TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON
Giới thiệu về quinolinon
Thuật ngữ "quinolon" chỉ sự kết hợp giữa một nhân benzen và một vòng pyridon, bao gồm hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí nhóm chức cacbonyl Hai loại này được gọi là benzo-α-pyridon, hay quinolin-2-on (còn gọi là carbostyril hoặc coumarin-1-aza), và benzo-γ-pyridon, thường được biết đến với tên quinolin-4-on.
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của benzopyridon
Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn có tác dụng mạnh mẽ trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm, nhờ vào hiệu lực cao, sinh khả dụng tốt và khả năng sử dụng qua đường uống lẫn tiêm tĩnh mạch Với mức độ huyết thanh cao và phân bố rộng rãi trong mô, quinolon mang lại hiệu quả điều trị với ít tác dụng phụ Nhiều nghiên cứu đã nỗ lực phát triển các thuộc tính tiềm năng của quinolon để nâng cao hiệu quả điều trị.
Sự phát triển của quinolon bắt nguồn từ việc phát hiện acid nalidixic vào năm 1962, được coi là sản phẩm phụ trong nghiên cứu sốt rét Đây là quinolon đầu tiên được phát hiện, có khả năng chống lại một số vi khuẩn Gram âm và vi sinh vật, đồng thời có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu.
Quinolon là một loại kháng sinh tổng hợp phổ biến trong nhiều thập kỷ, với nhiều dẫn xuất mới được phát triển Cấu trúc hóa học của quinolon đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, cho thấy rằng việc thay đổi nhóm tại vị trí C trong nhân 4-quinolon có thể tạo ra các dẫn xuất mới với đặc tính và tác dụng khác nhau, bao gồm dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ và khả năng kháng thuốc.
Tính chất của quinolin
Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257 o C và thể hiện tính base
Trong môi trường acid mạnh, quinolin tham gia vào phản ứng thế electrophil dưới dạng muối, với sự thế chủ yếu xảy ra ở vị trí 5 và 8 của vòng benzen.
Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridin bị mất hoạt hóa
Quinolin có khả năng tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao, trong đó các tác nhân này thường tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin.
Quinolin có độ bền cao trước các tác nhân oxy hóa thông thường, nhưng khi tiếp xúc với các tác nhân oxy hóa mạnh như KMnO4/H2SO4, quinolin sẽ được chuyển hóa thành acid pyridin-2,3-dicarboxylic.
Quinolin có độ bền tương đối cao trước các tác nhân khử hóa yếu, nhưng có thể bị chuyển hóa thành dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahidro khi tiếp xúc với các chất khử mạnh như Zn/HCl hoặc Sn/HCl Điều này cho thấy rằng trong phản ứng khử hóa, vòng benzen bền hơn vòng pyridin.
Phương pháp tổng hợp
Phản ứng giữa các amin thơm và ethyl acetoacetat đã thu hút sự chú ý trong thời gian gần đây Khi phản ứng diễn ra ở nhiệt độ phòng trong môi trường acid, amin tấn công carbonyl keton là ưu tiên Ngược lại, khi nhiệt độ được nâng lên 110-140°C, amin sẽ tấn công vào nhóm chức ester nhờ vào điều kiện nhiệt động học thuận lợi.
Mặc dù đã có nhiều điều kiện phản ứng cho sự tổng hợp quinolin, nhưng vẫn tồn tại nhiều hạn chế trong ứng dụng của nó Chẳng hạn, quá trình tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy-quinolin yêu cầu điều kiện acid độc hại ở bước thứ hai, trong khi sự hình thành 2-methyl-4-hydroxy-quinolin liên quan đến việc đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là rất quan trọng vì chúng được sử dụng làm tiền chất cho các tổng hợp dị vòng và các chuyển hóa hóa học.
Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolin được tổng hợp bằng phương pháp one-pot không sử dụng dung môi, trong khi 2-methyl-4-hydroxyquinolin được tổng hợp dưới điều kiện acid nhẹ, không cần dung môi và xúc tác.
Phương pháp tổng hợp quinolin-2-on bắt đầu với phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử, được xúc tác bởi bazo, tạo liên kết C3-C4 (tổng hợp Friedlander) và phản ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4 (tổng hợp Knorr) Sau đó, nhiều phương pháp tổng hợp quinolon khác đã được phát triển, bao gồm phản ứng Heck và phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons.
Trong nghiên cứu, phương pháp tổng hợp từ amin để tạo acetoacetanilid theo phương pháp Knorr được áp dụng nhằm tổng hợp các hợp chất của 4-methyl-quinolin-2(1H)-on Phương pháp này được lựa chọn vì tính thuận tiện, dễ thực hiện và đạt hiệu suất cao.
1.1.3.1 Tổng hợp bằng phản ứng Knorr a Phản ứng đóng vòng Knorr
Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on
Anilides are synthesized through the reaction of aniline with a β-ketoester, facilitated by strong Bronsted acids such as methanesulfonic acid, sulfuric acid, or a combination of sulfuric and phosphoric acids, as well as acetic anhydride with sulfuric acid Alternatively, Lewis acids like AlCl3 can also be employed in this process.
Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin b Phản ứng oxi hóa
Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide
Selen dioxide (SeO2) được biết đến như một tác nhân oxi hóa hiệu quả trong khoảng nhiệt độ rộng và cũng có khả năng hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ Đặc biệt, SeO2 có thể bẻ gãy các liên kết C-C tương tự như tác động của chất oxi hóa Pb(COOCH3)4 Mặc dù ở nhiệt độ từ 350-400 độ C trở lên, quá trình oxi hóa của SeO2 trở nên khó nhận diện, nhưng tính oxi hóa đặc trưng của nó vẫn là điểm nổi bật.
Quá trình oxi hóa các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động, chịu ảnh hưởng từ liên kết đôi, nhóm carbonyl hoặc vòng benzen liền kề, đạt hiệu quả tối ưu trong khoảng nhiệt độ từ 50-150 °C Nhìn chung, các liên kết C-H sẽ được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng.
CH 3 COCH 3 + SeO 2 CH 3 COCHO + Se + H 2 O
Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhóm methylen hoặc nhóm methyl Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4- quinaldehyd:
Keton lỏng và các chất khác có thể được oxi hóa qua phương pháp đun hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, sau đó gạn phần Se và phân đoạn Đối với chất rắn, có thể sử dụng dung môi như ethanol, acid acetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung môi khác để đun hồi lưu Việc lựa chọn dung môi phù hợp rất quan trọng, vì dạng sản phẩm thu được sẽ chịu ảnh hưởng lớn từ dung môi được sử dụng.
Sự oxi hóa của nhóm methyl có thể được ngăn chặn ở trạng thái alcohol nhờ vào việc sử dụng acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác Bên cạnh đó, quá trình tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd cũng được đề cập trong nghiên cứu này.
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp từ acetoacetanilid thông qua phản ứng Knorr với xúc tác acid H2SO4 theo phương pháp đun hồi lưu truyền thống Tiếp theo, sản phẩm này được oxi hóa bằng selen dioxid trong môi trường dung môi dioxan.
1.1.3.2 Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid
Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C
Hoạt tính sinh học
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là một hợp chất hữu cơ quan trọng, thuộc dẫn xuất quinolon, nổi bật với nhiều hoạt tính sinh học như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng khuẩn, kháng nấm và chống viêm Hợp chất này thường được tìm thấy trong các loại thuốc như thuốc chống co giật, giảm đau và kháng virus Các dẫn xuất quinolon cũng được ứng dụng rộng rãi trong y học như thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng, bên cạnh đó, chúng còn được sử dụng làm chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn và chất bảo quản.
TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL)
Cấu trúc của IL
Dựa trên phân loại cations, thì IL có 3 nhóm chính:
Nhóm quaternary ammonium cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như -1H-imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, ammonium, piperazinium, pyridinium
Nhóm phosphonium cation với nguyên tử mang điện dương là phosphor (P)
Nhóm sulphonium cation với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử lưu huỳnh (S)
Ionic liquids (ILs) exhibit a remarkable diversity based on anion classification, including acetate (CH3COO-), trifluoroacetate (CF3COO-), bis(trifluoromethanesulfonyl)imide (TFSI or NTf2), hexafluorophosphate (PF6-), tetrafluoroborate (BF4-), and trifluoromethanesulfonate (commonly known as triflate, Tf3 or CF3SO3-).
Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm
Các đặc tính vật lý độc đáo của IL, bao gồm tính bay hơi thấp và tính ổn định cao, đã thu hút sự chú ý của các nhà hóa học Những ưu điểm này, kết hợp với các đặc tính hóa học của IL, đã được ứng dụng hiệu quả trong sản xuất dầu nhờn và các vật liệu đặc biệt.
Robin Rogers từ Đại học Alabama (Mỹ) cùng các cộng sự đang nghiên cứu các đặc tính và ứng dụng sinh học của IL, đặc biệt trong việc sản xuất thuốc giảm đau cho y học Đây là một phát hiện hoàn toàn mới trong lĩnh vực này.
Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ
1.2.2.1 Ứng dụng trong khai thác dầu khí
Chất lỏng ion có khả năng hòa tan đa dạng các chất tan, điều này đang thu hút sự quan tâm nghiên cứu nhằm ứng dụng trong công nghiệp Hiện nay, các nhà nghiên cứu đã phát triển hệ thống chất lỏng ion có khả năng làm sạch khí thiên nhiên, giúp tối ưu hóa việc khai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao hơn.
Theo các chuyên gia dầu khí, nhiều mỏ dầu ở châu Á chứa lượng lớn lưu huỳnh, trong khi dầu mỏ và khí thiên nhiên từ các mỏ dưới đáy biển thường bị bão hòa hơi thủy ngân Hơi thủy ngân này không chỉ gây ăn mòn thiết bị mà còn tiềm ẩn nguy cơ dẫn đến các vụ nổ.
Vào năm 2008, phòng thí nghiệm chất lỏng ion thuộc Đại học Tổng hợp Queen đã nhận được đề nghị từ Công ty hóa dầu Petronas của Malaysia để nghiên cứu và phát triển các chất lỏng ion nhằm loại bỏ thủy ngân hiệu quả từ khí thiên nhiên Kết quả nghiên cứu này đã dẫn đến việc Petronas vận hành một nhà máy quy mô lớn vào năm 2011, nơi 60 tấn chất lỏng ion được sử dụng trên nền cứng để xử lý hơi thủy ngân trong dòng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu.
Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chất lỏng ion của Petronas đạt hiệu quả cao gấp 5 lần so với các phương pháp khác, như sử dụng cacbon xốp tẩm lưu huỳnh Công nghệ này có khả năng xử lý những hàm lượng thuỷ ngân rất cao Nếu nhà máy hoạt động hiệu quả, Petronas sẽ mở rộng áp dụng mô hình này trên toàn Malaysia.
1.2.2.2 Ứng dụng trong dược phẩm
Các nhà nghiên cứu tại Viện Công nghệ Hoá học và Sinh học (TCB, Bồ Đào Nha) đang phát triển các hợp chất dược phẩm dưới dạng chất lỏng ion, với nhiều ưu điểm vượt trội so với các loại dược phẩm dạng viên.
Các nhà nghiên cứu đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampicillin ở dạng chất lỏng ion bằng cách cho dung dịch amoniac kiềm nhẹ phản ứng với các cation hydroxit hữu cơ khác nhau Các cation này được thay thế bằng các muối amoniac, photpho, pyridini và methyl-1H-imidazoli, sau đó chuyển hóa thành hydroxit trong cột trao đổi ion Hiệu suất thu hồi ampicillin đạt 75%.
Theo các tác giả của công trình nghiên cứu này, penixilin ở dạng chất lỏng ion có 3 ưu điểm rõ ràng so với ampixilin dạng viên
Thuốc ở dạng lỏng không cần hòa tan hợp chất tinh thể rắn trong nước, giúp giảm lượng thuốc sử dụng mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị Hơn nữa, khả năng thâm nhập qua màng tế bào của thuốc dạng lỏng ion tốt hơn so với thuốc viên ngắn Một ưu điểm khác là thuốc dạng lỏng tránh được hiện tượng đa hình thái, nơi mà chất rắn có thể tồn tại ở nhiều dạng tinh thể khác nhau, chỉ một trong số đó có hoạt tính dược lý Những thay đổi nhỏ như nhiệt độ có thể làm giảm hiệu quả của thuốc, dẫn đến việc chỉ khoảng 50% thành phần có tác dụng mong muốn.
TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
Giới thiệu
Phản ứng giữa azide hữu cơ và alkyn đầu mạch, được gọi là phản ứng click, tạo ra dị vòng 1,2,3-triazol với nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng Từ đầu thế kỷ 21, nghiên cứu tổng hợp dị vòng này đã thu hút sự quan tâm mạnh mẽ cả trong nước và quốc tế Phản ứng được xúc tác bởi các chất đồng như Cu(0), Cu2O, CuO, có thể ở dạng tự do, phức chất, hoặc mang trên các chất mang khác nhau Phản ứng click này không chỉ được ứng dụng trong tổng hợp dị vòng 1,2,3-triazol mà còn trong các lĩnh vực sinh học, chẳng hạn như các chất gắn kết tế bào Nghiên cứu hiện tại chủ yếu tập trung vào các vòng carbon và một số dị vòng, trong khi ứng dụng phản ứng cho carbohydrate vẫn chưa được khai thác nhiều, đặc biệt là việc kết nối monosaccharide và disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ tổng hợp các tiền chất azide và propargyl của monosaccharide và disaccharide để tiến hành phản ứng click với các hợp phần dị vòng như quinolin và pyran Đồng thời, việc tổng hợp các hợp phần dị vòng này sẽ được thực hiện bằng cách sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion, trong đó chất lỏng ion có thể đóng vai trò làm dung môi hoặc chất xúc tác Các chất xúc tác như đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O, CuO nano, cũng như ZnO-CuO sẽ được nghiên cứu trong phản ứng click nhằm tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol kết hợp với monosaccharide và các hợp phần quinolin, pyran.
Tổng quan tình hình nghiên cứu
Hóa học carbohydrate, đặc biệt là monosaccharide, đang được nghiên cứu sâu rộng Nhiều phương pháp chuyển hóa đã được phát triển để gắn các nhóm chức vào cấu trúc carbohydrate Các phản ứng quan trọng trong lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, dẫn đến việc tổng hợp nhiều hợp chất mới, nhiều trong số đó thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện hơn một thế kỷ trước với sự tổng hợp aryl azide đầu tiên của P Griess vào năm 1866, nhưng cho đến nay, lĩnh vực hóa học của các azide hữu cơ vẫn đang tiếp tục phát triển.
Vào năm 1893, A Michael phát hiện ra sự tạo thành các dẫn xuất 1,2,3-triazol thông qua phản ứng giữa phenyl azide và dimethyl acetylendicarboxylat Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của alkyl azide với alkyn đầu mạch diễn ra chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) Phản ứng này, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click”, cho phép liên kết chọn lọc và tương thích sinh học của các peptide và protein, đặc biệt trong việc phát triển các biomarker Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước đã được thực hiện, với các nhà nghiên cứu sinh học sử dụng công cụ từ hóa học azide Sau phát hiện của Michael, Huisgen đã phát triển sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của azide hữu cơ Azide được phân loại là 1,3-lưỡng cực kiểu propargyl-allenyl và sự cộng hợp này chia sẻ cân bằng 6 electron π tương tự như phản ứng Diels-Alder, được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ.
Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã trở thành một lớp hợp chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nhờ vào tính linh hoạt và khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp Chúng được coi là tiền chất tiềm năng cho các phần tử phản ứng như nitren và ion nitreni, cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen Ngoài ra, azide hữu cơ có khả năng chuyển hóa thành các amin, isocyanat và các phân tử chứa nhóm chức khác, và đang ngày càng được chú ý như là tác nhân phản ứng giá trị trong khái niệm “Hóa học click”, theo Sharpless, với đặc điểm là phản ứng hiệu quả, tạo ra sản phẩm phụ không độc hại và dễ dàng loại bỏ.
Trong bối cảnh phát triển các hợp chất azide, các dẫn xuất chứa carbohydrate, đặc biệt là monosaccharide, đang thu hút sự chú ý đáng kể Xu hướng tổng hợp hữu cơ đã dẫn đến việc điều chế nhiều glycoside chứa cấu phần 1,2,3-triazol và nghiên cứu hoạt tính sinh học của chúng Một ví dụ tiêu biểu là zidovudine, hay còn gọi là azidothymine (AZT), được sử dụng trong điều trị bệnh AIDS.
Chất 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin (IUPAC) và hoạt chất d4T (2’, 3’-dideoxy-2’, 3’-didehydrothymidin) đều là các N-glycoside, trong đó nửa aglycon là một amin dị vòng chứa nitơ pirimidin Hợp phần monosaccharide của chúng là dẫn xuất azide của D-ribofuranose.
Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yếu như sau (Hình 1) [52]:
Sự cộng hợp vòng hoá là quá trình chủ yếu liên quan đến sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực giữa các azide và alkyn-1, đồng thời cũng bao gồm sự cộng hợp vòng hoá hetero-Diels-Alder.
2.Sự mở vòng nucleophil Chủ yếu các electron dị vòng có sức căng, như aziridin, epoxide, sulfat vòng, ion aziridini, ion episulfoni,
Hóa học carbonyl có kiểu không-aldol, bao gồm các phản ứng tạo thành thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide và các dị vòng thơm Các phản ứng carbonyl dạng aldol thường có lực dẫn động nhiệt động học thấp, dẫn đến thời gian phản ứng dài hơn và sản phẩm phụ, do đó không được xem là phản ứng click.
4 Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon Các phản ứng bao hàm các phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael
Trong bốn kiểu chủ yếu, sự cộng hợp vòng hoá, đặc biệt là sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC), đóng vai trò quan trọng trong hóa học.
Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối mạch để tạo thành các
1,2,3-triazol là một hợp chất được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu Phản ứng click, do A Micheal phát hiện vào năm 1893 và được Huisgen phát triển, đã trở thành nền tảng cho việc tổng hợp các phân tử sinh học như amino acid không nguồn gốc thiên nhiên Các ứng dụng của phản ứng này bao gồm phân tách gel điện di hai chiều, tổng hợp triazol thế-1,4, biến đổi nhóm chức peptide, và khám phá sản phẩm thiên nhiên cũng như dược phẩm Ngoài ra, triazol còn được sử dụng trong việc tổng hợp các vòng lớn, biến đổi DNA và nucleotide, cũng như trong hóa học siêu phân tử như calixaren, rotaxan và catenan Các ứng dụng khác còn bao gồm thiết kế dendrimer, tạo cụm carbohydrate, và áp dụng trong hóa học polymer, hóa học bề mặt, khoa học vật liệu và công nghệ nano.
Sự cộng hợp vòng hoá
Sự cộng hợp vào liên kết bội carbon-carbon Hoá học carbonyl không-aldol
(Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide và alkyn cuối mạch)
(X = O, NR) (Sự tạo thành hydrazon, oxim ether)
(X = O, NR, + SR, + NR) (Sự tạo thành các vòng ba cạnh)
(Một số cộng hợp Michael)
(EWG: Nhãm thÕ hót electron)
Hình 1.2 Sự phân loại chủ yếu của các phản ứng click
Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực theo Huisgen tạo ra hai đồng phân thể thế-1,4 và -1,5 thông qua quá trình đun nóng Việc sử dụng chất xúc tác Cu(I) theo phương pháp của Tornúe và Meldal đã cải thiện đáng kể tốc độ và sự chọn lọc vùng của phản ứng, như đã được mô tả bởi Meldal và Sharpless Phản ứng được xúc tác bằng Cu(I) thành công lớn nhờ vào tính toàn lượng, mạnh mẽ và không nhạy cảm, phù hợp cho việc kết nối với các phân tử sinh học và phản ứng gắn nhóm in vivo.
50], hoặc phản ứng polymer hoá để tổng hợp các polymer mạch thẳng dài [49]
Kiểu cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên lại được phân loại thành các loại sau:
Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn (CuAAC) được xúc tác bởi Cu(I) tạo ra dị vòng 5 cạnh, 1,2,3-triazol thế 1,4-di, thay vì sản phẩm đồng phân 1,5-di như trong phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực dưới tác dụng của nhiệt của Huisgen.
R 1 Đồng phân thế 1,4 Đồng phân thế 1,5
Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn, hay còn gọi là SPAAC (Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), được xúc tiến nhờ sức căng vòng Thay vì sử dụng Cu(I) để kích hoạt alkyn, phản ứng này sử dụng alkyn có sức căng như difluorocyclooctyn Các nhóm thế gem-difluor trong cấu trúc này có khả năng hút electron mạnh ở vị trí propargylic, kết hợp với sức căng vòng, dẫn đến sự mất ổn định đáng kể của alkyn.
The cycloaddition reaction between alkynes and nitrones is facilitated by the ring strain of diaryl-substituted cyclooctynes, such as dibenzylcyclooctyne (DIBO) This strain-promoted reaction effectively engages with 1,3-nitrones, enhancing the efficiency of the process.
Alkyne-Nitrone Cycloaddition) để cho các N-alkyl isoxazolin
+ Phản ứng của các alken có sức căng, chẳng hạn, các trans-cycloalken
THỰC NGHIỆM
TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION
Phương pháp tổng hợp các chất lỏng ion được thực hiện theo phương pháp của tài liệu tham khảo [38]
2.1.1.1 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromide [Bmim]Br
Cho 1-methylimidazol (0,1 mol; 8,21 g; 7,97 ml) và 1-bromobutan (0,15 mol; 20,55 g; 16,05 ml) vào bình cầu 1 cổ 100 ml, lắp sinh hàn và đun nóng ở 75−80°C trong 48 giờ Sau khi để nguội, rót hỗn hợp vào phễu chiết, tách lớp sản phẩm phía dưới và rửa bằng 30 ml ethyl acetat (3 lần) Loại bỏ dung môi dưới áp suất giảm để thu được 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromide ([Bmim]Br) màu vàng, đủ sạch cho chuyển hoá tiếp theo, với hiệu suất phản ứng đạt 90%.
2.1.1.2 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoli hydroxide [Bmim]OH
Cho 0,04 mol (2,3 g) KOH rắn vào dung dịch [Bmim]Br (0,04 mol; 8,76 g) trong 20 ml DCM khan đã được xử lý Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 10 giờ, sau đó lọc bỏ kết tủa KBr Dịch lọc được chưng cất quay ở áp suất giảm để loại bỏ hoàn toàn DCM, thu được [Bmim]OH Phần cặn được chiết bằng diethyl ether (2 lần × 20 ml) và dung môi được loại bỏ qua chưng cất quay, tiếp theo là loại bỏ hơi ẩm dưới áp suất giảm trong 10 giờ ở 90°C, thu được sản phẩm [Bmim]OH là chất lỏng sánh màu nâu với hiệu suất phản ứng đạt 88% Sản phẩm [Bmim]OH đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo.
2.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1 H -imidazoliacetat
2.1.2.1 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolicloride [Bmim]Cl
Cho lần lượt 1-methylimidazol (0,1 mol; 8,21 g; 7,97 ml); n-butylcloride
Trong thí nghiệm, 0,15 mol (4,63 g; 5,2 ml) được cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml và được đun nóng trong 24 giờ ở nhiệt độ 75−80°C Sau đó, n-butylcloride chưa phản ứng được loại bỏ bằng chưng cất đơn, và hỗn hợp còn lại được rửa hai lần với 100 ml diethyl ether để loại bỏ các chất chưa phản ứng Dung môi được loại bỏ hoàn toàn dưới áp suất giảm, thu được sản phẩm chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolicloride ([Bmim]Cl) có màu vàng sáng, đạt độ tinh khiết đủ cho quá trình chuyển hoá tiếp theo, với hiệu suất phản ứng đạt 94%.
2.1.2.2 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat [Bmim]OAc
Cho [Bmim]Cl (0,025mol; 4,37 g) và NH4OAc (0,025mol; 1,63 g) vào aceton khan (50 ml) trong bình Erlenmeyer 100 ml, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Lọc để loại bỏ muối amoni, sau đó chưng cất quay dưới áp suất giảm để tách dung môi aceton Cuối cùng, làm khô ở 90° trong 10 giờ, thu được chất lỏng ion [Bmim]OAc màu vàng da cam đậm với hiệu suất 87%, đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo.
2.1.3 Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1 H - imidazoli acetat [DAPmim]OAc
Me CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
(CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 CH 2 Cl HCl OAc
Cho lần lượt N-(3-cloropropyl)-N,N-dimethylamoni cloride (8,775g;
Trong quá trình tổng hợp [DAPmim]OAc, đầu tiên cho 0,056 mol 1-methylimidazol vào bình cầu 100 ml, sau đó từ từ thêm 3,85 g amoni acetat trong khi khuấy đều và kiểm soát nhiệt độ không vượt quá 50°C Sau khi thêm hết amoni acetat, hỗn hợp được khuấy thêm 3 giờ, tiếp theo là thêm 20 ml aceton và khuấy trong 1 giờ, để qua đêm Hỗn hợp phản ứng sau đó được đun hồi lưu cách thủy trong 12 giờ, làm nguội về nhiệt độ phòng và lọc bỏ các chất rắn Dịch lọc được chưng cất dưới áp suất giảm để loại bỏ aceton, và làm khô ở 90° trong 10 giờ Sản phẩm thu được là chất lỏng sánh màu nâu cánh dán với hiệu suất 83%, đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo.
2.1.4 Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat [HOCH 2 CH 2 NH 3 ]OAc
H CH 2 CH 2 NH 2 H CH O 2 CH 2 NH 3 O CCH 3
Cho 2-hydroxylethylamin (0,1mol;6,1g) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml, lắp sinh hàn hồi lưu, bộ máy phản ứng được đặt trong nồi nước đá Acid acetic băng được nhỏ giọt vào 2-hydroxyethylamin trong khi khuấy mạnh sao cho nhiệt độ không vượt quá 20°C trong vòng 1 giờ, sau đó, hỗn hợp phản ứng được khuấy tiếp
Sau 24 giờ ở nhiệt độ phòng, dung dịch nhớt màu vàng nhạt được thu được Hỗn hợp phản ứng được rửa bằng 50 ml ethyl acetat, khuấy trong 15 phút, và loại bỏ lớp dung môi trên, lặp lại quá trình rửa thêm 2 lần nữa Phần chất lỏng ion được chưng cất quay dưới áp suất giảm để loại bỏ vết dung môi và sau đó được làm khô ở 90°C trong 10 giờ nhằm loại bỏ độ ẩm Sản phẩm [HOCH2CH2NH3]OAc thu được là chất lỏng nhớt dạng dầu màu vàng cam với hiệu suất 84%, đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho các tổng hợp tiếp theo.
KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON
Sơ đồ phản ứng khảo sát chất xúc tác chất lỏng ion trong quá trình điều chế acetoacetanilde và giai đoạn đóng vòng tạo ra 2-methylquinolin-2(1H)-on được trình bày như sau.
2.2.1 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH
Cho anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15 ml) vào bình cầu 100 ml, lắc đều hỗn hợp Lắp bộ máy chưng cất đơn và chưng cất trong 120 phút để loại bỏ ethanol Sau đó, loại bỏ dung môi bằng chưng cất quay dưới áp suất giảm, thu được phần cặn là acetoacetanilide.
2a, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng thành quinoline-2(1H)-on
Thêm 30 ml acid H 2 SO 4 ~70−72% (d=1,72 g/ml) vào phần cặn ở trên, khuấy đều và hỗn hợp phản ứng được đun nóng cẩn thận trên nồi cách thuỷ đến nhiệt độ 90°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (lượng khói giảm đi và hỗn hợp phản ứng không còn sủi bọt khí nữa) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, hỗn hợp được làm nguội đến khoảng 60°C và rót cẩn thận vào nước đá Lọc kết tủa tách ra, rửa sạch vết acid và kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3a ở dạng bột có màu trắng Đ nc 221−223°C Hiệu suất 12,4 g (78%)
2.2.2 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc
Cho 9,1 ml anilin 1a (0,1 mol), 15,1 ml ethyl acetoacetat (0,12 mol), 4 giọt [Bmim]OAc và 15 ml xylen vào bình cầu 100 ml, sau đó lắc đều Lắp bộ máy chưng cất đơn và tiến hành chưng cất trong 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra Sau khi chưng cất, dung môi được loại bỏ bằng chưng cất quay dưới áp suất giảm, thu được phần cặn là acetoacetanilide 2a, sẵn sàng để đóng vòng thành quinoline-2-on.
Quá trình tổng hợp 4-methylquinilin-2(1H)-on 3a từ acetoacetanilide 2a được thực hiện theo phương pháp đã trình bày trong Phần 2.2.1 Sản phẩm thu được là bột trắng 3a với nhiệt độ nóng chảy từ 221−223°C và đạt hiệu suất 7,47 g, tương đương 47%.
2.2.3 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc
Cho anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol), 4 giọt [DAPmim]OAc và xylen (15 ml) vào bình cầu 100 ml, sau đó lắc đều Lắp bộ máy chưng cất đơn và chưng cất trong 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra Tiếp theo, loại bỏ dung môi bằng chưng cất quay dưới áp suất giảm Phần cặn thu được là acetoacetanilide 2a, được sử dụng ngay để đóng vòng thành quinolin-2-on.
Việc đóng vòng acetoacetanilide 2a thành 4-methylquinilin-2(1H)-on 3a được thực hiện tương tự như đã được mô tả ở Phần 2.2.1 Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc221−223°C Hiệu suất 7,16 g (45%)
2.2.4 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH 2 CH 2 NH 3 ]OAc
Cho lần lượt anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol), 4 giọt [HOCH2CH2NH3]OAc và xylen (15 ml) vào bình cầu 100 ml Lắc đều và chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng để thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng, hỗn hợp chứa anilid không xử lí được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.
Quá trình đóng vòng acetoacetanilide 2a thành 4-methylquinilin-2(1H)-on 3a được thực hiện theo phương pháp đã mô tả ở Phần 2.2.1 Sản phẩm thu được là bột màu trắng với nhiệt độ nóng chảy từ 221−223°C và đạt hiệu suất 6,68 g (42%).
Khảo sát về hiệu quả của các chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]Oac và [HOCH2CH2NH3]OAc cho thấy, [Bmim]OH đạt hiệu suất cao nhất là 78% trong việc chuyển hoá anilin 1a và ethyl acetoacetat thành acetoacetanilide 2a Các chất còn lại có hiệu suất lần lượt là 47%, 45% và 42% Kết quả này chỉ ra rằng [Bmim]OH là chất xúc tác tối ưu cho quá trình tổng hợp quinolin-2(1H)-on 3a thông qua phản ứng vòng hoá Knorr.
TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
Sơ đồ phản ứng chung cho tổng hợp các 4-methylquinolin-2(1H)-on 3a-h thế như sau
Cho lần lượt aniline không thế (1a) hoặc thế (1b-d) tương ứng (0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol), 4 giọt [Bmim]OH vào bình cầu 1 cổ dung tích
Trong quy trình này, 100 ml dung dịch được chuẩn bị, sau đó thêm 15 ml xylen và lắc đều để tạo hỗn hợp phản ứng Tiến hành chưng cất đơn trong khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra Sau khi hoàn tất, dung môi được loại bỏ bằng phương pháp chưng cất quay dưới áp suất giảm Cuối cùng, phần cặn thu được là acetoacetanilide 2a-d, được sử dụng ngay để đóng vòng thành quinoline-2(1H)-on.
Thêm 30 ml acid H2SO4 ~70−72% (d=1,72 g/ml) vào phần cặn ở trên, khuấy đều và hỗn hợp phản ứng được đun nóng cẩn thận trên nồi cách thuỷ đến nhiệt độ 90°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (lượng khói giảm đi và hỗn hợp phản ứng không còn sủi bọt khí nữa) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, hỗn hợp được làm nguội đến khoảng 60°C và rót cẩn thận vào nước đá Lọc kết tủa tách ra, rửa sạch vết acid và kết tinh lại từ ethanol 96% Sản phẩm ở dạng bộtcó màu trắng
Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h) đã được tổng hợp theo phương pháp mới, mặc dù chúng là các hợp chất đã biết Do đó, cần cung cấp các số liệu phổ cần thiết để xác minh cấu trúc của chúng.
2.3.2 Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1 H )-onthế (3a-h) tổng hợp đƣợc
Từ anilin (2,5 ml; 0,02 mol), ethyl acetoacetat (3,1 ml; 0,024 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3a ở dạng bột có màu trắng Đ nc 221−223°C Hiệu suất 2,48 g (78%) [2]
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm):11,58 (s, 1H, NH lactam);
7,71 (dd, 1H, J = 1,0; 8,0 Hz, H-8); 7,50 (td, 1H, J = 1,0; 8,0 Hz, H-7); 7,31 (dd, 1H, J = 1,0; 8,0 Hz, H-5); 7,20 ppm (td,J = 1,0;8,0 Hz, 1H, H-6); 2,42 (d, 1H, J 1,5 Hz, 4-Me)
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm): 162,11 (C-2); 148,42 (C-4); 139,10 (C-8a); 130,75 (C-7); 125,19 (C-5); 122,13 (C-6); 121,29 (C-3); 120,06 (C-4a); 115,88 (C-8); 18,91 (4-Me)
Từ p-toluidin (5,35 g; 0,05 mol), ethyl acetoacetat (7,6 ml; 0,06 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3b dạng bột màu trắng Đnc 188−190°C Hiệu suất 6,22g (71,9%) [2]
Từ o-toluidin (5,4 ml; 0,05 mol), ethyl acetoacetat (7,6 ml; 0,06 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3c bột trắng Đnc 178−180°C Hiệu suất 6,5 g (75,1%) [2]
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm):11,50 (s, 1H, NH); 7,59 (d, 1H,
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm):162,26 ppm (C-2); 148,26 ppm (C-4); 140,73 ppm (C-8a); 139,25 ppm (C-7); 125,05 ppm (C-6); 123,49 ppm (C-5);120,29 ppm (C-3);118,96 ppm (C-4a);115,63 ppm (C-8); 21,68ppm (7-Me); 18,87ppm (4-Me)
Từ m-toluidin (5,4 ml; 0,05 mol), ethyl acetoacetat (7,6 ml; 0,06 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3d bột trắng Đ nc 175−177°C Hiệu suất
Từ 2,4-dimethylanilin (12,4ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3e dạng bột màu trắng Đnc
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm): Tautomer amide: 8,07 (s, 1H,
= 0,5 Hz, 4-Me);2,62 (s, 3H, 6-Me);2,51 (s, 3H, 8-Me).Tautomer iminol:12,17 (s br, 1H, NH);7,72 (s, 1H, H-5);7,64 (s, 1H, H-7);7,00 (s, 1H, H-3);2,49 (s, 3H, 4- Me); 2,23 (s, 3H, 6-Me); 2,22 (s, 3H, 8-Me)
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm): Tautomer amide:148,7 ppm
(C-2);136,6 ppm (C-4);135,4 ppm (C-8a);128,4 ppm (C-6);127,2 ppm (C-8);122,5 ppm (C-3);122,2 ppm (C-5 &C-7);20,8 ppm (6-Me);18,7 ppm (8-Me);18,4 ppm (4- Me).Tautomer iminol:153,6 ppm (C-2);148,2 ppm (C-8a);136,1 ppm (C-4);133,2 ppm (C-8);132,0 ppm (C-7);131,2 ppm (C-5); 127,0 ppm (C-6 & C-7); 121,7 ppm (C-3);21,8 ppm (6-Me);18,4 ppm (4-Me);18,1 ppm (8-Me)
Từ p-anisidin (12,3g; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đ nc 257−259°C Hiệu suất 11,3 g (59,8%) [2]
Từ m-anisidin (11,6 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc 263−265°C Hiệu suất 14,2 g (75,1%) [2]
Từ p-phenitidin (11,6 ml; 0,1 mol) (d=1,06 g/ml); ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm): Tautomer amide: 11,46 (s, 1H,
Nghiên cứu cho thấy các phổ NMR của hợp chất cho thấy sự hiện diện của nhiều tín hiệu quan trọng: 7,85 (d, 2H, J = 9,0, H-8); 7,44 (dd, 2H, J = 2,75; 9,25 Hz, H-7); 7,42 (s, 2H, H-3); 7,33 (d, 2H, J = 2,5 Hz, H-5); 4,42 (q, 4H, J = 7,0 Hz, 2×6-OCH2CH3); 2,65 (s, 6H, 4-Me×2); 1,42 (t, 6H, J = 7,0 Hz, 2×6-OCH2CH3) Đối với tautomer iminol, do sự có mặt của nước trong dung môi DMSO-d6, tín hiệu OH không xuất hiện, các tín hiệu quan trọng bao gồm: 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz, H-8); 7,16 (dd, 1H, J = 2,5; 9,0 Hz, H-7); 7,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H-5); 6,38 (s, 1H, H-3); 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz, 6-OCH2CH3); 2,40 (s, 3H, 4-Me); 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz, 6-OCH2CH3).
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm): Tautomer amide: 157,4 ppm
The chemical shifts observed in the study reveal distinct values for various carbon atoms in different structures For the first structure, the carbon signals range from 147.9 ppm for C-2 and C-6 to 15.0 ppm for the 4-Me group In the second structure, the iminol tautomer shows similar yet varied shifts, with C-2 at 161.6 ppm and C-4 at 143.1 ppm Notably, C-8a and C-8 exhibit shifts of 133.5 ppm and 128.3 ppm, respectively, while the 6-OCH2CH3 group resonates at 19.0 ppm These findings highlight the intricate differences in chemical environments between the two compounds.
TỔNG HỢPMỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ28 1 Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f)
METHYLQUINOLIN THẾ 2.4.1 Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f)
Sơ đồ phản ứng chung để chuyển hoá các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)- on thế thành các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế tương ứng (4a,b,d,f) như sau
Cho 4-methylquinolin-2(1H)-on không thế (3a) hoặc thế (3b-d) tương ứng (0,02 mol) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml Phosphoryl cloride (8 ml) vừa mới được chưng cất lại được cho tiếp vào, lắc nhẹ hỗn hợp phản ứng, lắp sinh hàn hồi lưu với ống cách ẩm CaCl2 khan Đun nóng hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thuỷ ở 70°C cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, rồi đun thêm 1 giờ nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, rồi rót từ từ vào cốc dung tích 250 ml có chứa nước đá vụn trong khi khuấy đều (cần chú ý sao cho nước đá không được tan hết trong qui trình này) Tiến hành trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 4M đến pH7 (trong quá trình trung hòa cũng cần chú ý không được để đá tan hết) Để hỗn hợp phản ứng qua đêm, kiểm tra lại pH của hỗn hợp, nếu pH giảm thì cần bổ sung thêm dung dịch kiềm để đạt được pH trung tính Lọc kết tủa tách ra, rửa kĩ bằng nước lạnh cho đến pH trung tính Kết tinh lại từ ethanol 96%, Thu được sản phẩm
4a ở dạng bột có màu trắng
2.4.2 Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp đƣợc
Từ 4-methylquinolin-2(1H)-on 3a (R=H; 3,18 g; 0,02 mol), 8ml POCl 3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4a ở dạng bột có màu trắng đục Hiệu suất 3,17 g (89,2%) Đ nc 51−52°C
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm):8,01 (d, 1H, J = 8,25 Hz, H-
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ), δ (ppm): 150,6(C-2); 147,7(C-4); 147,6(C-8a); 130,3(C-7); 129,2(C-8); 127,0(C-4a); 126,7(C-6); 123,8(C-5); 122,5(C-3); 18,6 (4-Me)
Từ 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on 3b (R=6-Me; 3,46 g; 0,02 mol), 8 ml POCl 3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4b ở dạng bột có màu nâu nhạt Hiệu suất 3,68 g (96,1%) Đnc98−100°C
1 H NMR (500,13 MHz, CDCl 3 ),δ (ppm): 7,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H-8); 7,71 giả singlet (s, 1H, H-5), 7,55 (dd, 1H, J = 1,5; 8,5 Hz, H-7); 7,21 (s, 1H, H-3); 2,66 (s, 3H, 6-Me); 2,56 (s, 3H, 4-Me)
Từ 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on 3d (R=8-Me; 3,46 g; 0,02 mol); 8 ml POCl3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4d dạng bột có màu nâu nhạt Hiệu suất 2,74 g (86,1%) Đnc92−93°C
Từ 4-methyl-6-methoxyquinolin-2(1H)-on 3f (R=6-OMe; 4,83 g; 0,026 mol); 10,4 ml POCl 3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4f dạng bột có màu nâu xám Hiệu suất 5,09 g (96,2%) Đnc130−132°C
CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI
Sơ đồ phản ứng chung để chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,f) thành các hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tương ứng như sau
Hỗn hợp phản ứng bao gồm hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin không có nhóm thế trên vòng benzen và natri azide, cùng với một số tinh thể KI, được hòa tan trong 50 ml DMF vừa được chưng cất lại và cho vào bình cầu một cổ.
Lắc đều 100 ml hỗn hợp phản ứng và lắp sinh hàn hồi lưu, sau đó đun nóng ở 75−80°C trong 12 giờ Loại bỏ dung môi hoàn toàn bằng chưng cất quay dưới áp suất giảm Thêm khoảng 50 ml nước vào phần cặn để hoà tan các muối vô cơ Lọc kết tủa tách ra, rửa bằng nước và kết tinh lại từ ethanol 96% với than hoạt tính để thu được sản phẩm chuyển hoá 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin.
2.5.2 Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp đƣợc
2.5.2.1 Chuyển hoá 2-cloro-4-methylquinolin (4a) thành 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a)
Từ 2-cloro-4-methylquinolin 4a (R=H, 11,09g; 0,062 mol); NaN3 (6,045g; 0,093 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% với than hoạt tính thu được sản phẩm chuyển hoá 5a, là chất bột có màu ghi Hiệu suất 8,2g (71,9%) Đ nc 199−200°C
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 8,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-
2.5.2.2 Chuyển hoá 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b) thành 5,7- dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b)
Từ 2-cloro-4,6-dimethylquinolin 4b (R=6-Me; 3,96g; 0.021 mol); NaN 3 (1,95 g; 0,03 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% với than hoạt tính thu được sản phẩm chuyển hoá 5b, là chất tinh thể màu trắng Hiệu suất 2,32 g (58,6%) Đ nc 98−99°C
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm):7,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H-9);
7,84 (s, 1H, H-4); 7,62 (dd, 1H, J = 1,75; 8,5 Hz, H-8); 7,38 (d, 1H,J = 1,75 Hz, H- 6); 2,63 (d, 3H, J = 1,0 Hz, 5-Me); 2,51 (s, 3H, 7-Me)
2.5.2.3 Chuyển hoá 2-cloro-4-methyl-6-methoxyquinolin (4f) thành 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5f)
Từ 2-cloro-4-methyl-6-methoxyquinolin 4f (R=6-OMe; 5,09 g; 0,025 mol); NaN 3 (2,44g; 0,0375 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% với than hoạt tính thu được sản phẩm chuyển hoá 5f, là chất bột màu trắng Hiệu suất 4,81g(90%) Đnc150−151°C
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7,84(d, 1H, J =9,0 Hz, H-9); 7,44 (dd, 1H, J =9,0; 3,0 Hz, H-8); 7,41 (d, 1H, J =0,5 Hz, H-4); 7,33 (d, 1H,J = 3,0
2.6 PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA- O - ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
Sơ đồ phản ứng như sau:
Hợp chất 5f (1 mmol; 0,21 g) được hòa tan trong 5 ml DMSO và khuấy trong 30 phút ở nhiệt độ phòng Sau đó, propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside (1 mmol; 0,39 g) được thêm vào dung dịch, khuấy đều cho đến khi tan hoàn toàn, rồi thêm 5 ml nước Tiếp theo, CuSO4.5H2O (1 mmol; 0,25 g) được cho vào hỗn hợp đang khuấy, sau đó natri ascorbat (1,5 mmol; 0,3 g) được thêm từ từ Hỗn hợp phản ứng chuyển từ màu xanh của đồng sulfat sang màu vàng và được khuấy trong 8 giờ ở nhiệt độ phòng, trong quá trình này, hỗn hợp dần chuyển màu trở lại màu xanh ban đầu Cuối cùng, thêm nước với lượng gấp 3 lần thể tích, lọc lấy phần rắn và rửa sạch bằng nước, kết tinh lại từ ethanol 96% với hiệu suất đạt 0,15 g.
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7,86(d, 1H, J =9,0 Hz, =CH− thơm); 7,46 (dd, 1H, J = 9,0;3,0 Hz, =CH− thơm); 7,43 (giả singlet, 1H, =CH− thơm); 7,35 (d, 1H,J = 3,0 Hz, =H− thơm); 3,94 (s, 3H, OMe); 2,67 (d, 3H, J = 1,0
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm):158,10(C thơm);
147,97(Cthơm); 147,42(C thơm); 143,20(C thơm); 130,35(C thơm); 128,27(C thơm); 122,94(C thơm); 122,77(C thơm); 103,55(C thơm); 56,13 (OMe); 18,66 (Me)
Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC
Các chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoli, [Bmim]OH và [Bmim]OAc, được tổng hợp từ [Bmim]Br và [Bmim]Cl thông qua quá trình alkyl hóa 1-methylimidazol với n-butyl bromide hoặc chloride Hai chất lỏng ion này có màu vàng hoặc vàng sáng, với hiệu suất tổng hợp đạt 90% và 94% Sau khi thực hiện trao đổi anion, anion Br được chuyển thành ion hydroxide bằng KOH rắn, trong khi anion Cl được chuyển thành acetat bằng amoni acetat Kết quả là các chất lỏng ion hydroxide có màu nâu và chất lỏng ion acetat có màu vàng da cam đậm.
Chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1H-imidazoli acetat ([DAPmim]OAc) được tổng hợp từ 1-methylimidazol và N-(3-cloropropyl)-N,N-dimethylamoni cloride với sự có mặt của amoni acetat để chuyển đổi anion, tạo ra chất lỏng có màu nâu cánh dán Bên cạnh đó, chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat được tổng hợp từ 2-hydroxyethylamin và amoniacetat, cho sản phẩm có màu vàng nhạt.
Trong quá trình tổng hợp các chất lỏng ion, các chất phản ứng dư được loại bỏ bằng cách chiết xuất với dung môi thông thường như ethylacetat và diethyl ether Muối vô cơ được loại bỏ thông qua phương pháp lọc Các chất lỏng ion thu được có khả năng tan tốt trong nước, nhưng không tan trong các dung môi aprotic như aceton, toluene, benzen, DMF và DCM, trong khi chúng lại tan trong các dung môi protic như các alcohol thấp và acid hữu cơ Hiệu suất tổng hợp các chất lỏng ion đạt cao, với kết quả được trình bày trong Bảng 3.1.
Me CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
(CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 CH 2 Cl HCl OAc
H CH 2 CH 2 NH 2 H CH O 2 CH 2 NH 3 O CCH 3
Sơ đồ 3.1 Các phản ứng tổng hợp chất lỏng ion
Bảng 3.1 Mô tả các chất lỏng ion đã tổng hợp
STT Tên gọi Kí hiệu Hiệu suất
1 1-Butyl-3-methyl-1H- imidazoli hydroxide [Bmim]OH 81 Lỏng sệt, màu nâu đen
2 1-Butyl-3-methyl-1H- imidazoli acetat [Bmim]OAc 87 Lỏng sệt, màu vàng da cam đậm
3 3-(3-Dimethylamino)propyl- 1-methyl-1H-imidazoli [DAPmim]OAc 83 Lỏng sệt, màu nâu cánh dán
4 2-Hydroxyethylamoniacetat [HEA]OAc 84 Lỏng sệt, màu vàng nhạt
KHÔNG THẾ
TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 41 3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ
Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 3b-h khác nhau được tổng hợp thông qua phản ứng Knorr, bằng cách đóng vòng các hợp chất acetoacetanilide tương ứng Các acetoacetanilide này được chế tạo từ anilin và ethyl acetoacetat, sử dụng chất xúc tác ion lỏng [Bmim]OH Phản ứng được thực hiện bằng cách trộn anilin và ethyl acetoacetat trong xylen và đun nóng Ethanol sinh ra trong quá trình phản ứng amide được loại bỏ dễ dàng thông qua chưng cất đơn, nhờ vào điểm sôi cao của các chất phản ứng so với ethanol Cơ chế phản ứng diễn ra theo cơ chế thế acyl nucleophil [S N (CO)].
Sơ đồ 3.3 Phản ứng tổng hợp các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 3a-h
The product acetoacetanilide, along with the catalyst [Bmim]OH, is cyclized using sulfuric acid at a concentration of 70−72% The yield of the resulting 4-methylquinolin-2(1H)-one products ranges from 48% to 88% (Table 3.1).
Bảng 3.3 Một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1 H )-on thế
Hợp chất Nhóm thế ở vòng benzen-quinolin Điểm nóng chảy, °C Hiệu suất, %
Cơ chế của phản ứng đóng vòng acetoacetanilide thành 4-methylquinolin- 2(1H)-on có thể như sau (Sơ đồ 3.4)
Sơ đồ 3.4 Cơ chế đề xuất đối với sự vòng hoá của acetoacetanilide trong sự có mặt của [Bmim]HSO 4
Cấu trúc của các sản phẩm 4-methylquinolin-2(1H)-on thế được xác nhận bằng phương pháp phổ (IR, NMR và MS)
Phổ IR của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on cho thấy các băng sóng hấp thụ đặc trưng của các nhóm liên kết trong phân tử Các băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 3454−3341 cm−1 liên quan đến dao động hóa trị của nhóm NH (lactam) Ở vùng 3150 cm−1, xuất hiện băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị C−H của vòng quinolin Dao động hóa trị C−H (methyl) có các hấp thụ trong khoảng 2990−2843 cm−1, trong khi băng sóng hấp thụ mạnh ở 1537 cm−1 thuộc về dao động biến dạng của nhóm.
Trong nghiên cứu về hợp chất NH lactam, băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1657 cm−1 cho thấy sự dao động hóa trị của nhóm C=O (lactam) Phổ IR chỉ ra sự hiện diện của các phân tử 4-methylquinolin-2(1H)-on với cấu trúc lactam, điều này được xác nhận thêm qua phổ 1H NMR và 13C NMR.
Các liên kết đôi C=C thơm xuất hiện ở vùng hấp thụ 1660−1530 cm−1, nhưng bị che khuất bởi sự hấp thụ dao động biến dạng mạnh hơn của nhóm NH (lactam) ở 1537 cm−1 Bảng 3.2 tóm tắt các băng sóng hấp thụ đặc trưng của các phân tử 4-methylquinolin-2(1H)-on.
Việc đánh số khung phân tử của các hợp chất 3a-h như sau:
Trong phổ 1H NMR của hợp chất 3b-h, tín hiệu cộng hưởng ở vùng 11,60−11,40 ppm cho thấy sự hiện diện của liên kết NH (amide-lactam), tương tự như hợp chất 3a Cụ thể, phổ của hợp chất 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on 3c ghi nhận các tín hiệu: δ (ppm) 11,50 (s, 1H, NH); 7,59 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-5); 7,10 (s, 1H, H-3); 7,03 (dd, 1H, J = 1,0; 8,0 Hz, H-6); 6,31 (d, 1H, J = 1,0 Hz, H-8); 2,39 (d, 3H, J = 1,0 Hz, 4-Me); và 2,37 (s, 3H, 7-Me).
Hình 3.4 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 4,7-dimethylquinolin (3c)
Phổ 13 C NMR của hợp chất 3c như sau, δ (ppm):162,26 ppm (C-2); 148,26 ppm (C-4); 140,73 ppm (C-8a); 139,25 ppm (C-7); 125,05 ppm (C-6); 123,49 ppm (C-5); 120,29 ppm (C-3); 118,96 ppm (C-4a); 115,63 ppm (C-8); 21,68ppm (7-Me); 18,87ppm (4-Me) Tín hiệu của nhóm C=O nằm ở δ = 162,26 ppm, đây là vùng phổ đặc trưng cho nhóm C=O của các dẫn xuất acid carboxylic, cụ thể trong trường hợp này là nhóm chức lactam Điều này cho thấy hợp chất tồn tại ở dạng quinoline-2(1H)-on (Hình 3.5)
Hình 3.5 Phổ 13 C NMR (125,75 MHz, DMSO-d 6 )của 4,7-dimethylquinolin (3c)
Phổ 1 H NMR của một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế cho thấy sự tồn tại của hiện tượng tautomer amide-iminol như sau:
Hiện tượng tautomer này gặp trong phổ NMR của hợp chất 3e và 3h, như được bàn luận ở dưới
Trong phổ 1 H NMR của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-on (3e), có hai tautomer chồng chất: tautomer amide với các tín hiệu δ (ppm) là 8,07 (s, 1H, OH); 7,62 (s, 1H, H-5); 7,52 (s, 1H, H-7); 7,43 (d, 1H, J = 0,5 Hz, H-3); 2,65 (d, 3H, J = 0,5 Hz, 4-Me); 2,62 (s, 3H, 6-Me); 2,51 (s, 3H, 8-Me) và tautomer iminol với các tín hiệu δ (ppm) là 12,17 (s br, 1H, NH); 7,72 (s, 1H, H-5); 7,64 (s, 1H, H-7); 7,00 (s, 1H, H-3); 2,49 (s, 3H, 4-Me); 2,23 (s, 3H, 6-Me); 2,22 (s, 3H, 8-Me) Phổ 13 C NMR của tautomer amide cho thấy các tín hiệu δ (ppm) là 153,6 (C-2); 136,6 (C-4); 135,4.
(C-8a); 128,4 ppm (C-6); 127,2 ppm (C-8); 122,5 ppm (C-3); 122,2 ppm (C-5 &C- 7); 20,8 ppm (6-Me); 18,7 ppm (8-Me); 18,4 ppm (4-Me) Tautomer iminol, δ (ppm): 148,7 ppm (C-2); 148,2 ppm (C-8a); 136,1 ppm (C-4); 133,2 ppm (C-8); 132,0 ppm (C-7); 131,2 ppm (C-5); 127,0 ppm (C-6 & C-7); 121,7 ppm (C-3); 21,8 ppm (6-Me); 18,4 ppm (4-Me); 18,1 ppm (8-Me)
Tautomer amide được nhận diện qua tín hiệu 1 H NMR của nhóm NH (lactam) tại 8,07 ppm và nhóm C=O (lactam) ở 153,6 ppm Ngược lại, tautomer iminol có độ chuyển dịch hóa học tại δ = 12,17 ppm (nhóm OH kiểu phenol), trong khi tín hiệu của nguyên tử carbon C-2 chuyển dịch về trường mạnh hơn.
Hình 3.6 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)- on (3e)
Hình 3.7 Phổ 13 C NMR (125,75 MHz, DMSO-d 6 )của 4,6,8-trimethylquinolin-
Trường hợp của hợp chất 3e cũng tương tự Các số liệu phổ NMR của hai tautomer trong trường hợp này như sau:
Phổ 1 H NMR (Hình 3.8): Tautomer amide: 11,46 (s, 1H, NH); 7,85 (d, 2H, J
= 2,5 Hz, H-5); 4,42 (q, 4H, J = 7,0 Hz, 2×6-OCH 2 CH3); 2,65 (s, 6H, 4-Me×2); 1,42 (t, 6H, J = 7,0 Hz, 2×6-OCH 2 CH 3 ) Tautomer iminol: (OH không xuất hiện do dung môi đo DMSO-d6 có mặt nước, nên gây ra sự trao đổi proton), 7,25 (d, 1H, J
=9,0 Hz, H-8); 7,16 (dd, 1H, J = 2,5; 9,0 Hz, H-7); 7,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H-5); 6,38 (s, 1H, H-3); 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz, 6-OCH 2 CH 3 ); 2,40 (s, 3H, 4-Me); 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz, 6-OCH2 CH 3 )
Phổ 13 C NMR (Hình 3.9): Tautomer amide: 161,6 ppm(C-2& C-6); 147,9 ppm (C-4); 130,3 ppm (C-4a & C-8a); 123,0 ppm (C-8); 122,7 ppm (C-3); 119,8 ppm (C-7); 104,2 ppm (C-5); 64,1 ppm (2×6-OCH 2 CH 3 ); 18,6 ppm (4-Me); 15,0 ppm (6-OCH2 CH 3 ) Tautomer iminol: 157,4 ppm(C-2); 153,8 ppm (C-6); 147,4 ppm (C-4); 143,1 ppm (C-8a); 133,5 ppm (C-8); 128,3 ppm (C-7); 121,7 ppm (C-4a); 120,7 ppm (C-7); 117,1 ppm (C-3); 108,1 ppm (C-5); 64,0 ppm (6-OCH 2 CH3); 19,0 ppm (4-Me); 15,1 ppm (6-OCH2 CH 3 )
Hình 3.8 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 6-ethoxy-4-methylquinolin-
Hình 3.9 Phổ 13 C NMR (125,75 MHz, DMSO-d 6 )của 6-ethoxy-4-methylquinolin-
Dựa vào các số liệu từ phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ 1H, 13C và phổ khối, chúng ta có thể xác nhận rằng phản ứng tổng hợp 4-methyl-quinolin-2(1H)-on đã thành công, và sản phẩm thu được có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.
3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4- METHYLQUINOLIN THẾ Để chuyển hoá các hợp chất 4-methyl-quinolin-2(1H)-on thế 3a,b,d,f thành các dẫn xuất chứa clor 4a,b,d,f tương ứng, các hợp chất 3a,b,d,f được cho phản ứng với POCl3 ở nhiệt độ 70−90°C, theo sơ đồ phản ứng sau
Trong phản ứng chuyển hoá, duy trì nhiệt độ phản ứng là rất quan trọng; nhiệt độ trên 95°C có thể dẫn đến phân huỷ các chất hữu cơ, trong khi nhiệt độ dưới 70°C làm chậm quá trình clor hoá Sự hòa tan của 4-methyl-quinolin-2(1H)-on trong POCl3 cho thấy tiến trình phản ứng, và sản phẩm phản ứng được tách ra dưới dạng base khi trung hoà bằng dung dịch NaOH Hiệu suất phản ứng đạt từ 86−96%.
Bảng 3.4 Một số hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế Hợp chất R Điểm nóng chảy ( o C) Hiệusuất (%)
Cấu trúc của các sản phẩm 2-cloro-4-methylquinolin thế 4a,b,d,f được xác nhận bằng các phương pháp phổ (IR, NMR và MS)
Trong phổ hồng ngoại (IR) của các hợp chất 4a, b, d, f, có sự xuất hiện của các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho các nhóm chức trong phân tử Cụ thể, dao động hóa trị C−H của vòng thơm quinolin thể hiện ở vùng 3057−3120 cm −1, trong khi băng sóng ở vùng 2933–2871 cm −1 liên quan đến dao động hóa trị C−H alkan, đặc biệt là các nhóm methyl.
Băng sóng hấp thụ mạnh ở 763 cm−1 liên quan đến dao động hóa trị của nhóm C−Cl, trong khi băng sóng ở 1552 cm−1 thuộc về dao động hóa trị của nhóm C=N Ngoài ra, liên kết đôi C=C trong vòng thơm tạo ra băng sóng hấp thụ trong khoảng 1530−1660 cm−1.
Hình 3.10.Phổ IR (KBr) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a)
Việc đánh số khung phân tử của các hợp chất 4 như sau:
Hình 3.11 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 2-cloro-4-methylquinolin
CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI
Phản ứng của các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin với natri azide không tạo ra các hợp chất 4-azido-2-methylquinolin như phản ứng của các hợp chất 4-cloro-2-methylquinolin, mà dẫn đến sản phẩm vòng hóa của nhóm azido với nguyên tử nitơ trong vòng quinolin, tương tự như vai trò của một nhóm nitro Kết quả là, vòng tetrazol được hình thành thông qua sự ngưng tụ với vòng quinolin Trong quá trình này, sản phẩm 2-azido được tạo ra có khả năng phản ứng cao với các trung tâm electrophil, dẫn đến vòng hóa nội phân tử và tạo ra hệ vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin.
Sơ đồ 3.5 Sự chuyển hoá của 2-cloro-4-methylquinolin thế thành tetrazolo[1,5- a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin thế
Phản ứng chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thành tetrazolo[1,5-a]quinolin được thực hiện trong dung môi DMF, giúp hoà tan 2-cloroquinolin và natri azide, từ đó thuận lợi cho quá trình phản ứng Các hợp chất tetrazolo[1,5-a]quinolin thu được là các chất rắn màu vàng đậm, có nhiệt độ nóng chảy cao, dễ tan trong DMF và DMSO, nhưng tan ít trong ethanol và toluen.
Bảng 3.5 Một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5- a ]quinolin thế Hợp chất R Điểm nóng chảy ( o C) Hiệusuất (%)
Việc đánh số vòng này theo danh pháp IUPAC như sau (các chữ số Arap đậm: đánh số cho vòng phụ tetrazol):
Việc đánh số của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin như sau để thuận tiện cho việc phân tích phổ NMR
Cấu trúc của các sản phẩm tetrazolo[1,5-a]quinolin thế 5a,b,f đã được xác nhận thông qua các phương pháp phổ hiện đại như phổ IR, 1H NMR và 13C NMR Ví dụ, phổ của hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) được phân tích chi tiết.
Trong phổ IR của các hợp chất tetrazolo[1,5-a]quinolin thế 5a,b,f, không có sự hấp thụ ở vùng 2200−2100 cm−1 của nhóm azido Các hấp thụ IR của liên kết carbon-carbon thơm và liên kết C=N thơm đều xuất hiện trong phổ, điều này xác nhận rằng hợp chất 2-azido không tồn tại, mà thực tế là hệ dị vòng ngưng tụ tetrazolo[1,5-a]quinolin.
Hình 3.18 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a)
Trong phổ 1H NMR của hợp chất 5a, các tín hiệu proton đặc trưng cho thấy nhóm methyl ở vị trí 5 của vòng quinolin có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 2,75 ppm, hiện dưới dạng singlet với tích phân 3H Các tín hiệu khác thuộc về 4 proton của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin ở các vị trí 4, 6, 7, 8 và 9 Proton H-4 xuất hiện dưới dạng singlet tại δ = 7,96 ppm, trong khi proton H-6 có tín hiệu doublet ở δ = 8,63 ppm với hằng số ghép cặp spin J = 8,0 Hz Cuối cùng, proton H-9 có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 8,84 ppm, cũng ở dạng doublet với J = 7,5 Hz.
Tín hiệu đa vạch ở δ = 7,99−7,98 ppm ở dạng multiplet thuộc về proton H-8; trong khi đó, proton ởH-7 cộng hưởng ở δ = 7,85 ppm ở dạng triplet với J = 7,25 Hz
Trong số các proton nằm ở hợp phần vòng benzen-quinolin, proton này có sự cộng hưởng ở vùng trường mạnh nhất
Hình 3.19 Phổ 13 C NMR (125,75 MHz, DMSO-d 6 )của 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a)
Trong phổ 13 C NMR của hợp chất 5a, có 10 tín hiệu carbon-13, phản ánh cấu trúc carbon của hợp chất này Tín hiệu mạnh nhất thuộc về nhóm methyl ở vị trí 5 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin với độ chuyển dịch hoá học δ = 19,5 ppm Các tín hiệu carbon khác nằm trong vùng thơm, từ 147−111 ppm, bao gồm 9 tín hiệu tương ứng với 9 nguyên tử carbon của vòng quinolin: δ147,3 ppm (C-3); 142,7 ppm (C-1); 131,8 ppm (C-5); 130,2 ppm (C-8); 128,5 ppm (C-7); 126,9 ppm (C-6); 124,4 ppm (C-10); 116,9 ppm (C-9) và 111,5 ppm (C-4) Tín hiệu của carbon C-3 ở δ = 147,3 ppm nằm trong vùng yếu do ảnh hưởng của hai nguyên tử nitơ, trong khi tín hiệu của carbon C-1 ở δ = 142,7 ppm chịu ảnh hưởng của một nguyên tử nitơ, dẫn đến sự chuyển dịch nhẹ về trường mạnh hơn Tín hiệu của carbon C-4 nằm ở vùng trường mạnh nhất trong vùng thơm.
Phổ 1 H NMR của hợp chất 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) đều có các tín hiệu đặc trưng cho các proton của hợp chất 5b (Hình 3.20) Hai nhóm methyl ở các vị trí 5 và 7 có độ chuyển dịch hoá học nằm ở vùng trường cao nhất trong phổ Ba proton của nhóm methyl ở vị trí 7 xuất hiện ở dạng singlet ở độ chuyển dịch hoá học δ = 2,51 ppm với tích phân tương ứng với 3 proton Khác với tín hiệu cộng hưởng của nhóm 5-methyl ở hợp chất 5a, tín hiệu cộng hưởng của nhóm methyl ở vị trí 5 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin ở hợp chất 5b lại xuất hiện ở dạng doublet ở δ = 2,63 ppm với hằng số ghép cặp spin J = 1,0 Hz Sự phân tách spin này là do tương tác từ của nhóm methyl với proton H-4 do gần nhau về mặt không gian Tín hiệu cộng hưởng của proton H-8 xuất hiện ở δ = 7,62 ppm, ở dạng doublet-doublet với các hằng số ghép cặp spin J =1,75 Hz và J = 8,5 Hz, do sự tương tác từ của nó với các proton H-9 và H-6 Proton H-6 có độ chuyển dịch hoá học doublet ở δ= 7,38 với hằng số ghép cặp spin là J = 1,75 Hz (sự ghép cặp 1,3 với proton H-8, trong khi đó, proton H-9 có hằng số ghép cặp spin lớn hơn, J = 8,5 Hz, do nó nằm gần với proton H-8, và xảy ra sự ghép cặp 1,2 Độ chuyển dịch hoá học của proton H-9 nằm ở δ = 7,80 ppm (doublet, 1H, J = 8,5 Hz) Proton H-4 có tín hiệu cộng hưởng ở δ = 7,84 ppm, tín hiệu này ở dạng giả-singlet
Hình 3.20 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5b)
Phổ 13 C NMR của hợp chất 5b có 11 tín hiệu cộng hưởng, tương ứng với 11 nguyên tử carbon của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin (Hình 3.21) Trong phổ 13 C NMR của hợp chất 5b, hai nhóm methyl ở vị trí 5 và 7 có độ chuyển dịch hoá học tương ứng là 18,4 ppm và 21,7 ppm, tín hiệu của nhóm 7-methyl nằm ở phía trường yếu hơn Vùng carbon-13 thơm của phổ cũng xuất hiện 9 tín hiệu cộng hưởng, tương tự như ở hợp chất 5a, tuy nhiên, các tín hiệu cộng hưởng có xu hướng chuyển dịch nhiều về phía trường yếu hơn Các độ chuyển dịch hoá học của các nguyên tử carbon trong vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin cụ thể như sau: δ149,1 ppm (C-3); 148,5 ppm (C-1); 145,9 ppm (C-4); 137,1 ppm (C-7); 133,0 ppm (C-8); 128,5 ppm (C-9); 127,0 ppm (C-10); 123,8 ppm (C-6); 122,5 ppm (C-4) Như vậy, sự có mặt của nhóm methyl ở vị trí 7 đã làm thay đổi đáng kể bức tranh của phổ 13 C NMR
Hình 3.21 Phổ 13 C NMR (125,75 MHz, DMSO-d 6 )của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5b)
Một số hiện tượng phân tách spin ở phổ 1 HNMR của hợp chất 5b cũng được quan sát thấy ở phổ 1 HNMR của hợp chất 5d với nhóm thế methoxy ở vị trí 7 (Hình
3.22) Đó chính là sự phân tách spin ở tín hiệu cộng hưởng của nhóm methyl ở vị trí
Các proton methyl trong vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin có độ chuyển dịch hóa học ở δ = 2,65 ppm dưới dạng doublet, với hằng số ghép cặp spin J = 1,5 Hz, cho thấy tương tác yếu giữa các proton này và proton H-4 Nhóm methoxy có độ chuyển dịch hóa học ở δ = 3,94 ppm dưới dạng singlet Các proton trong vòng benzen cũng thể hiện các kiểu ghép cặp spin tương tự như hợp chất 5b, với tín hiệu cộng hưởng doublet ở δ = 7,84 ppm và J = 9,0 Hz thuộc về proton H-.
9 Sự phân tách spin có được là do nó tương tác từ với proton H-8, proton này có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 7,44 ppm với sự phân tách spin doublet-doublet do tương táctừ lần lượt của nó với proton H-9 và proton H-6 Hằng số ghép cặp trong trường hợp này là J = 9,0 Hz và J = 3,0 Hz tương ứng Proton H-6 có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 7,33 ppm với độ bội doublet, hằng số ghép cặp J =3,0 Hz do tương táctừ với proton H-7 Proton H-4 có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 7,41 ppm với độ bội doublet, hằng số ghép cặp J = 0,5 Hz do tương tác từ ở khoảng cách xa với các proton 5-methyl
Hình 3.22 Phổ 1 H NMR (500,13 MHz, DMSO-d 6 )của 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d)
Phổ 13 C NMR của hợp chất 5d có 11 tín hiệu cộng hưởng, tương ứng với 11 nguyên tử carbon của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin (Hình 3.23) Nhóm methoxy ở vị trí 7 của vòng này có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 56,1 ppm, ở vùng trường yếu, do ảnh hưởng của nguyên tử oxy âm điện Tín hiệu cộng hưởng của nhóm 5-methyl nằm ở δ = 18,6 ppm Các nguyên tử carbon của vòng này có các tín hiệu cộng hưởng nằm trong vùng thơm, từ 158 ppm đến 103 ppm, cụ thể như sau: δ158,1 ppm (C-7); 147,9 ppm (C-3); 147,4 ppm (C-1); 143,2 ppm (C-5); 130,3 ppm (C-9); 128,2 ppm (C-10); 122,9 ppm (C-8); 122,7 ppm (C-4); 103,5 ppm (C-6)
Sự hiện diện của nhóm methoxy tại vị trí 7 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin đã làm thay đổi đáng kể độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử carbon trong vòng benzen so với hợp chất 5a Cụ thể, tín hiệu của carbon C-6 và C-8 ở hợp chất 5d chuyển dịch mạnh về trường mạnh, lần lượt là 103,5 ppm và 122,9 ppm, trong khi ở 5a là 126,9 ppm và 130,2 ppm Ngược lại, một số nguyên tử carbon khác như C-9 và C-10 lại chuyển dịch về phía trường yếu, với giá trị δ lần lượt là 130,3 ppm và 128,2 ppm Đặc biệt, tín hiệu cộng hưởng của C-7 chuyển dịch mạnh nhất về trường yếu (δ = 158,1 ppm) do ảnh hưởng của nguyên tử oxy âm điện.
Hình 3.23 Phổ 13 C NMR(125,75 MHz, DMSO-d 6 )của 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).
PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
Phản ứng giữa hợp chất 5f và propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside diễn ra với sự hiện diện của Cu(I) in situ, được tạo ra từ phản ứng giữa natri ascorbat và đồng sulfat Quá trình chuyển hoá này được minh họa trong Sơ đồ 3.6.
Sơ đồ 3.6 Phản ứng của hợp chất 5f với propargyl tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranoside
Khi natri ascorbat được thêm vào, hỗn hợp phản ứng chuyển từ màu xanh của đồng sulfat sang màu vàng Quá trình này diễn ra với sự thay đổi màu sắc dần dần trở lại màu xanh ban đầu Sau khi khuấy trong 8 giờ ở nhiệt độ phòng, sản phẩm được xử lý và cô lập, và kết quả được ghi nhận qua phổ IR và NMR.
1 H NMR (500,13 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7,86(d, 1H, J =9,0 Hz, =CH− thơm); 7,46 (dd, 1H, J = 9,0;3,0 Hz, =CH− thơm); 7,43 (giả singlet, 1H, =CH− thơm); 7,35 (d, 1H,J = 3,0 Hz, =H− thơm); 3,94 (s, 3H, OMe); 2,67 (d, 3H, J = 1,0
13 C NMR (125,75 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 158,10 (C thơm); 147,97 (C thơm); 147,42 (C thơm); 143,20 (C thơm); 130,35 (C thơm); 128,27 (C thơm); 122,94 (C thơm); 122,77 (C thơm); 103,55 (C thơm); 56,13 (OMe); 18,66 (Me)
Hình 3.24 Phổ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ trên), so sánh với phổ 1 H NMR của hợp chất 5f (phổ dưới)
Phổ IR của sản phẩm chuyển hoá 6f không ghi nhận các hấp thụ ở vùng 1750 cm−1, đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=O ester, cho thấy phản ứng không diễn ra như mong muốn Như đã thảo luận ở Phần 3.5, phản ứng của các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin với natri azide không tạo ra các azido tương ứng, mà dẫn đến sản phẩm vòng hoá tetrazolo[1,5-a]quinolin Để xác nhận điều này, phổ 1H NMR và 13C NMR của sản phẩm chuyển hoá 6f đã được ghi nhận, cho thấy các phổ NMR của hai hợp chất 5f và 6f là giống nhau Điều này chứng tỏ rằng tautomer azido-tetrazol hoàn toàn nghiêng về phía vòng tetrazol, với tautomer azido chỉ có mặt với lượng không đáng kể.
O-acetyl-β-D-glucopyranoside là không xảy ra
Hình 3.25 Phổ 13 C NMR (125,7 MHz, DMSO-d 6 ) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ trên), so sánh với phổ 13 C NMR của hợp chất 5f (phổ dưới)
Cơ chế vòng hoá của cái gọi là 2-azido-4-methylquinolin thế như sau: