Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

62 Trang 7 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược cũng

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

Người hướng dẫn khoa học:

ThS LÊ TH Ị THU HƯƠNG

TS NGUY ỄN TIẾN CÔNG Người thực hiện:

LỜI CẢM ƠN

Để có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngoài sự cố gắng nổ lực của bản thân còn có sự giúp đỡ tận tình của thầy cô và các bạn trong khoa Hóa trường Đại

học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:

Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ

em trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm

Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn trong nhóm khóa luận đã dành nhiều tình cảm, luôn động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em trong suốt thời gian học

tập tại trường và hoàn thành khóa luận này

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi

những thiếu sót Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu

từ Thầy Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn

Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe,

lời cảm ơn chân thành nhất!

Trần Thị Hạnh

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 1

MỤC LỤC 2

LỜI MỞ ĐẦU 5

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 6

I Pyrimidine 6

I.1 Đặc điểm cấu tạo 6

I.2 Tính chất 7

I.2.1 Tính chất vật lý 7

1.2.2 Tính chất hóa học 7

I.3 Tầm quan trọng của pyrimidine 9

I.4 Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine 12

II Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất 15

II.1 Đặc điểm cấu tạo 15

II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 17

II.2.1 Từ thiocarbohydrazide 17

II.2.2 Từ hidrazide của acid carboxylic 19

II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione 22

II.3 Một số phản ứng chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 22

II.3.1 Phản ứng ở nhóm –SH 22

II.3.2 Phản ứng ở nhóm –NH2 23

II.3.3 Phản ứng đồng thời ở nhóm –NH2 và nhóm –SH (hoặc – C=S) 24

III Giới thiệu về một số amide 32

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36

I Sơ đồ thực nghiệm 36

II Tổng hợp 37

II.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N1) 37

II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 38

II.2.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 38

II.2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N3) 38

II.3 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 39

II.3.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 39

II.3.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 40

II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) 41

II.5 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6) 42

II.6 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) 42

II.7 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) 43

III Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 44

III.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 44

III.2 Phổ hồng ngoại (IR) 44

III.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 44

III.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 44

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47

I Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N1) 47

I.1 Cơ chế phản ứng 47

I.2 Phân tích phổ 47

II Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 48

II.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 48

II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 49

II.2.1 Cơ chế phản ứng 49

II.2.2 Phân tích phổ 49

III Tổng hợp

4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol (N4) 50

III.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 50

III.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 51

III.2.1 Cơ chế phản ứng 51

III.2.2 Phân tích phổ 52

IV Tổng hợp các hợp chất amide 53

IV.1 Cơ chế phản ứng 53

IV.2. Phân tích phổ 54

V Thăm dò hoạt tính sinh học 61

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 64

L ỜI MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược cũng như trong nhiều lĩnh vực khác của đời sống Rất nhiều công trình nghiên

cứu đã được công bố, chứng tỏ quan tâm lớn của các nhà khoa học đối với các hợp

chất dị vòng Nhờ đó mà những đặc tính quý báu của hợp chất dị vòng được mọi người biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất

Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong đời sống và sản xuất

Hợp chất pyrimidine là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của chúng Đó là những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó còn tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học

Bên cạnh đó, các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng…

Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài:

2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

Mục tiêu của đề tài là:

+ Từ các thiourea và acetylacetone tổng hợp

4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất thiol và tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

4-amino-1,2,4-triazole-3-+ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp

vật lý hiện đại như phổ IR, 1H-NMR

+ Thăm dò hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất amide

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

I Pyrimidine

I.1 Đặc điểm cấu tạo

Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidine:

• Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C4H4N2 và có công thức cấu

tạo:

N N

1 2 3

4 5 6

Pyrimidine là một trong các dị vòng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên, trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5) Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật

độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [14]:

N N

1

2

3 4 5

1,34Ao1,35Ao1,41Ao1,36Ao

-0,095 +0,075 -0,095 +0,054

+0,007 +0,054

Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng

243 và 298nm [1] Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các

Mật độ electron Góc liên kết

dao động 1570, 1467, 1402cm-1 Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá

trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]:

N

N 9,2

8,6

7,1

N 158,0

156,4 121,4 156,4

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúc

cộng hưởng như sau:

N

2 3 4

5

N

2 3 4 5

N N

N

N

N N

Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra

ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả

Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa Tuy nhiên,

dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc

di-N-oxide

Độ chuyển dịch hóa học

N

N N

Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline

H2O

+

Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ

trong vòng Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên

tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí

N

N Cl

Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng được thay thế bởi các tác nhân nucleophile

N N

N N

OCH3

+ Cl

Cl

Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid

và dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl

(S ản phẩm thế

ở vị trí số 4)

ế

N N

N N

I.3 Tầm quan trọng của pyrimidine

Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng

của nó trong thực tiễn Dị vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng purine và pteridine Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine chưa ngưng tụ như acid orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1),…

NH

NH O

O

HOOC

N

N OH

N NH O

NH O

O N

5-bromuracil là tác nhân hóa học gây đột biến mạnh được sử dụng trong lĩnh

vực đột biến tế bào, chẳng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong acid nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ Có những dược

phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimidine như veronal và luminal:

HN

HN O

Đặc biệt, pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược,… Chẳng hạn như idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl (hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng

hạ sốt mạnh… Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dược

phẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridine (TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay 2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine)

NH H

CH3

Sulfamerazine

4-amino-N -(4-methylpyrimidin-2-yl)benzenesulf onamide

O

CF3

Iodoxuridine

Sulfadimetoxine

4-amino-N -(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulf onamide

Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dưới

dạng thuốc bột hay thuốc mỡ Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng khuẩn rất tốt Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt

của PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của

sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide [5]

N N

Ag

Ngoài ra, người ta còn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khác

nhằm làm tăng hiệu quả như: sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trong

( 4-amino-N -( 5,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)benzenesulf oamide)

Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine được dùng làm thuốc trừ sâu như Diaveridin, Dimpylat, ‘Enheptin-P’, Isocil, Vixin và Divixin (2,6-diamino-5-

hydroxypyrimidin-4(3H)-on), Convixin và Isouraxin 2,4(1H, 3H)-dion), acid orotic (acid 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-

(6-amino-5-hydroxypyrimidin-carboxylic),…

Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl được nhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion

kim loại Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này Chẳng hạn như phương pháp đóng vòng từ acetylacetone với urea hoặc thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]:

Năm 1959, R.R Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất

pyrimidin-2(1H)-one, pyrimidin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [16]

Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm

thế CH3 và NH2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-thione

[6] Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [17] Trong phương pháp

này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl

S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH4)2(NO3)6) và acetonitrile (CH3CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu

suất 96% Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau

Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim

loại khác nhau Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A và cộng sự đã tổng hợp được

4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one và 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine Sau đó, họ

đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [6] Năm 1996, Salido đã tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6-dimethyl-2-sulfanylpyrimidine)tetraclorozincat (II) monohydrate Cùng năm, Lopez-Garzon đã nghiên cứu khả năng tạo phức của 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-

Godino-thione với ion Cd (II) Sau đó, tác giả đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin trichlorocadimate (II) Năm 1997, Battistuzzi đã nghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của phức hệ bát diện [ReVO]3+ [ReIII]3+ với

2-phối tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate Cũng trong năm 1997, Das đã nghiên

cứu cấu trúc của phức hệ (HgL2)n, trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate [6]

Quá trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác

giả quan tâm đến Năm 1990, S Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanylpyrimidine Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng tautome Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng

mặt trời tới cân bằng tautome [18] Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử Kết quả tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [14]

Cũng trong năm 2003, M S Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của

muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11 Tác

giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε

tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100 Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [19]:

H3C

H3C

N

N S

H3C

H3C HCl

Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte

đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của acid alkanoic khi đi từ

6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, đặc biệt là hoạt động chống virus HIV-1RT [20]

Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững Tuy nhiên, theo tài liệu mà các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian

phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ

muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến

chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh Theo tài liệu [1], các tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và dùng

K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất

Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide

bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau Tác giả

Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [1] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một

số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto

hydrazide và aldehyde thơm

Theo tài liệu [7], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ

acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau:

N N R

H C H

NH2S

N N R

N COOH

II Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất

II.1 Đặc điểm cấu tạo

Một số dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole như các dị vòng 1,2,4-triazole-5-thiol

và 1,2,4-triazole-5-ol tồn tại ở 2 dạng hỗ biến [22]:

H N

HX

H N

Ar

NH N

Ar =

N N

Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]

methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng

3350-3450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1) Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu

rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời

của hai dạng hỗ biến trên

Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thion, sự có

mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H ở 3152 và 3150

cm-1, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1 của nhóm C=S cùng với

những vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại

Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “thiol”

hoặc “thione” Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng triazole từ thimol các tác giả [9] đã thấy rằng:

1,2,4-OCH2

NH N

N=CH

OCH2

N N

12

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là H, 4-(CH3)2N, 4-NO2 thì tồn tại ở cấu trúc

“thiol” Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ mạnh hơn hẳn các arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm một

4-cực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm-1 Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do và tham gia vào liên kết hiđro) Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12 phù hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp chất đó

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thione” Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ hầu như không thay đổi so với các 4-arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và không có thêm pic hấp thụ ở 2740-2770 cm-1

Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm-1

lại xuất hiện một pic tù

với cường độ khá mạnh, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12, điều đó

chứng tỏ H13a

và C12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự

tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí

Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích về điều này

II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

II 2.1 Từ thiocarbohydrazide

Theo tài liệu [24], một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (2)

được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với

thiocarbohydrazide (1) Sơ đồ phản ứng như sau:

O

NH N

NH2

+ (1)

Người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu suất đạt 40%

bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làm xúc tác [25]

H3C

CO2Et O

Theo tài liệu [26], nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương

lượng thiocarbohydrazide (1) thì thu được một dãy

bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao:

N N

HS

N N

N HN

S

NH N

n = 1-4

Các tác giả [27] dùng ester thay cho acid carboxylic Đun hồi lưu ester (9) với

(1) thì thu được

5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-5-thiol (10):

N N N R

R

NH2

SH

NH2O

NH2OH

OH

OH

OH HO

II.2.2 Từ hydrazide của acid carboxylic

Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tác

dụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate Từ dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH3I rồi đóng vòng trong hydrazine Đây là

phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó Trong sơ đồ dưới đây, người ta tổng

hợp các aminotriazole (16) từ các hydrazide của acid carboxylic (15) [29,30,31]:

S

NH N

NH2NH2

(16)

Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole (17) được điều

chế từ muối kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate

N

NH N

S

NH2

R

R = 2-,4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2, 4-CH3CH2OC6H4CH2, 2,4-(Cl) 2 -C6H3, 2-,3-,4-H2NC6H4.

N

N N

Đặc biệt, theo tài liệu [25], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (21) với

hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm

4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (22) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (23)

N

N H N

N H

H N S

SK

R

R= = C C 6 H1111,, CC6H55,, 44 FFCC6H44,, 22 BBrrCC6H4,,4 22 CCHH3C6H44,, 44 BBrrCC6H4,,4 22 CCHH3C6H4,,4 44 CCHH3C6H4,,4 2

4 C C6H5OCOCHH2C6H4

4,, 44 CC6H5SOSO2C6H4

N H

+

NH2NH2EtOH

(21)

(22)

(23)

Ngoài ra, nếu đi từ bishydrazide của acid terephtalic thì theo phương pháp trên,

Reid và Heindel thu được sản phẩm

3,3’-(1,4-phenylene)bis(4-amino-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione) (24)

N

NH N

S

NH2N

N HN

NH2S

N N

H3C CH3

CH3

NO2

N N

Tổng quát, theo tài liệu [25], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã

tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (29÷39):

NH N

N

NH N

N

NH N

S N

N N

II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione

Tác giả [32] đã thu được dẫn xuất của dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (50) khi

cho 1,3,4-oxadiazole-5-thione tác dụng với hydrazine hydrate

SH

N N

CH3

N

N N

SH

NH2

N2H4

(50) II.3 Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione II.3.1 Phản ứng ở nhóm –SH

Tác giả [33] chế hoá (51) với ClCOOEt và ClCH2COOH thì thu đuợc các dẫn

N

N N Ph

Ph

NH2

SH

N N

N

N N Ph

H2N

SC2H5

(56)

NH

CN

NC

Theo tác giả [33, 34], khi acyl hoá các hợp chất (57), (59) thu được các sản

N N

CH3

N

N N SH NH

NH

N Ph

Ph HN

S

(60) (59)

COR

R = Me, Ph RCOCl

Dioxane

Sản phẩm

4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentatol-1-yl)-3-mercapto-4H-1,2,4-triazole (61) được tổng hợp bởi sự ngưng tụ giữa

4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (14) với các benzaldehyde thế [28]

N N

N SH

NH2HO

OH

HO

OH HO

N N

N SHN HO

OH

HO

OH HO

Tương tự, tác giả [32] cũng thu được sản phẩm ngưng tụ (62) khi cho ngưng tụ

hợp chất (57) với các benzaldehyde thế

N N

CH3

N

N N

N SH

Theo tài liệu [13] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được

sản phẩm ngưng tụ (63) theo sơ đồ sau:

S

Cl

N S HN O

Cl

N

N N

S

Cl

N S HN O

(65)

(66) (64)

SH HO

S HN Ar

ArCHO

Ar = 2,3,4-OHC 6 H4, 2,3,4-NO2C6H4, 2,3-ClC6H4, 4-(CH 3 ) 2 -C6H4

Khi đun các 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (69) với acid carboxylic có mặt

POCl3 làm xúc tác thì thu được các 1,2,4-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazole (70)

N N

N N S Ar

N O

N

N N

N S

Ar

ArCOOH POCl3

POCl3

N S

α-Tác giả [40] đã tiến hành phản ứng giữa

3-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-4-amino-4H-1,2,4-triazole-5-thiol (75) với (74) trong dung môi ethanol thu được

3-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-6-phenyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine

(76)

N N N R

NH2

SH

Ph Br

O +

N N N N

S R

Ph

R = Cl

Cl O

(75)

(74)

(76)

Tương tự, các 6-(aryl thế)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b]

[1,3,4 ]thiadiazine (78) cũng được tổng hợp với hiệu suất cao bởi tác giả [40], khi

cho 3-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (77) phản ứng với các α-bromocarbonyl khi có mặt NaHCO3

N N

N S

Ar

ArCOCH2Br NaHCO3

Ar = Biphenyl, 4-Clorophenyl, 4-Methylthiophenyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl

Theo tài liệu [29], phản ứng của

3-(2,4-dichloro-5-florophenyl)-1,2,4-triazole-5-thiol (79) với các phenacylbromide có mặt của CH3COONa khan trong ethanol tuyệt đối cho các hợp chất 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-6-aryl-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (80)

N

N N Cl

R

Cl

Cl F

N

N N

N S

O2N

Br O

+

H2N SH

OH

N N

N S

HN

NO2EtOH

Theo tài liệu [30],

4-amino-5-[(thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (84) cho phản ứng với các α-bromocarbonyl trong ethanol thu

được các hợp chất

6-aryl-3-[(4-thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (85)

R

N NN

ArCOCH2Br methanol

R = SC2H5, SCH3, SO2CH3

Ar = 2-OH-benzamide, biphenyl, 2,4-dichloro-C6H3, 4-ClC6H4

Cũng bằng phương pháp này, các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang , An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu đã tổng hợp được các 1,2,4-triazolo[3,4-

N N

N SH

NH2HO

OH

HO

OH HO

X

N

N N NS

N N

N HO

NH2SH RCOCH2Br

N N

N HO

N S

R

F F

H3C

N

H N

S

NH2

N

N S

H3C

N

H N

S

N

N

N S

H3C

N

H N

S

N Ar

CH3N

Cl N H Ar

(90)

(91)

(92)

Với phương pháp này, tác giả [45] đã tổng hợp thành công các hợp chất (95),

(96) theo sơ đồ sau :

N N N

N N

N

NH2

N N N

N

S R

H3C Cl

N O

N

N N

NH2SH

O

N

N N

H3C

N S

Ar ArCOCH2Br

Ph

N

H N N

NH2S

N N Ph

Ph

N

H N N N S

R

RCOCH2X NaOAc/EtOH

R = CH3, X = Cl

R = C6H5, X = Br

Tác giả [27]thu được các [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (102) khi cho

các amino-1,2,4-triazole-3-thiol (101) tác dụng với phenacylbromide

N N N R

NH2O N

N N

H2N

N R

NH2O N

N N

N S

Ph PhCOCH2Br

R = Me, CH 2 C6H5, CH2C6H4Cl(p), C 6 H5

(101)

(102)

Tương tự, tác giả Nguyễn Tiến Công và cộng sự [13] cũng thu được các

[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (103), (104) theo sơ đồ sau:

N N

CH3 CH3

SCH2 N

N N

SH

NH2

N S

N N

N

S N

N N

N

S N

Các α-bromochalcone thu được từ phản ứng tách HBr của RCOCHBrCHBrR1

, khi tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi ethanol/KOH cho ra

Theo tài liệu [25], người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine

acetylenic với nhóm thế 5-nitro-2-thienyl được ngưng tụ với 1,2,4-triazole trong dung môi ethanol cho sản phẩm Michael (106), rồi sau đó (106) được chế hóa với

acid sulfuric đặc cho ra sản phẩm

6-aryl-8-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (107) Thiadiazepine (107) còn được tổng hợp bằng phản ứng

giữa dẫn xuất chứa dị vòng của α-bromochalcone Ví dụ, 5-nitro-2-thienyl, với aminotriazole sử dụng natri acetate làm xúc tác

N N

N

COR H

S

N N

N N S

Phản ứng của 2-bromopropennone với dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazol-5-thione,

kết quả thu được dẫn xuất

6-(3-arylsydnonyl)-8-aryl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine

Theo tài liệu [47], dưới tác dụng của vi sóng, phản ứng của aminotriazolthione

với các dẫn xuất chalcone cho sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine

7-dihydro-6H-7-(4-aryl)-6-cách đun hồi lưu triazole với 6-chloro-3-(4-chlorobenzylidine)flavanone và

(E)-6-chloro-3-(4-methoxy-benzylidine)flavanone trong toluene, xúc tác pyperidine

Hóa học dị vòng ngày càng được các nhà khoa học quan tâm và không ngừng nghiên cứu nhằm nâng cao hoạt tính sinh học quý báu với mục đích phục vụ cho

sản xuất và đời sống của con người Tổng hợp các hợp chất amide từ những hợp

chất dị vòng là một trong những hướng nghiên cứu đang được nhiều nhà khoa học quan tâm Một số sản phẩm được sử dụng làm thuốc có tên thương mại: Paracetomol, Propacetamol và những chế phẩm từ nó như: Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg, Pro-Dafalgan, Pamin, Decolgen, Codoliprane, Algeisedal, Di-

Ar1 = 4-H 3 COC 6 H 4

Ar 2 = C 6 H 5 , 4-BrC 6 H 4

Antalvic có tác dụng hạ sốt và giảm đau Acetazolamide với tên thương mại Diamox, là một được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh co giật, tăng huyết áp vô căn nội sọ, lợi tiểu Lidocaine, Bupivacaine, Prilocaine là thuốc tê nhóm amide được sử dụng gây tê da, gây tê trong phẩu thuật cần giảm đau lâu

Theo tài liệu [49], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide (109) từ

chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánh giá chống lại tế bào thần kinh có thể giải phóng serotoin hoạt tính của 5-HTP gây ra hành vi co giật ở chuột

RNH2 + ClCOCH2Cl RNHCOCH2 Cl

O HO

O +

O O

Axetone

K2CO3CHCl3

(109)

Với phương pháp tổng hợp đơn giản hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole

nấm trên các vi sinh vật khác nhau Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E coli, Albicans và

quả sơ bộ cho thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao

Clorof om

N

S H

N C CH 2 Cl O

K2CO3,

N

S H

H 2

C O

NH

N NH HN

NH

(110)

attachment

of dif f erent amine (R)

Theo tài liệu [51] một số amide của ankylpyridine-4-cacboxylic acid và

2-alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau:

N

N X

R 1

CONH

N S

Một số amide (113) của triazole-3-carboxylic và

5-amino-1,2,4-triazole-3-ylacetic acid được tác giả [52] nghiên cứu và được thử nghiệm trong các lĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm

Đặc biệt theo tài liệu [12] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất amide

(113) chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazol những amide này biểu hiện những hoạt tính sinh

học quý báu: Hoạt tính kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao,

chống HIV, chống ung thư

N HN

N

H2N

O OH

1 ROH/SOCl2

2 NaOAc

N HN

N

H2N

O OR

N HN

N

H2N

O N R'' R'

R= CH3, C2H5

R'R''NH

Et3N R'= Bn, i Pr

n

n

n n= 0, 1

CH3 C N

N N

O S

H2

C C O

NH O

-o: 4-OCH3-C6H4 p: 2,4-(Cl) 2 -C6H3- q: 2,4-(CH 3 ) 2 -C6H3- r: 2-NO2-4-Cl-C6H3- s: 2-Cl-4-NO2-C6H3-

-(113)

Với những kết quả nghiên cứu nêu trên đã cho chúng ta thấy được tầm quan

trọng của pyrimidine và các dẫn xuất của nó Tổng hợp các dẫn xuất triazole-3-thiol đã thu hút sự chú ý đáng kể của các nhà hóa học và dược học bởi các hoạt tính dược lý và sinh lý cao của chúng Hợp chất không chỉ thể hiện tác

4-amino-1,2,4-dụng kháng virus, kháng khuẩn, chống ung thư và chống viêm, chống co giật, thuốc

chống trầm cảm mà còn là hợp chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ

Sau sự tổng hợp thành công của 5-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)metyl] -1,2,4-triazole-3-thiol và một số dẫn xuất có chứa dị vòng thiadiazine [13] có hoạt

tính sinh học cao cũng như ứng dụng quan trọng của các hợp chất amide trong thực

tiễn Chúng tôi quyết định chọn đề tài:

Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl

2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

Đây là hướng nghiên cứu mới với hi vọng sẽ tạo ra những amide hoạt tính sinh

học cao phục vụ đời sống sản xuất của con người

Đối với bản thân, đề tài là một cơ hội để học hỏi, phát triễn kĩ năng thực nghiệm, nghiên cứu, đồng thời khẳng định khả năng phong phú trong việc tổng hợp và ứng

dụng hợp chất amide thế của 1,2,4-triazole-3-thiol

4-amino-5((4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl)-CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

Từ thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol, rồi tiếp

tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và cuối cùng

tổng hợp một số N-aryl/hetaryl ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

SCH2

NH2

NHAr C

O S

Ar= N5: 4-CH3-C6H4

-N6: 4-NO2-C6H4

-N7: C6H5

-N8: C7H4NS- (benzo[d]thiazol-2-yl)

và rửa với ethanol lạnh Sấy khô thu được 59,5g (hiệu suất 85%) hợp chất N 1.HCl

Sản phẩm là tinh thể màu vàng

Chuyển hóa N 1.HCl sang dạng tự do N 1.

Hòa tan 59,5g N 1.HCl vào 100ml nước nóng Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ K2CO3 bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8, lượng K2CO3 ~ 25g) Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh Kết tinh trong nước

d) Kết quả

Thu được 32,2g (hiệu suất 54%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy gần 215oC (tài liệu [17] N 1 có nhiệt độ nóng chảy 212-214oC)

II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 )

Chia làm 2 giai đoạn:

II.2.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 )

(N 2 )

KHCO3Acetone

Cho 14g (0,1mol) N 1 cùng với 12,6g K2CO3 và 160ml acetone vào một bình

cầu dung tích 500ml Thêm 12,6ml ethyl monochloroacetate Khuấy liên tục và đun

hồi lưu trong 10 giờ với nhiệt độ máy khuấy 120oC Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối lạnh bão hòa Sau đó, hỗn hợp được cho vào phễu chiết Chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether (khoảng 25ml) Cô quay đuổi dung môi, ether và ethyl monochloroacetate dư

t o C