu thùy gan Nguồn: Junqueira’s Basic

Histology Text and Atlas (2018) 17

Ống gan phải ngắn (0,5-2 cm) và ống gan trái dài hơn (1,5-3,5 cm) hợp lại thànhống gan chung đi trong cuống gan cùng động mạch gan chung và tĩnh mạch cửa.19Ống gan chung dài 3cm, đường kính 5mm khi tới bờ trên tá tràng để hợp lưu với ốngtúi mật tạo thành ống mật chủ.19

Hình 1.2 Phân chia gan theo đường hệ thống đường mật Nguồn: Gray’s Anatomy:

The Anatomical Basis of Clinical Practice (2016) 19

Ống mật chủ dài 6-8 cm, bắt đầu từ bờ trên tá tràng đi qua mặt sau tụy để đổ vàonhú tá lớn ở niêm mạc phần xuống tá tràng.19 Ống mật chủ được chia thành 4 đoạn:trên tá tràng, sau tá tràng, sau tụy và trong tá tràng Đoạn trên tá tràng của ống mậtchủ nằm bên phải của dây chằng gan-vị, phía trước tĩnh mạch cửa và bên trái độngmạch gan Đoạn sau tá tràng đi phía sau tá tràng trên đến bờ phải của động mạch vị-tràng và phía trước tĩnh mạch cửa Động mạch tá tụy sau trên, nhánh của động mạchvị-tá tràng đi phía trước ống mật chủ Đoạn sau tụy đi xuống dưới và qua phải ở phíasau đầu tụy đến tá tràng xuống Gần đến giữa tá tràng xuống, ống mật chủ và ống tụychính hợp lại đi vào thành tá tràng để tạo thành bóng Vater Lớp cơ vòng bao quanh

nhú Vater, ống mật chủ và ống tụy chính dày lên, có tên là cơ vòng Oddi Đường kínhtrung bình 5-6 mm, nơi hẹp nhất ở bóng Vater có đường kính 3mm.

Hình 1.3 Hệ thống đường mật ngoài gan Nguồn: Gray’s Anatomy: The

Anatomical Basis of Clinical Practice (2016).19Ống gan, ống túi mật, ống mật chủ được lót bởi một lớp tế bào ống mật hình trụ.Lớp mô đệm biểu mô và lớp dưới niêm tương đối mỏng, ở ống túi mật có thể có cáctuyến tiết nhầy, bao quanh bởi lớp cơ mỏng Lớp cơ trơn dày hơn ở đoạn gần tá tràng,

và cuối cùng ở nhú tá tràng tạo thành cơ thắt để điều chỉnh lưu lượng dịch mật đổ vàoruột.17

Hình 1.4 Mô học ống mật chủ Nguồn: Histology for pathologists (2012). 20

1.2 Phân loại u biểu mô đường mật theo WHO 2019

1.2.1 Những điểm cập nhật trong phân loại WHO 2019

Tân sinh trong biểu mô sẽ được áp dụng hệ thống 2 phân độ (độ thấp và độ cao)thay thế cho hệ thống 3 phân độ như trước đây.14 Carcinôm tại chỗ không đượckhuyến cáo sử dụng, được xem như tân sinh trong biểu mô độ cao

Carcinôm đường mật trong gan được chia thành 2 týp dựa theo giải phẫu gồm: týpống lớn, với các đặc điểm giống carcinôm đường mật ngoài gan và týp ống nhỏ cóchung đặc điểm về nguyên nhân, bệnh sinh và hình ảnh học với carcinôm tế bào gan3

2 týp này khác nhau về nguyên nhân, biến đổi gen, hình thái phát triển và biểu hiệnlâm sàng

Dựa vào các tính chất phân tử, việc phân biệt carcinôm đường mật-tế bào gan kếthợp với các thực thể khác trở nên rõ ràng hơn Carcinôm tế bào đường mật(cholangiocellular carcinoma) không còn được xem là phân týp của carcinôm đườngmật-tế bào gan kết hợp nữa, mà được xem như là phân týp của carcinôm đường mậttrong gan týp ống nhỏ.14 Thuật ngữ carcinôm tế bào đường mật cũng không còn được

sử dụng nữa, thay vào đó, phân loại mới của WHO sử dụng chung thuật ngữ carcinômđường mật trong gan (iCCA) đối với những trường hợp carcinôm tuyến trong gan.

Ngoài những cập nhật về phân loại, WHO 2019 có sự chỉnh sửa ở phần trình bày.Trong phiên bản cũ, tân sinh dạng nhú trong ống được trình bày cùng với carcinômđường mật, điều này khiến những trường hợp carcinôm trên nền tân sinh dạng nhúđược xem như là carcinôm đường mật Ở phân loại WHO 2019, các nghiên cứu chothấy tiên lượng của carcinôm trên nền tân sinh dạng nhú tốt hơn carcinôm đường mậtthông thường Do đó, tân sinh dạng nhú kèm carcinôm xâm nhập được nêu rõ là mộtthực thể riêng

1.2.2 U biểu mô đường mật theo WHO 2019

Bảng 1.1 Phân loại u biểu mô đường mật theo WHO 2019. 3

ĐƯỜNG MẬT

TRONG GAN

U đường mật lành tính và tổn thương tiền ung

- U tuyến ống mật

- U tuyến-sợi, không đặc hiệu khác

- Tân sinh trong biểu mô ống mật

o Tân sinh trong biểu mô độ thấp

o Tân sinh trong biểu mô độ cao

- Tân sinh bọc dịch nhầy của gan và đường mật

o Tân sinh bọc dịch nhầy kèm tân sinh trong biểu mô độthấp

o Tân sinh bọc dịch nhầy kèm tân sinh trong biểu mô độcao

o Tân sinh bọc dịch nhầy kèm carcinôm xâm nhập

- Tân sinh dạng nhú trong ống của đường mật

o Tân sinh dạng nhú trong ống kèm tân sinh trong biểu

U đường mật ác tính

- Carcinôm đường mật trong gan

o Carcinôm đường mật trong gan, týp ống lớn

o Carcinôm đường mật trong gan, týp ống nhỏ

- Carcinôm không biệt hóa, không đặc hiệu khác

- Carcinôm đường mật-tế bào gan kết hợp

ĐƯỜNG MẬT

NGOÀI GAN

U đường mật lành tính và tổn thương tiền ung

- Tân sinh trong biểu mô ống mật

o Tân sinh trong biểu mô độ thấp

o Tân sinh trong biểu mô độ cao

- Tân sinh dạng nhú trong ống của đường mật

o Tân sinh nhú trong ống kèm tân sinh trong biểu mô độthấp

o Tân sinh nhú trong ống kèm tân sinh trong biểu mô độcao

o Tân sinh nhú trong ống kèm carcinôm xâm nhập

U đường mật ác tính

- Carcinôm tuyến, không đặc hiệu khác

o Carcinôm tuyến, týp ruột

o Carcinôm tuyến tế bào sáng, không đặc hiệu khác

o Tân sinh bọc dịch nhầy kèm carcinôm xâm nhập

o Carcinôm tuyến nhầy

o Carcinôm kém kết dính

- Carcinôm tế bào gai, không đặc hiệu khác

- Carcinôm không biệt hóa, không đặc hiệu khác

- Carcinôm gai tuyến

- Carcinôm đường mật

1.3 Các u lành biểu mô của đường mật

1.3.1 U tuyến ống mật

U tuyến ống mật là tổn thương biểu mô lành tính gồm những ống mật nhỏ tăngsinh thường tạo thành nốt đơn độc nằm dưới vỏ bao gan.3 Kích thước u nhỏ (< 1cm)

do đó, thường được phát hiện tình cờ khi phẫu thuật hoặc tử thiết với tần suất lần lượt

là 2,4% và 0,6%.3 Bệnh chủ yếu gặp ở người từ 20-70 tuổi (trung bình khoảng 55tuổi), không có sự khác biệt giữa 2 giới

Bệnh nhân thường không có triệu chứng, dễ bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm với cácbệnh lý khác, đặc biệt là carcinôm di căn Trên CT scan có thuốc, u tuyến ống mậttăng bắt thuốc thì động mạch kéo dài đến thì tĩnh mạch hoặc thì muộn.21 Trên MRI,

u giảm tín hiệu trong pha T1, tăng tín hiệu trong pha T2, tăng bắt thuốc thì động mạch

và kéo dài đến thì tĩnh mạch.21 Hình ảnh cộng hưởng từ có thể giúp phân biệt u tuyếnống mật với các tổn thương khác, đặc biệt là tổn thương di căn gan

Trên đại thể, u giới hạn rõ nhưng không có vỏ bao, mặt cắt màu trắng, nằm sát vỏbao gan (90% trường hợp) Khối u trên vi thể gồm các ống nhỏ đồng dạng nằm trong

mô liên kết sợi, không có hình ảnh thâm nhiễm hay bờ đẩy Cấu trúc ống không tạolòng hoặc lòng rất nhỏ không chứa mật, lót bởi các tế bào vuông đơn, có nhân đồngdạng, tương tự ống mật bình thường (Hình 1.5 trang 10) Mô đệm có thể thấm nhập

tế bào viêm mạn hoặc lắng đọng nhiều sợi collagen Tổn thương thường nằm gần cáckhoảng cửa Các tế bào u dương tính với CK7, CK19 tương tự ống mật bình thường.Ki67 thấp (trung bình 2%, không bao giờ > 10%) p16 dương tính là một đặc điểmgiúp phân biệt u tuyến ống mật và carcinôm đường mật trong gan

Chưa có trường hợp được ghi nhận chuyển dạng ác tính trong u tuyến ống mật.3

Hình 1.5 Vi thể u tuyến ống mật Nguồn: Phân loại WHO đường tiêu hóa (2019). 3

1.3.2 U sợi-tuyến mật

U sợi-tuyến mật là tân sinh biểu mô dạng vi nang-đặc, có thể gặp ở cả 2 thùy gan.Đây là bệnh lý hiếm gặp, tuổi mắc bệnh trung bình là 60 (từ 37-83 tuổi), tỷ lệ mắcbệnh của nữ giới gấp đôi nam giới

U thường đơn độc, giới hạn rõ, kích thước từ 1,7-16 cm U hình tròn hoặc bầu dục,không có vỏ bao Mặt cắt gồm các vùng hóa nang xen kẽ vùng đặc, giống miếng xốp(Hình 1.6A trang 11)

Trên vi thể, u gồm các cấu trúc dạng nang tuyến, ống hoặc hóa nang trong mô đệm

xơ dày (Hình 1.6 trang 11) Các ống dãn, chia nhánh tạo cấu trúc phức tạp Kích thướcnang thay đổi, có thể có hình ảnh polyp chồi vào lòng (Hình 1.7 trang 11) Biểu môlót không chế nhầy hình vuông hoặc trụ thấp, có nhân tròn, bờ đều, hạt nhân không

rõ Tế bào có thế biến đổi dạng đỉnh tiết Mô đệm giàu collagen và nhiều nguyên bàosợi cơ hình thoi Tế bào u biểu hiện hóa mô giống tế bào ống mật với CA19-9, EMA,CK7, CK19 dương tính Thành phần biểu mô dương tính với Ki67 luôn luôn < 10%.3Phẫu thuật là lựa chọn hàng đầu, nếu cắt không hết u thường tái phát Trong một

số trường hợp, u có thể chuyển dạng ác tính.22

Hình 1.6 U sợi-tuyến mật Nguồn: phân loại WHO đường tiêu hóa (2019). 3

Hình 1.7 Loạn sản biểu mô trong u sợi-tuyến mật Nguồn: Phân loại WHO đường

tiêu hóa (2019) 3

1.3.3 Tân sinh bọc dịch nhầy

Tân sinh bọc dịch nhầy là tân sinh biểu mô hóa nang, không thông nối với ốngmật, gồm các tế bào hình vuông hoặc trụ có thể chế nhầy, đi kèm với mô đệm dạngbuồng trứng.3

Sự hiện diện của mô đệm buồng trứng đưa đến giải thuyết răng tân sinh bọc dịchnhầy ở gan và buồng trứng có chung nguồn gốc phôi.23 Theo đó, vị trí gần nhau giữa

gan và cơ quan sinh dục trong quá trình phát triển phôi làm cho tế bào sinh dục dichuyển đến bề mặt gan và dẫn đến tổn thương có mô đệm dạng buồng trứng.23Đây là bệnh lý hiếm gặp với tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1/20000 dân mỗi năm, chiếmkhoảng 5% các trường hợp nang gan Hầu như chỉ gặp ở nữ trong độ tuổi 28-76 (trungbình 51 tuổi).3 Tân sinh bọc dịch nhầy kèm carcinôm xâm nhập thường có tuổi trungbình lớn hơn so với nhóm không xâm nhập Gan trái là vị trí hay gặp, thỉnh thoảng

có thể gặp ở đường mật ngoài gan.24,25 Triệu chứng ở thời điểm chẩn đoán là đaubụng và báng bụng CA19-9 trong máu tăng, đặc biệt nếu kèm carcinôm xâm nhập.Nồng độ CA19-9 và CEA dịch nang cao hơn có thế giúp phân biệt với những tổnthương dạng nang không tân sinh khác.26 Hình ảnh học cho thấy tổn thương dạngnang đơn độc, chia nhiều thùy thường nằm ở phân thùy IV, vách dày không đều, cóthể tạo nhú trong trường hợp ác tính.24

U thường đơn độc, giới hạn rõ, dạng bọc chia nhiều thùy, kích thước từ 5-29 cm(trung bình 11 cm), hầu như không thông nối với đường mật (Hình 1.8 trang 13).25Mặt trong u trơn láng, chứa dịch nhầy, dịch trong hoặc máu Nếu đi kèm carcinômxâm nhập thường có vùng đặc, mặt cắt trắng xám

Tân sinh bọc dịch nhầy không kèm carcinôm xâm nhập thường có vỏ bao xơ Mặttrong lót bởi tế bào dẹt, vuông hoặc trụ với bào tương ưa eosin nhạt màu có thể chứakhông bào chế nhầy, nhân nằm sát đáy (Hình 1.9 trang 13).25 Có thể thấy cấu trúcchồi vào lòng nang dạng polyp hoặc dạng nhú 50% trường hợp lót bởi biểu mô khôngchế nhầy dạng mật, có thể chuyển sản dạ dày, chuyển sản ruột, chuyển sản gai Tếbào biểu mô dương tính với CK7, CK8, CK18, CK19, EMA, CEA, MUC5AC

Hình 1.8 Đại thể tân sinh bọc dịch nhầy Nguồn: Phân loại WHO đường tiêu hóa

(2019) 3

Hình 1.9 Vi thể tân sinh bọc dịch nhầy Nguồn: Quigley (2018). 25

Mô đệm giàu tế bào giống ở buồng trứng có thể hoàng thể hóa khu trú và hyalinehóa trong trường hợp u lớn hoặc bệnh nhân lớn tuổi Chỉ khoảng 50% trường hợp có

mô đệm buồng trứng lan tỏa (>75% mô đệm).3 Mô đệm thấm nhập tế bào viêm, thoáihóa như xuất huyết, vôi hóa, hoại tử thường gặp Tế bào mô đệm dương tính với ER,

PR, α-inhibin

Bảng 1.2 Chẩn đoán phân biệt của tân sinh bọc dịch nhầy Nguồn: Phân loại

WHO đường tiêu hóa (2019) 3

Tổn thương Biểu mô phủ Mô đệm Tạo nhú Thông nối

đường mật

Tân sinh bọc

dịch nhầy

Chủ yếu làmật

Dạng buồng trứng, PR(+), ER (+)

-/+++ Không

Nang lạc nội

mạc tử cung

Nội mạc tửcung

Mô đệm nội mạc tử cung,CD10 (+), PR (+), ER (+)

Tân sinh nhú

trong ống

Thường làmật, có thểchuyển sản

glycogen

Nang ruột

trước của gan

Phế quản Cơ trơn, sợi - Không

Phần lớn tân sinh bọc dịch nhầy đi kèm với loạn sản độ thấp hoặc trung bình Chỉmột số ít trường hợp có loạn sản cao với các đặc điểm như cấu trúc bất thường, nhân

dị dạng và nhiều phân bào Khoảng 6% trường hợp có carcinôm xâm lấn kèm theo,thường là carcinôm tuyến phát triển kiểu ống nhú hoặc ống với phản ứng mô đệm

Tân sinh bọc dịch nhầy không xâm lấn có tiên lượng tốt, nếu cắt hoàn toàn Tânsinh bọc dịch nhầy xâm lấn có tiên lượng khó đoán, nhìn chung tốt hơn carcinômđường mật trong gan.3

1.4 Các tổn thương tiền ung của đường mật

1.4.1 Tân sinh trong biểu mô đường mật

Tân sinh trong biểu mô đường mật là tổn thương vi thể trong lòng đường mật dạngnhú hoặc phẳng, không có hiện tượng xâm lấn.3 Tổn thương không gây triệu chứng,nên chủ yếu được phát hiện khi cắt đường mật vì lý do khác Tỷ lệ mắc bệnh khó xácđịnh, đặc biệt ở những trường hợp không kèm carcinôm tuyến xâm nhập Bệnh nhân

có hội chứng đa polyp tuyến gia đình, viêm xơ đường mật nguyên phát, nang đườngmật, bất thường hợp lưu mật tụy làm tăng nguy cơ phát triển tân sinh trong biểu mô.3Quá trình viêm được cho là yếu tố gây ra loạn sản biểu mô đường mật Đột biếnKRAS xảy ra sớm trong quá trình sinh bệnh, được thấy trong khoảng 33% trườnghợp.27 Trong khi đó, đột biến TP53 thường xuất hiện ở giai đoạn muộn khi tổn thương

đã hóa ác và xâm lấn.27

Tổn thương khó phát hiện trên đại thể, có thể có biến đổi tinh tế như dày nhẹ lớpniêm mạc Vi thể là tổn thương dạng nhú hoặc dạng phẳng, được phân độ thành độthấp hoặc độ cao dựa vào mức độ biến đổi cấu trúc-tế bào (Bảng 1.3 trang 16) Các

tế bào tân sinh có thể biệt hóa hướng ruột, mật, dạ dày Tuy nhiên, hướng biệt hóacủa tế bào tân sinh không hoàn toàn tương đồng với thành phần xâm nhập

Hình 1.10 Tiến triển của tân sinh trong biểu mô đường mật (BilIN) (A) Biểu mô

đường mật bình thường (B) Tăng sảng tế bào biểu mô (C, D) BilIN độ thấp (E,F)

BilIN độ cao Nguồn: Phân loại WHO đường tiêu hóa (2019) 3

Bảng 1.3 Đặc điểm tân sinh trong biểu mô đường mật Nguồn: Phân loại WHO

đường tiêu hóa (2019) 3

Đặc điểm BilIN độ thấp BilIN độ cao

Vi thể Nhân tăng sắc

Tăng tỉ lệ nhân:bàotương

Nhân phân tầng, cònphân cực

Nhân tăng sắc, bất thườngNhân dị dạng, nhân quái, tỉ lệnhân:bào tương cao

Nhân phân tầng phức tạp, mấtphân cực hoàn toàn

Kích thước tổn thương Nhỏ Rộng

Ảnh hưởng đến các

tuyến quanh ống mật

Hóa mô miễn dịch

Tăng rõDương tính mạnh, lan tỏaThường dương tínhGiảm

1.4.2 Tân sinh dạng nhú trong ống

Tân sinh dạng nhú trong ống là tổn thương tiền ung của biểu mô đường mật có thểquan sát được trên đại thể, gồm các tế bào biểu mô dạng mật phát triển dạng nhú hoặcdạng nhánh phát triển vào lòng ống mật dãn rộng.3 Thường đi kèm với carcinôm xâmnhập (lên đến 74% trường hợp) được gọi là tân sinh dạng nhú trong ống kèm carcinômxâm nhập.3,28

U có thể xuất nguồn từ đường mật trong gan hoặc ngoài gan, tỷ lệ này thay đổitheo từng nghiên cứu (một số báo cáo 80% trường hợp ở đường mật trong gan, một

số khác báo cáo 70% trường hợp ở đường mật ngoài gan).3

Tân sinh dạng nhú trong ống có tỷ lệ lưu hành thay đổi tùy theo vùng địa lý, khoảng10-38% trường hợp u đường mật ở đông Á nhưng chỉ khoảng 7-12% ở Bắc Mỹ hoặcchâu Âu Bệnh nhân thường là nam giới, độ tuổi trung bình từ 50-70 tuổi Triệu chứng

lúc nhập viện là đau bụng từng cơn, tái diễn và viêm đường mật Đặc điểm dãn đườngmật và khối trong ống có thể phát hiện trên siêu âm, CT scan, MRI.29 Chụp đườngmật thường phát hiện khối u dạng polyp hoặc nút nhầy gây tắc mật.

Trên đại thể, tân sinh dạng nhú trong ống có dạng polyp làm cho ống mật dãn vớikích thước lòng ống mật vào khoảng 4,1 ± 2,2 cm Chiều cao của khối u tính từ đáykhoảng 5 - 20 mm U có thể đơn độc hoặc nhiều u gần nhau Nếu u xâm lấn đến cáctuyến quanh đường mật, trên đại thể thường hóa bọc hoặc dạng nhú Xâm nhập môquanh ống mật thường giới hạn rõ, thỉnh thoảng tạo nốt hoặc tạo khối

Hình 1.11 Đại thể của tân sinh dạng nhú trong ống Nguồn: Phân loại WHO

đường tiêu hóa (2019) 3

Trên vi thể, tân sinh dạng nhú trong ống gồm các cấu trúc nhú với trục liên kếtmảnh, lót bởi biểu mô mật, có thể có cấu trúc dạng ống tuyến Trục liên kết có thểphù hoặc thấm nhập tế bào viêm Khoảng 40-80% tân sinh dạng nhú trong ống cóthành phần carcinôm xâm nhập tối thiểu thường là carcinôm tuyến ống hoặc thỉnhthoảng là carcinôm nhầy.28 Xâm lấn trên bề mặt có thể phát hiện ở niêm mạc quanhđường mật Dựa vào mức độ cao nhất của tân sinh trong biểu mô đi kèm, tân sinhdạng nhú được phân thành độ thấp và độ cao Biểu mô tân sinh có thể biệt hóa ruột,mật, phồng bào hoặc dạ dày (Hình 1.12 trang 18) Khoảng 50% trường hợp gồm 2loại tế bào trở lên MUC5AC và MUC6 biểu hiện trên biểu mô loại dạ dày, MUC2trong loại ruột và EMA (MUC1) trên loại mật-tụy

Hình 1.12 Tân sinh trong biểu mô đường mật (A) Biệt hóa kiểu ruột (B) Biệt hóa

kiểu dạ dày Nguồn: Phân loại WHO đường tiêu hóa (2019) 3

Gần đây, IPN được chia thành loại 1 và loại 2 dựa vào tính tương đồng với tân sinhnhầy dạng nhú trong ống ở tụy (Bảng 1.4 trang 19).30,31 Loại 1 giống tân sinh nhầydạng nhú ở tụy, thường phát triển trong gan, biểu mô thường biệt hóa hướng dạ dày,chế nhầy Ngược lại, loại 2 thường biệt hóa hướng ruột hoặc mật tụy, ít khi chế nhầy,phát triển ở đường mật ngoài gan

Tân sinh dạng nhú trong ống độ thấp thường không tái phát sau cắt hoàn toàn.Carcinôm đường mật xuất nguồn từ tân sinh dạng nhú trong ống có tỷ lệ tái phát và

tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm là 47% và 68,8% Carcinôm xâm nhập trên nền tân sinhdạng nhú trong ống có tiên lượng tốt hơn carcinôm đường mật trong gan hoặc ngoàigan Độ sâu và tỷ lệ thành phần xâm nhập có liên quan đến sống còn.32 Carcinômđường mật xâm nhập trên nền IPN biệt hóa mật-tụy có độ mô học cao hơn, di cănhạch nhiều hơn, thường tái phát sau phẫu thuật hơn, tiên lượng xấu hơn carcinômđường mật biệt hóa dạ dày hoặc ruột Carcinôm đường mật biểu hiện EMA có thờigian sống còn không tái phát ngắn hơn nhóm không biểu hiện EMA Carcinôm nhầy

Bảng 1.4 Phân loại tân sinh dạng nhú trong ống mật Nguồn: Phân loại WHO

đường tiêu hóa (2019) 3

Vị trí Đường mật trong gan Đường mật ngoài gan

Đại thể của ống mật Dãn thành dạng nang, dạng

trụ

Dãn thành dạng hình trụ, hìnhthoi

Mô học

- Biểu mô phủ

- Trục liên kết

Đơn giản, đồng nhấtNhú > ống

Trục liên kết mảnh

Phức tạpNhú > ống, ổ dạng sàng, đặc

Mô đệm xơ hóa

Biệt hóa Dạ dày, ruột Ruột, mật tụy

Độ mô học Chủ yếu độ cao, độ thấp

không thường gặp Luôn luôn là độ cao

Xâm nhập mô đệm Không phổ biến và tối

1.5.1 Định nghĩa và phân loại

Carcinôm đường mật là nhóm bệnh lý ác tính không đồng nhất, biệt hóa hướngbiểu mô đường mật Tế bào u thường có nguồn gốc từ tế bào ống mật tuy nhiên cũng

có thể xuất nguồn từ các tuyến quanh đường mật hoặc tế bào gan nguyên thủy, phụthuộc vào vị trí giải phẫu hoặc các bệnh lý nền ở hệ gan mật của bệnh nhân.33,34 Dựavào vị trí giải phẫu của hệ thống dẫn mật, carcinôm đường mật được chia thành 2nhóm gồm: đường mật trong gan (từ vi quản mật đến ống mật hạ phân thùy) và đường

mật ngoài gan Trong đó, đường mật ngoài gan gồm đường mật quanh rốn gan (gồmống gan trái và gan phải, chỗ nối 2 ống gan, ống gan chung) và đường mật đoạn xa(ống mật chủ).12,13 Sự phân chia u ác biểu mô đường mật theo vị trí giải phẫu khôngchỉ nhằm mục đích chẩn đoán và điều trị mà còn có ý nghĩa trong đánh giá đặc tínhsinh bệnh học và tiên lượng bệnh Để xác định được vị trí u, cần sự phối hợp giữa cácphương pháp chẩn đoán hình ảnh, quan sát của phẫu thuật viên trong lúc mổ và đánhgiá của bác sĩ giải phẫu bệnh trên đại thể.35 Carcinôm đường mật trong gan được chiathành 2 loại dựa vào kích thước ống mật và nguồn gốc tế bào hình thành khối u gồmtýp ống nhỏ (biểu mô vi quản mật, ống Hering, ống mật nhỏ khoảng cửa, ống mậtgiữa tiểu thùy) và týp ống lớn (biểu mô ống mật hạ phân thùy hoặc biểu mô tuyếnquanh ống mật).14,36

Hình 1.13 Phân loại carcinôm đường mật theo vị trí giải phẫu Nguồn: Brindley

(2021) 37

1.5.2 Dịch tễ học

Carcinôm đường mật chiếm khoảng 3% trường hợp ung thư đường tiêu hóa trêntoàn thế giới với đỉnh tuổi vào khoảng 60-70 tuổi, thường gặp ở nam giới hơn nữgiới.2 Đây là bệnh lý ác tính nguyên phát phổ biến thứ 2 trong hệ gan-mật sau

carcinôm tế bào gan (Hepatocellular carcinoma – HCC Tỷ lệ mắc bệnh có sự khácbiệt lớn giữa các vùng dịch tễ, điển hình là tỷ lệ mắc bệnh lên đến 85 ca/100000 dân

ở đông bắc Thái Lan, trong khi ở Isarel, con số này chỉ vào khoảng 0,3 ca/100000dân.38,39 Ở dân số Hoa Kỳ, có khoảng 0,72-1,62 trường hợp carcinôm đường mậttrong 100000 dân.9-11 Ở Việt Nam, đây được xem là bệnh lý hiếm gặp với chỉ 0,1 cabệnh trong 100000 dân.39

Hình 1.14 Tỷ lệ mắc bệnh của carcinôm đường mật trên thế giới Nguồn:

Bridgewater (2016) 39

Carcinôm đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma - iCCA) chiếmkhoảng 10-15%, là loại ung thư nguyên phát tại gan phổ biến hàng thứ 2.3,40 Trongkhi đó, carcinôm đường mật ngoài gan (extrahepatic cholangiocarcinoma – eCCA)xếp thứ 5 trong nhóm tân sinh ác tính của đường tiêu hóa, cũng là nguyên nhân hàngthứ 3 gây tắc mật.7,8 Một phân tích gộp trong giai đoạn 1993-2012 cho thấy carcinômđường mật trong gan có tỷ lệ mắc bệnh cao gấp 2 lần carcinôm đường mật ngoàigan.40 Tuy nhiên, phân bố tỷ lệ giữa carcinôm đường mật trong gan và ngoài gan có

sự khác biệt ở mỗi quốc gia Ở Hà Lan, số ca mắc carcinôm đường mật ngoài gan caogấp 2 lần trong gan.40 Ngược lại, khối u trong gan gấp 5,9 lần ngoài gan ở Philippin.40

Tại Việt Nam, đường mật trong gan là vị trí thường gặp ung thư hơn.2 Cần lưu ý rằng,các nghiên cứu dịch tễ sử dụng hệ thống phân loại quốc tế về bệnh (ICD-O) để phânloại carcinôm đường mật trong gan và ngoài gan sẽ có sai số trong kết quả chủ yếu

do carcinôm đường mật quanh rốn gan bị phân loại nhầm thành carcinôm đường mậttrong gan.40,41 Theo ước tính, tỷ lệ mắc bệnh của carcinôm đường mật trong gan đượccao hơn 13% so với tỷ lệ thật, ngược lại 15% trường hợp carcinôm đường mật ngoàigan bị phân loại sai.41 Các nghiên cứu dịch tễ gần đây nhấn mạnh xu hướng trái ngược

về tỷ lệ mắc bệnh giữa khối u trong gan và ngoài gan, trong khi carcinôm đường mậttrong gan có xu hướng tăng thì carcinôm đường mật ngoài gan có xu hướng giảm.11- 13,38

Hình 1.15 Phân bố tỷ lệ carcinôm đường mật trong gan và ngoài gan Nguồn:

Banales (2016) 2

Tiên lượng của carcinôm đường mật rất kém do phần lớn bệnh nhân vào viện ởgiai đoạn muộn khi chưa đến 1/3 bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán có thể phẫuthuật.2 Trong số bệnh nhân phẫu thuật, tỷ lệ tái phát rất cao, thường lớn hơn 60%.42,43

Tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm là 20-30% ở bệnh nhân có thể phẫu thuật cắt u và gầnnhư bằng 0% ở bệnh nhân giai đoạn muộn.3 Theo số liệu từ năm 2011-2017 của

SEER, tỉ lệ sống còn tương đối sau 5 năm ở tất cả các giai đoạn của carcinôm đườngmật trong gan là 9%, và khoảng 10% đối với carcinôm đường mật ngoài gan.4

1.5.3 Đặc điểm phân tử của carcinôm đường mật

Các nghiên cứu gần đây phát hiện nhiều biến đổi ở mức độ cấu trúc về carcinômđường mật Tuy nhiên, chưa có khuyến cáo thực hiện các xét nghiệm phân tử thườngquy do chưa có các bằng chứng giúp cải thiện kết cục của bệnh nhân

iCCA týp ống nhỏ thương có đột biến của gen IDH1 và IDH2 (10-20%) Nhữnggen này liên quan đến tiên lượng kém của bệnh nhân Dung hợp gen FGFR2 xuấthiện trong 8-14% có liên quan đến tiên lượng tốt Những đột biến của gen BAP1,PIK3CA và MET cũng có thể gặp trong iCCA týp ống nhỏ

Ngược lại, iCCA týp ống lớn, carcinôm đường mật quanh rốn gan và carcinômđường mật đoạn xa thường có đột biến gen KRAS và TP53 Đột biến gen TP53 làđặc điểm xuất hiện muộn, xảy ra trong khoảng 50% của carcinôm đường mật quanhrốn gan và carcinôm đường mật đoạn xa Đột biến KRAS xảy ra ở giai đoạn sớm,khoảng 20-30% của carcinôm đường mật đoạn xa Carcinôm đường mật đoạn xa cũng

có thể có khuếch đại gen MDM2 trong khoảng 12% Những đột biến gen khác gồmARID1 liên quan đến tái cấu trúc nhiễm sắc thể, COX-2 tăng biểu hiện ở nhữngtrường hợp liên quan đến viêm xơ đường mật tiên phát và GNAS liên quan đến nhiễmsán gan

Gần đây, phân loại dựa vào các biến đổi phân tử của carcinôm đường mật được đềxuất (Bảng 1.5 trang 24) Trong đó, các biến đổi phân tử được chia thành 4 nhóm: (1)nhóm đặc hiệu với iCCA týp ống nhỏ, (2) nhóm đặc hiệu với iCCA, (3) nhóm đặchiệu với eCCA và iCCA týp ống lớn, (4) nhóm đặc hiệu với eCCA

Bảng 1.5 Phân loại carcinôm đường mật dựa vào biến đổi phân tử Nguồn: Louis

(2020) 44

iCCA týp ống nhỏ iCCA eCCA và iCCA

týp ống lớn eCCAIDH1/2

FGFR2

EPHA2BAP1

KRASTP53SMAD4GNASNRAS/MRAS

ARID1BPRKACABRAFMDM2

Cho đến nay, một số nhóm thuốc nhắm trúng đích đã được FDA chấp thuận sửdụng trong điều trị carcinôm đường mật.45 Nhóm ức chế FGFR gồm Pemigatinib,Infigratinib, Futibatinib.45 Ức chế IDH1 có thuốc Ivosidenib.45 Kháng thể khángHER2 trong điều trị carcinôm đường mật là Zanidatamab.45

1.5.4 Phân loại carcinôm đường mật dựa vào đại thể

Phân loại đại thể được đề xuất năm 1992 bởi “Nhóm nghiên cứu gan ở Nhật Bản”,dựa vào sự tương quan với đặc điểm hình ảnh học cũng như đặc tính sinh học và tiênlượng bệnh.46-48 Carcinôm đường mật được chia thành 3 dạng đại thể, bao gồm: tạokhối, thâm nhiễm quanh ống và phát triển trong ống Dạng đại thể của carcinômđường mật trong gan phố biến nhất là tạo khối (60-80%), thâm nhiễm quanh ống (15-35%), phát triển trong lòng ống (8-29%) và thể hỗn hợp giữa các dạng.3,47 Carcinômđường mật ngoài gan thường có dạng thâm nhiễm quanh ống (80%) hoặc phát triểntrong ống (20%) (Hình 1.16 trang 25).48

Hình 1.16 Phân loại các kiểu đại thể của carcinôm đường mật Nguồn: Guedj

(2023) 48

1.5.4.1 Loại tạo khối (MF)

Khối u giới hạn rõ, đa cung, không có vỏ bao, mặt cắt trắng, chắc (Hình 1.17 trang26) Khối u chính thường lớn (trung bình 10 cm), thường kèm các nốt vệ tinh, đượcxem là di căn trong gan.48

1.5.4.2 Loại thâm nhiễm quanh ống (PI)

Mô u xâm nhập và làm dày thành ống mật, mặt cắt màu trắng, giới hạn không rõ,khó xác định kích thước (Hình 1.17 trang 26) Thường gây hẹp hoặc tắc ống mật,đường mật trên u dãn rộng.3,48

1.5.4.3 Loại phát triển trong ống (IG)

Khối u dạng nhú hoặc polyp chồi vào lòng ống mật, thường được phát hiện ở giaiđoạn sớm khi u còn khu trú, giới hạn trong niêm mạc (Hình 1.17 trang 26) Trong vàitrường hợp, nhiều u phát triển trong lòng ống mật tạo hình ảnh đa u nhú.48

Hình 1.17 Đại thể của carcinôm đường mật (A) Dạng tạo khối, (B) Dạng thâm

nhiễm quanh ống, (C) Dạng phát triển trong ống Nguồn: Guedj (2023) 48

1.5.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh

1.5.5.1 Carcinôm đường mật trong gan

Carcinôm đường mật trong gan là bệnh lý không đồng nhất, thường mang nhữngđặc điểm của tế bào ống mật tuy nhiên có thể xuất nguồn từ các tuyến quanh đườngmật hoặc tế bào gan, phụ thuộc vào bệnh gan nền hoặc vị trí.33,34 Nakanuma đề xuấtphân thành 2 týp dựa vào kích thước của ống mật liên quan.36 Carcinôm đường mậttrong gan týp ống nhỏ xuất nguồn từ ống mật nhỏ trong gan (vi quản mật, ống Hering,ống mật nhỏ khoảng cửa, ống mật giữa tiểu thùy), chuyển dạng từ các tế bào gannguyên thủy hoặc tế bào gan trưởng thành.49,50 Trong khi carcinôm đường mật tronggan týp ống lớn phát triển từ biểu mô ống mật lớn trong gan (ống mật hạ phân thùy)hoặc từ các tuyến quanh ống mật

Bệnh nhân thường được chẩn đoán sau tuổi 50.3 Giai đoạn sớm thường không cótriệu chứng, khi xuất hiện triệu chứng khá mơ hồ như mệt mỏi, đau bụng, giảm cânhoặc vàng da Tuy nhiên, triệu chứng chỉ xuất hiện ở 20-25% trường hợp, còn lạibệnh thường được phát hiện tình cờ Nồng độ CA19-9 tăng là đặc điểm điển hình củabệnh, được sử dụng như dấu ấn huyết thanh để chẩn đoán, mặc dù kém đặc hiệu và

có thể tăng trong nhiều trường hợp như tắc mật, ung thư tụy.3 Nồng độ CA19-9 >

1000 U/ml thường liên quan đến u di căn.51 iCCA týp ống lớn phát triển xâm nhậpquanh ống dẫn tới tắc ống mật trung tâm, triệu chứng tắc mật và viêm đường mậtthường gặp iCCA týp ống nhỏ thường tạo khối, không gây triệu chứng nên khó pháthiện ở giai đoạn sớm

Mặc dù cùng mang những đột biến KRAS, SMAD4, ARID1a và GNAS, 2 loại môhọc của iCCA có những đặc điểm lâm sàng, bệnh học và phân tử khác nhau iCCAtýp ống lớn biểu hiện tần số đột biến cao của các gen sinh ung và gen đè nén bướunhư KRAS (15-30%) và TP53(10-40%) Bên cạnh các đột biến tần suất cao, nhữnggen khác cũng đột biến như BRAF, PI3CA, PTEN, MDM2, EGFR, ERBB2/HER2,PRKACB Ngược lại, iCCA týp ống nhỏ thường mang các đột biến IDH1/2 (10-30%)cũng như chuyển đoạn FGFR2 (10-25%), BRCA1/2 (4%) và BAP1 (9-25%).12,52Thêm vào đó, 2 phân týp này có những yếu tố nguy cơ khác nhau như các bệnh ganmạn (xơ gan, viêm gan B, viêm gan C, viêm gan mỡ) ở bệnh nhân iCCA týp ống nhỏhay viêm đường mật (sán lá gan, viêm xơ đường mật nguyên phát) ở bệnh nhân iCCAtýp ống lớn (Bảng 1.6 trang 28) Hơn thế nữa, tổn thương tiền ung như tân sinh trongbiểu mô và tân sinh dạng nhú trong ống thường xuất hiện ở týp ống lớn là đặc điểmkhông xuất hiện trong týp ống nhỏ

Bảng 1.6 Các yếu tố nguy cơ của carcinôm đường mật trong gan Nguồn: Phân

loại WHO đường tiêu hóa (2019) 3

Viêm nhiễm đường mật (iCCA týp ống lớn)

- Hội chứng chuyển hóa

- Đái tháo đường và béo phìTiếp xúc độc chất

- Thorotrast

- Bụi amiăng

- 1,2 – dicloropropan và diclorometan

- Khói thuốcTrên vi thể, carcinôm đường mật trong gan gần như luôn là carcinôm tuyến vớicác cấu trúc dạng ống không đồng đều Ngoài ra, các tế bào u có thể sắp xếp theodạng dây hoặc dạng vi nhú Carcinôm đường mật trong thường có phản ứng mô đệm

dữ dội, có thể thấm nhập đại thực bào, bạch cầu trung tính, lymphô bào để tạo vi môitrường cho u phát triển.53,54

Với nguồn gốc từ các ống mật nhỏ thì iCCA týp ống nhỏ gồm các tế bào tương tự

tế bào ống Hering tạo thành các ống nhỏ với lòng ống rõ, thông nối nhau Một sốtrường hợp, các tế bào u tạo ống không rõ lòng hoặc xếp thành dạng dây Biểu mô ulót ống là tế bào vuông hoặc trụ thấp, ít bào tương (Hình 1.18 trang 29) iCCA týpống nhỏ có biến thể là dị dạng tấm mật gồm các nốt nhỏ chia thùy, giới hạn không