(Luận văn thạc sĩ) điều chế một số dẫn xuất của salazinic acid bằng phản ứng với phenylhydrazine

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC - - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ h ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA SALAZINIC ACID BẰNG PHẢN ỨNG VỚI PHENYLHYDRAZINE Giảng viên hướng dẫn: TS Dương Thúc Huy Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Trúc Ngân Mã số sinh viên: 42.01.201.039 Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC - - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA SALAZINIC ACID h BẰNG PHẢN ỨNG VỚI PHENYLHYDRAZINE Giảng viên hướng dẫn: TS Dương Thúc Huy Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Trúc Ngân Mã số sinh viên: 42.01.201.039 Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2020 Xác nhận Hội đồng phản biện: h KÍ TÊN VÀ DUYỆT (Kí ghi rõ họ tên) LỜI CẢM ƠN Sau bốn năm học tập rèn luyện giảng đường đại học, gặt hái nhiều kiến thức, kĩ bổ ích để thực luận điều cịn giúp ích lớn cho chặng đường Tất điều nhờ vào dạy, giúp đỡ tận tình q thầy, Khoa Hóa học trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, với giúp đỡ anh chị, bạn bè khoảng thời gian qua Để tri ân điều đó, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: Thầy Dương Thúc Huy, người thầy tận tâm hướng dẫn, đưa định hướng từ đề tài đến định hướng tương lai, thầy liên tục đốc thúc chia sẻ kiến thức vô quý báo từ nghiên cứu khoa học đến khóa luận Thầy, Khoa Hóa học trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh giảng dạy vơ nhiệt tình tận tâm kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm thực tiễn kĩ sống đẹp Những anh chị, bạn bè giúp đỡ tơi suốt q trình làm thực nghiệm phịng thí nghiệm mơn hữu trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh h Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình – người quan tâm, chia sẻ ủng hộ khoảng thời gian thực khóa luận Trong luận văn này, dành nhiều thời gian trình độ lý luận kinh nghiệm thực tiễn hạn chế sinh viên nên tơi khó tránh khỏi sai sót Tơi mong nhận quan tâm ý kiến đóng góp q thầy, để tơi hồn thiện, học hỏi thêm nhiều kinh nghiệm, kịp thời sữa chữa kiến thức chưa Cuối cùng, xin gửi đến quý thầy, cô lời chúc sức khỏe, hạnh phúc thành công Tôi xin chân thành cảm ơn SINH VIÊN THỰC HIỆN i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC BẢNG BIỂU .v DANH MỤC HÌNH ẢNH vi DANH MỤC SƠ ĐỒ vii MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu depsidone 1.1.1 Định nghĩa hoạt tính sinh học depsidone h 1.1.2 Phản ứng điều chế hydrazone depsidone 1.2 Giới thiệu salazinic acid 1.2.1 Tổng quát salazinic acid 1.2.2 Các nghiên cứu nước salazinic acid 1.2.3 Một số dẫn xuất salazinic acid 1.3 Phản ứng cộng nucleophile vào carbonyl phenylhydrazine CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .10 2.1 Hóa chất dụng cụ, thiết bị 10 2.1.1 Hóa chất cần thiết 10 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị 10 2.2 Quy trình thực phản ứng 10 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 11 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 12 ii 4.1 Kết luận 12 4.2 Kiến nghị 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO .13 h iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac Acetone AcOH Acetic acid br s Mũi đơn rộng (Broad singlet) C Chloroform EA Ethyl acetate ED50 Liều có hiệu 50% số vật thí nghiệm (Effective Dose) EtOH Ethanol H Hexane HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, liên kết (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) IC50 Nồng độ ức chế phát triển 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) Hằng số ghép cặp m Mũi đa (Multiplet) m/z Mass to charge ratio MIC Nồng độ tối thiểu ức chế phát triển tế bào h J (Minimum Inhibitory Concentration) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) ppm Part per million s Mũi đơn (Singlet)  Độ dịch chuyển hóa học (Chemical shift) UV Ultraviolet iv DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Hiệu suất phản ứng salazinic acid phenylhydrazine 11 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ NMR SPH1, SPH2 salazinic acid 11 h v DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 7,8-Diacetoxy-4-formyl-3-methoxy-1,9-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e] [1,4]dioxepine Hình 1.2 Pannarin lobaric acid Hình 1.3 Mollicellins K-N (1-4) mollicellins B (5), C (6), E (7), F (8), H (9), J (10) Hình 1.4 Salazinic acid Hình 1.5 Cơ chế phản ứng phenylhydrazine với aldehyde ketone h vi DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phản ứng điều chế dẫn xuất phenylhydrazone từ protocetraric acid Sơ đồ 1.2 Phản ứng điều chế dẫn xuất thiosemicarbazone từ protocetraric acid .5 Sơ đồ 1.3 Salazinic acid Sơ đồ 1.4 Phản ứng tổng hợp galbanic acid từ salazinic acid Sơ đồ 1.5 Phản ứng điều chế benzyl salazinate từ salazinic acid Sơ đồ 1.6 Phản ứng điều chế (3')-(6'),4-triacetylsalazinic acid từ salazinic acid Sơ đồ 1.7 Phản ứng điều chế (3')-(6')-diacetylsalazinic acid từ salazinic acid Sơ đồ 1.8 Phản ứng oxy hóa salazinic acid .8 Sơ đồ 1.9 Phản ứng acyl hóa salazinic acid Sơ đồ 1.10 Cơ chế phản ứng phenylhydrazine với aldehyde ketone h vii MỞ ĐẦU Địa y thuộc dạng thực vật bậc thấp đặc biệt, hình thành thơng qua cộng sinh nấm tảo với vi khuẩn lam Nhờ dạng sống đặc biệt mà địa y sống nơi vơ khắc nghiệt vực đá, đất đá, sa mạc, thân cây,… tìm thấy hầu hết nơi Trái Đất Ở Việt Nam, địa y phân bố đa dạng phong phú Các hợp chất cô lập từ địa y có nhiều hoạt tính sinh học kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, kháng oxy hóa, giảm đau, hạ sốt, kháng ung thư,…[1] Các hợp chất phân loại thành khung sườn depsidone, depside, quinone dibenzofuran Trong đó, hợp chất thuộc khung sườn depsidone tìm thấy nhiều lồi địa y thuộc chi Usnea, Parmotrema… [2–5] Các hợp chất có khả kháng khuẩn, ức chế enzyme ức chế virus HIV,… Ngồi ra, số loại depsidone kháng lại tác hại ánh sáng UVA, UVB [6] Salazinic acid hợp chất thuộc khung sườn depsidone hợp chất có hoạt tính sinh học đặc trưng kháng khuẩn, kháng nấm kháng lại virus HIV-1 [7] Hiện nay, phản ứng tổng hợp dẫn xuất salazinic acid cịn nghiên h cứu hạn chế nguồn cung cấp salazinic acid từ tự nhiên Vì vậy, với mong muốn tổng hợp số dẫn xuất salazinic acid, hợp chất có hoạt tính sinh học tiềm năng, đề tài “Điều chế số dẫn xuất salazinic acid phản ứng với phenylhydrazine” thực CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu depsidone 1.1.1 Định nghĩa hoạt tính sinh học depsidone Depsidone dẫn xuất phenol với khung sườn gồm hai phân tử phenol liên kết với qua nối ester nối ether Một số dẫn xuất depsidone có khả kháng virus, kháng khuẩn, kháng khối u tiềm tàng, tác dụng giảm đau, hạ sốt chuột, ức chế số enzyme hoạt động ức chế virus HIV,… [2–5] Hình Error! No text of specified style in document 7,8-Diacetoxy-4-formyl-3methoxy-1,9-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepine Ngồi ra, depsidone cịn ức chế mạnh nhiều loại enzyme Depsidone 7,8- h diacetoxy-4-formyl-3-methoxy-1,9-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepine (Hình 1.1), tách từ địa y Lobaria pulmonaria (L.) Hoffm, thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase phương pháp sắc ký lớp mỏng cho thấy hợp chất có hoạt tính nồng độ g/mL, so với chất đối chứng dương- alkaloid galanthamine ức chế enzyme nồng độ 0.01 g/mL [8] Depsidone lobaric acid (Hình 1.2) phân lập từ địa y Heterodermia sp tìm thấy Labukelle, Sri Lanka Hợp chất sàng lọc ức chế kháng lại enzyme β-glucuronidase thực ức chế mạnh với giá trị IC50 3.28 ± 0.05 µM Lobaric acid cịn thể hoạt tính ức chế đáng kể enzyme phosphodiesterase với giá trị IC50 313.7 ± 2.2 µM [9] Hình Error! No text of specified style in document Pannarin lobaric acid Depsidone kháng lại tác hại ánh sáng UVA, UVB pannarin – loại depsidone có chứa chloro có nguồn gốc từ địa y [10] Pannarin (Hình 1.2) gây ức chế phát triển tế bào ung thư tuyến tiền liệt DU-145 tế bào ung thư da M14 với IC50 khoảng 25-30 μg/mL [11] Depsidone lobaric acid (Hình 1.2) có khả ức chế phát triển 14 dòng tế bào ung thư với giá trị IC 50 h khoảng 12-65 μg/mL [6] Các chất thuộc loại −orcinol depsidone tìm thấy với hoạt tính trung bình kháng lại gốc tự hydroxyl (68  %) in vitro thử nghiệm phương pháp quang phổ [12] Một số hợp chất depsidone cô lập từ nấm Chaetomium brasiliense kháng lại bệnh sốt rét có hoạt tính gây độc tế bào ung thư biểu mô miệng người KB, ung thư vú người BC1, ung thư phổi tế bào nhỏ người NCI-H187 tế bào ung thư đường mật cholangiocarcinoma Các hợp chất gồm có 10 depsidone mollicellins K-N (1-4) mollicellins B (5), C (6), E (7), F (8), H (9), J (10) (Hình 1.3) [13] Hình Error! No text of specified style in document Mollicellins K-N (1-4) mollicellins B (5), C (6), E (7), F (8), H (9), J (10) 1.1.2 Phản ứng điều chế hydrazone depsidone Năm 1952, Josef Klosa điều chế số dẫn xuất phenylhydrazone, thiosermicarbazone, benzimidazole số dẫn xuất depsidone protocetraric acid h Các sản phẩm thu được đo nhiệt độ nóng chảy, xác định cấu trúc hóa học phương pháp phân tích nguyên tố phản ứng định tính nhóm định chức [14] Các dẫn xuất phenylhydrazone protocetraric acid (hoặc dẫn xuất 9-Oalkylprotocetraric acid) điều chế cách đun hoàn lưu protocetraric acid (hoặc dẫn xuất 9-O-alkylprotocetraric acid) với phenylhydrazine dung môi benzene [14] Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng điều chế dẫn xuất phenylhydrazone từ protocetraric acid Các dẫn xuất thiosemicarbazone điều chế cách đun hoàn lưu protocetraric acid (hoặc dẫn xuất 9-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide dung môi nitrobenzene Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng điều chế dẫn xuất thiosemicarbazone từ protocetraric acid 1.2 Giới thiệu salazinic acid 1.2.1 Tổng quát salazinic acid h Salazinic acid (Hình 1.7) hợp chất thuộc loại -orcinol depsidone, có tên khoa học 1,4,10-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)-8-methyl-3,7-dioxo-1,3-dihydro-7H- benzo[6,7][1,4]dioxepino[2,3-e]isobenzofuran-11-carbaldehyde, chất bột vô định hình màu vàng nâu, phân lập lần vào năm 1972 từ địa y Usnea angulata Salazinic acid thể hoạt tính kháng khuẩn nấm 28 loại vi khuẩn nấm Aeromonas hydrophila, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Candida glabrata, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa Penicillium notatum [7] Sơ đồ Error! No text of specified style in document Salazinic acid 1.2.2 Các nghiên cứu nước salazinic acid Năm 1997, Nouri Neamati cộng cho thử nghiệm hoạt tính ức chế virus HIV-1 hợp chất có khung sườn depside depsidone Kết cho thấy, hợp chất có khả kháng lại virus HIV-1 Trong đó, salazinic acid hợp chất có khả kháng khuẩn trung bình với nồng độ nhỏ 50 μg/mL Đồng thời dẫn xuất điều chế thể khả ngăn chặn di tế bào ung thư phổi [4] Năm 2004, Santos cộng chứng minh salazinic acid có khả kích hoạt giải phóng H2O2 NO mơi trường ni cấy đại thực bào chuột, giữ vai trị quan trọng việc tiêu diệt đại thực bào vi khuẩn khối u, gây tác dụng kích thích miễn dịch [15] Năm 2010, G Amo de Paz cộng cô lập salazinic acid từ Xanthoparmelia (Parmeliaceae) thử nghiệm hoạt tính kháng oxy hóa dòng tế bào ung thư U-373 MG Kết cho thấy hợp chất hoạt động tốt việc bảo vệ tế bào U-373 MG khỏi tác nhân oxy hóa hydropeoxide Do vậy, salazinic acid hoạt h động chất kháng oxy hóa dùng để điều trị bệnh rối loạn thối hóa thần kinh bệnh Alzheimer bệnh Parkinson [16] Năm 2012, N Manojlović cộng nghiên cứu thành phần hóa học ba loại địa y thuộc chi Parmelia hoạt tính kháng oxy hóa, kháng khuẩn kháng ung thư chất chuyển hóa thứ cấp Kết nghiên cứu cho thấy salazinic acid có khả kháng oxy hóa kháng khuẩn mạnh Đồng thời, salazinic acid cho thấy khả kháng ung thư mạnh hai dòng tế bào Femx and LS174 với số IC50 39.02±0.56 35.68±1.89 g/mL phương pháp MTT [17] Năm 2019, salazinic acid phân lập từ Parmotrema dilatatum - loại địa y phân bố rộng rãi tỉnh Lâm Đồng với hợp chất phenolic khác [18] 1.2.3 Một số dẫn xuất salazinic acid Năm 1975, J Elix U Engkaninan tiến hành tổng hợp galbanic acid Galbanic acid điều chế cách đun hoàn lưu salazinic acid acetic acid băng dung môi DMF DMSO 150 phút [19] Một số dẫn xuất salazinic acid điều chế [19] Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng tổng hợp galbanic acid từ salazinic acid h Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng điều chế benzyl salazinate từ salazinic acid Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng điều chế (3')(6'),4-triacetylsalazinic acid từ salazinic acid Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng điều chế (3')-(6')diacetylsalazinic acid từ salazinic acid Năm 1999, J Elix J Wardlaw thực phản ứng oxy hóa salazinic acid pyridinium dichromate dung môi DMF 0oC h Hợp chất thu chalybaeizanic acid với hiệu suất 15 % [20] Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng oxy hóa salazinic acid Năm 2015, G Selravaj cộng thực phản ứng acyl hóa salazinic acid acetic anhydride tác dụng xúc tác H2SO4 đặc HClO4 thu hexaacetyl salazinic acid Hoạt tính kháng oxy hóa salazinic acid dẫn xuất hexaacetyl salazinic acid thử nghiệm nhiều phương pháp khác Kết cho thấy hexaacetyl salazinic acid cho giá trị IC50 thấp chứng tỏ hoạt tính kháng oxy hóa cao so với salazinic acid [21] h Sơ đồ Error! No text of specified style in document Phản ứng acyl hóa salazinic acid Việc tìm dẫn xuất salazinic acid có hoạt tính sinh học cao nhiều nhà khoa học quan tâm lại có nghiên cứu cơng bố Vì vậy, tơi tiến hành điều chế dẫn xuất salazinic acid phản ứng với phenylhydrazine với mong muốn tìm dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao 1.3 Phản ứng cộng nucleophile vào carbonyl phenylhydrazine Phản ứng cộng amine bậc vào hợp chất aldehyde q trình cơng tác nhân nucleophile môi trường acid tách nước sản phẩm trung gian carbinolamine [22] Sơ đồ Error! No text of specified style in document 10 Cơ chế phản ứng phenylhydrazine với aldehyde ketone h CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất dụng cụ, thiết bị 2.1.1 Hóa chất cần thiết - Ethanol 96 % (Trung Quốc) - Chloroform 99 % (Trung Quốc) - n-Hexane 95 % (Trung Quốc) - Chất nền: Parimotrema dilatatum cung cấp TS Dương Thúc Huy, Khoa Hóa Học, Đại học Sư Phạm Tp Hồ Chí Minh [18] 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị - Máy khuấy từ điều chỉnh nhiệt độ, Stone Staffordshire Anh ST15 OSA - Cân điện tử chữ số, Satorius AG Germany CPA 3235 - Cột sắc ký thủy tinh - Phễu chiết 250 mL - Cốc thủy tinh 250 mL, 100 mL - Ống hút (pipette) h 2.2 Quy trình thực phản ứng Sau phản ứng kết thúc, thực chiết hỗn hợp thu ethyl acetate nước (1:1, v/v), pha hữu thu tiếp tục rửa với dung dịch NaCl bão hòa làm khan Na2SO4 khan Sau đó, dịch chiết hữu đem quay loại bớt dung môi thu chất rắn màu vàng Thực sắc ký cột pha thường chất rắn thu được, giải ly với hệ dung môi thu sản phẩm 10 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.5 Cơ chế giải thích hình thành phản ứng salazinic acid phenylhydrazine Trong môi trường acid gồm nhóm carbon carbonyl aldehyde C-8 nhóm carboxylic acid C-7 [22] Phenylhydrazine đóng vai trị nucleophile tác kích vào nhóm carbon carbonyl aldehyde C-9 C-8 vừa hình thành để tạo thành sản phẩm SPH2 [23] h 11 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Từ phản Cấu trúc hợp chất khẳng định phổ 1H-NMR, 13 C- NMR, phổ HMBC kết hợp với phổ HRESI-MS Các dẫn xuất tổng hợp hợp chất 4.2 Kiến nghị ‒ Khảo sát thêm phản ứng, xác định điều kiện để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng ‒ Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp h 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] M A Bazin, A L Lamer, J G Delcros, I Rouaud, P Uriac, J Boustie, J C Corbe and S Tomasi, “Synthesis and cytotoxic activities of usnic acid derivatives,” Bioorganic Medicinal Chemistry, vol 16, no 14, pp 6860–6866, 2008 [2] V L Eifler-Lima, A Sperry, S Sinbandhit, J Boustie, S Tomasi, and E Schenkel, “NMR spectral data of salazinic acid isolated from some species of Parmotrema,” Magnetic Resonance in Chemistry, vol 38, no 6, pp 472–474, 2000 [3] G K Poch and J B Gloer, “Auranticins a and b: Two new depsidones from a mangrove isolate of the fungus Preussia aurantiaca,” Journal of Natural Products, vol 54, no 1, pp 213–217, 1991 [4] N Neamati, Neamati, Nouri, H Hong, A Mazumder, S Wang, S Sunder, M C Nicklaus, G W A Milne, B Proksa, and Y Pommier, “Depsides and depsidones as inhibitors of HIV-1 integrase: Discovery of novel inhibitors through 3D h database searching,” Journal Medicinal Chemistry, vol 40, no 6, pp 942–951, 1997 [5] M Millot, M Girardot, L Dutreix, L Mambu, and C Imbert, “Antifungal and anti-biofilm activities of acetone lichen extracts against Candida albicans,” Molecules, vol 22, no 4, pp 1–11, 2017 [6] J Boustie, S Tomasi, and M Grube, “Bioactive lichen metabolites: Alpine habitats as an untapped source,” PhytoChemistry Review, vol 10, no 3, pp 287– 307, 2011 [7] M E Mendiondo and J D Coussi, “Usnic, norstictic and salazinic acids from Usnea densirostra and angulata,” Phytochemitry, vol 11, pp 424–425, 1972 [8] B Pejin, G Tommonaro, C Iodice, V Tesevic, V Vajs, and S De Rosa, “A new depsidone of Lobaria pulmonaria with acetylcholinesterase inhibition activity,” Journal Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, vol 28, no 4, pp 876–878, 2013 [9] V M Thadhani, Q Naaz, M Iqbal Choudhary, M Ahmed Mesaik, and V Karunaratne, “Enzyme inhibitory and immunomodulatory activities of the 13 depsidone lobaric acid extracted from the lichen Heterodermia sp,” Journal of the National Science Foundation of Sri Lanka, vol 42, no 2, pp 193–196, 2014 [10] A Russo, M Piovano, L Lombardo, J Garbarino, and V Cardile, “Lichen metabolites prevent UV light and nitric oxide-mediated plasmid DNA damage and induce apoptosis in human melanoma cells,” Life Science, vol 83, no 13–14, pp 468–474, 2008 [11] A Russo, M Piovano, L Lombardo, L Vanella, V Cardile, and J Garbarino, “Pannarin inhibits cell growth and induces cell death in human prostate carcinoma DU-145 cells,” Anti-Cancer Drugs, vol 17, no 10, pp 1163–1169, 2006 [12] B Pejin, C Iodice, B Stanimirovic, V Vajs, and V Tesevic, “A novel β-orcinol depsidone of lichen Lobaria pulmonaria,” Asian Journal Chemistry, vol 26, no 23, pp 8257–8258, 2014 [13] P Khumkomkhet, S Kanokmedhakul, K Kanokmedhakul, C Hahnvajanawong, and K Soytong, “Antimalarial and cytotoxic depsidones from the fungus Chaetomium brasiliense,” Journal of Natural Products, vol 72, no 8, pp 1487– h 1491, 2009 [14] J Klosa, “Constitution of physodic acid Some derivaties of protocetraric acid,” Archiv der Pharmazie und Berichete der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaf, vol 285, pp 432– 438, 1952 [15] P A S White, R C M Oliveira, A P Oliveira, M R Serafini, A S Araújo, D P Gelain, J C F Moreira, J R G S Almeida, J S S Quintans, L J QuintansJunior, M R V Santos, “Antioxidant activity and mechanisms of action of natural compounds isolated from lichens: A systematic review,” Molecules, vol 19, no 9, pp 14496–14527, 2014 [16] G Amo de Paz, J Raggio, M P Gómez-Serranillos, O M Palomino, E GonzálezBurgos, M E Carretero, A Crespo, “HPLC isolation of antioxidant constituents from Xanthoparmelia spp.,” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol 53, no 2, pp 165–171, 2010 [17] N Manojlović, B Ranković, M Kosanić, P Vasiljević, and T Stanojković, “Chemical composition of three Parmelia lichens and antioxidant, antimicrobial and cytotoxic activities of some their major metabolites,” Phytomedicine, vol 19, 14 no 13, pp 1166–1172, 2012 h 15