Описание лекарственных препаратов ные анализы показывают повышение уровня лактата в сыворотке крови, повышение активности КФК, АЛТ и (или) ЛДГ, снижение уровня бикарбонатов в сыворотке крови ± увеличение анионной разницы КТ брюшной полости или биопсия печени могут выявить признаки жировой дистрофии печени Это осложнение представляет угрозу для жизни Беременные и женщины, страдающие ожирением, принадлежат к группе повышенного риска Необходимо прекратить прием НИОТ или заменить препарат на другой НИОТ, с малой вероятностью нарушающий функцию митохондрий — тенофовир или абакавир Липоатрофия, часто возникающая на фоне терапии ставудином или комбинацией ставудина и диданозина, также развивается при терапии зидовудином В исследовании ACTG 384 липоатрофия наблюдалась как в группе ddI + d4T, так и в группе AZT + 3TC, но у пациентов, получавших AZT + 3TC, она развивалась медленнее § Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через 2–6 недель терапии § Канцерогенность: продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людей неизвестен ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Одновременно с рибавирином назначать с осторожностью Аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном применении с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом in vitro; антагонизм с ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo Клиническая значимость взаимодействия с ганцикловиром (in vitro) не установлена Метадон повышает уровни зидовудина на 30–40%; зидовудин не влияет на уровни метадона (JAIDS 1998; 18:435) Зидовудин обычно не рекомендуется применять одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетения кроветворения Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костный мозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин, сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину Пробенецид повышает уровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожных реакций на пробенецид БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С Рекомендуется назначать беременным в качестве препарата выбора (в комбинации с 3TC и «третьим препаратом») после первого триместра для профилактики перинатальной передачи ВИЧ (клинические стандарты DHHS от июля 2008 года по проведению антиретровирусной терапии у беременных) Результаты недавно проведенных исследований показали, что применение зидовудина в первом триместре беременности может увеличить риск гипоспадии у новорожденного (7/752 и 2/895 соответственно; p = 0,007) (JAIDS 2006; 44:299) В проведенных ранее экспериментах на грызунах препарат оказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным Исследования на людях выявили соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери 0,85 Длительное введение высоких доз препарата беременным самкам грызунов приводило к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–12% новорожденных самок (Fund Appl Toxicol 1996; 32:148) Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно, поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей, кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогда как зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой Французские исследователи выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999; 354:1084) Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ нескольких когорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, не выявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологических осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med 2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805; JAMA 1999; 281:151; JAIDS 1999; 20:464) Экспертная комиссия Национальных институтов здоровья (США) пришла к выводу о том, что риск перинатальной передачи перевешивает гипотетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске В настоящее время в Регистре случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности со350 This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются брано достаточно данных, чтобы можно было выявить увеличение риска пороков развития плода в раза Частота пороков развития плода у матерей, получавших зидовудин во время первого триместра беременности, составляет 2,9% (53 случая на 1816 живорожденных), тогда как среди населения США в целом этот показатель равен 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на март 2008 года) Обширные исследования и опыт применения с 1987 года в полной мере подтверждают эффективность и безопасность зидовудина для снижения перинатальной передачи ВИЧ (N Engl J Med 1994; 331:1173) Это преимущество связано со снижением вирусной нагрузки у матери (N Engl J Med 1996; 335:1621), а также с другими факторами, которые еще не до конца изучены Более современные исследования показывают, что показатели перинатальной передачи значительно ниже при ВААРТ, чем при монотерапии зидовудином (0–2% и 8,8% соответственно) (JAIDS 2002; 29:484) Согласно клиническим стандартам DHHS от июля 2008 года, всем беременным следует назначать ВААРТ независимо от уровня вирусной нагрузки и количества лимфоцитов CD4 Схема ВААРТ должна включать AZT за исключением случаев выраженного токсического действия препарата или установленной резистентности (клинические стандарты DHHS, «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США» от 10 октября 2006 года, стр 95) ЗИТРОМАКС (Zithromax) — см Азитромицин (стр 179) Описание лекарственных препаратов ЗОВИРАКС (Zovirax) — см Ацикловир (стр 163) This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются 351 ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (возбудители заболеваний указаны в алфавитном порядке по латинским названиям) Основным источником рекомендаций, приведенных в данной главе, служит составленное Benson C и соавт «Руководство по лечению оппортунистических инфекций у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: рекомендации CDC, Национальных институтов здоровья и Ассоциации ВИЧ-медицины/Американского общества инфекционистов» 2008 г [Benson C., et al., Treating Opportunistic Infections Among HIV-Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America 2008]; руководство (на англ языке) размещено на веб-странице http://www.aidsinfo.nih.gov/ Aspergillus spp (аспергиллез) Инвазивный аспергиллез легких и диссеминированный (генерализованный) аспергиллез КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Факторы риска включают нейтропению, длительную кортикостероидную терапию, лечение антибиотиками широкого спектра действия и наличие в анамнезе заболевания легких Специфические факторы риска для ВИЧ-инфицированных включают количество лимфоцитов CD4 200 мкл-1 ú Амфотерицин B мг/кг/сут ú Липидная форма амфотерицина B мг/кг/сут в/в ú Каспофунгин 70 мг в/в однократно, затем 50 мг/сут в/в ú Позаконазол 400 мг внутрь х2 раза в сутки * Продолжительность терапии: до стойкого клинического ответа и повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1 § Дополнительные сведения ú Амфотерицин больше не считается препаратом выбора для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов, не больных СПИДом Даже применение высоких доз липосомального амфотерицина (10 мг/кг/сут) не улучшало исход заболевания (Med Mycol 2006; 44:S357) Препаратами выбора считаются эхинокандины и азолы с расширенным спектром противогрибковой активности При лечении ВИЧ-инфицированных вызывают опасения лекарственные взаимодействия вориконазола с ИП или ННИОТ ú Вориконазол В рандомизированном исследовании с участием 277 пациентов с инвазивной формой аспергиллеза было показано, что терапия вориконазолом превосходит терапию амфотерицином (1–1,5 мг/кг/сут) по частоте ответа на терапию и увеличению продолжительности жизни больных, а также сопровождалась меньшей частотой побочных эффектов (NEJM 2002; 347:408) Результаты этого исследования послужили убедительным доказательством того, что вориконазол является препаратом выбора для лечения инвазивного аспергиллеза ú Эффективность каспофунгина изучалась в группе из 83 пациентов с инвазивной формой аспергиллеза, при этом у 71 (86%) пациента аспергиллез не поддавался лечению другими препаратами Благоприятные результаты лечения были получены у 37 (45%) пациентов, в том числе у 32/64 (50%) пациентов с легочным аспергиллезом и у 3/13 (23%) с диссеминированным аспергиллезом (CID 2004; 39:1563; CID 2006; 42:1200) ú В исследованиях in vitro позаконазол и равуконазол демонстрировали крайне высокую активность в отношении Aspergillus (Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:5136; J Clin Microbiol 2006; 44:1782) Из 107 пациентов, получавших позаконазол (800 мг/сут) в качестве терапии «спасения», «общий ответ» на терапию был зарегистрирован у 42% пациентов (CID 2007; 44:2) ú Продолжительность терапии: оптимальная продолжительность терапии не установлена Рекомендуется продолжать терапию до исчезновения клинической симптоматики и до стабильного повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня > 200 мкл-1 This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются 353 ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ При отсутствии восстановления иммунной системы прогноз при инвазивном аспергиллезе легких неблагоприятный (CID 1992; 14:141; Clin Microbiol Rev 1999; 12:310) В исследовании с участием 277 пациентов, не инфицированных ВИЧ, вориконазол был эффективен у 52% пациентов, а амфотерицин В — только у 20% пациентов (NEJM 2002; 347:408) При ретроспективном анализе случаев аспергиллеза у 110 пациентов со СПИДом было обнаружено, что медиана продолжительности жизни этих пациентов составила всего месяца (CID 200; 31:1253) Ретроспективный анализ 33 случаев аспергиллеза с поражением ЦНС у больных СПИДом выявил, что все они привели к смерти пациентов; амфотерицин при этой форме заболевания был абсолютно неэффективен (Medicine 2000; 79:269) Пациентам, не отвечающим на лечение амфотерицином, следует назначать вориконазол или позаконазол, и наоборот Сообщалось о случае тяжелого поражения слизистых дыхательных путей на фоне восстановления иммунной системы у больного с легочным аспергиллезом (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:628) Bartonella henselae и quintana Лечение инфекционных заболеваний Бациллярный ангиоматоз, окопная (траншейная) лихорадка и бациллярный пурпурный (пелиозный) гепатит ФАКТОРЫ РИСКА Спектр заболеваний включает болезнь кошачьей царапины, окопную (траншейную) лихорадку, рецидивирующую бактериемию, эндокардит, бациллярный ангиоматоз и пурпурный (пелиозный) гепатит Бациллярный ангиоматоз (БА) и пелиозный гепатит развиваются только у лиц с иммунодефицитом (NEJM 1997; 337:1876) Род Bartonella включает 19 видов, из которых видов вызывают болезни у человека, однако у ВИЧ-инфицированных заболевания вызывают только B quintana и B henselae Заражение B henselae происходит при контакте с кошками через кошачьих блох, которые служат переносчиками возбудителя Переносчиками B quintana служат платяные вши, которые встречаются в основном у бездомных Меры инфекционного контроля включают профилактику заражения кошек и избегание кошачьих царапин (B henselae) и профилактику и лечение платяного педикулеза (B quintana) КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА B henselae и B quintana вызывают бартонеллез При бартонеллезе может наблюдаться поражение любого органа Наиболее часто бациллярный ангиоматоз развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 3 недель (CID 2003; 37:559; NEJM 1992; 327:1625) ЛЕЧЕНИЕ: § Поражение кожи, пелиозный гепатит, бактериемия и остеомиелит: эритромицин 500 мг внутрь или в/в х4 раза в сутки не менее месяцев или доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки >3 месяцев Альтернативные схемы: азитромицин 500 мг внутрь х1 раз в 354 This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются сутки или кларитромицин 500 мг внутрь х2 раза в сутки Активность хинолонов, беталактамов и ТМП-СМК против бартонелл варьирует в широких пределах, поэтому эти препараты применять не рекомендуется § Поражение ЦНС и тяжелое течение инфекций: доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки ± рифампин 300 мг внутрь или в/в каждые 12 часов (при отсутствии противопоказаний) в течение ≥4 месяцев § Дополнительные сведения ú Профилактика: макролиды для профилактики МАК-инфекции ú Возможно развития тяжелой реакции Яриша-Герксгеймера в первые 48 часов ú Длительность терапии: до повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1 ú На основании результатов исследования чувствительности к препаратам in vitro не всегда можно точно предсказать ответ на терапию Очаги поражения могут возникать на фоне приема ТМП-СМК, беталактамов, фторхинолонов Эти препараты не должны применяться несмотря на установленную активность in vitro ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ Эффект от антибиотикотерапии не всегда явно выражен, однако антибиотики обычно назначают при наличии иммунодефицита, при поражении паренхиматозных органов или бактериемии Лечение приводит к быстрому снижению количества возбудителя Клиническое улучшение наступает медленно, часто отмечаются рецидивы На фоне восстановления иммунной системы наблюдались редкие случаи лимфаденита и спленита (Medicine 2002; 81:213; AIDS 2002; 16:1429) Candida spp This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются 355 КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Наиболее часто развивается псевдомембранозный стоматит (фарингит): белые безболезненные налеты на слизистой щек, глотки или на поверхности языка, которые легко счищаются; обычно это происходит при наличии одного из факторов риска: количество лимфоцитов CD4 200 мкл-1 или позаконазол в форме раствора для приема внутрь 100 мг внутрь х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг х1 раз в сутки § Дополнительные сведения ú Флуконазол для перорального приема считается препаратом выбора, поскольку несколько исследований доказали его превосходство над препаратами местного действия, кроме того, он лучше переносится и удобнее для применения (CID 2004; 38:161; Cochrane Database 2006; 3:CD003940) ú Позаконазол столь же эффективен, как флуконазол, характеризуется более устойчивым лечебным эффектом (CID 2006; 42:1179) и эффективен в 75% случаях рефрактерности к флуконазолу (CID 2007; 44:607) ú Итраконазол столь же эффективен, как флуконазол, однако хуже переносится ú Кетоконазол, как правило, не рекомендуется для лечения кандидозных инфекций, поскольку флуконазол и позаконазол лучше переносятся, обладают более предсказуемой биодоступностью при приеме внутрь и меньшим спектром лекарственных взаимодействий (J Antimicrobial Chemother 2006; 57:384) ú Восстановление иммунной системы высокоэффективно в отношении профилактики развития кандидозного стоматита и фарингита ú Частота резистентности к препаратам группы азолов in vitro выше всего у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, когда количество лимфоцитов CD4 100 мкл-1 в течение месяцев, при условии приема препаратов не менее года и отсутствия клинических симптомов Обострение МАК-инфекции как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ: 1) иммунный статус и сроки: наиболее часто развивается в первые месяцев (обычно через 1–3 месяца) после начала ВААРТ у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 100 мкл-1 и хорошим вирусологическим ответом (Lancet 1998; 351:252; JAIDS 1999; 20:122; Ann Intern Med 2000; 133:447; CID 2004; 38:1159); 2) клинические проявления: лихорадка и, как правило, очаговый воспалительный процесс, обычно шейный лимфаденит, но может развиваться также медиастинальный лимфаденит (средостения), мезентериальный лимфаденит (брыжейки), перикардит, остеомиелит, подкожные абсцессы, инфекционное поражение ЦНС, гранулема печени, абсцесс грудного отдела позвоночника, псоас-абсцесс (абсцесс в клетчатке, окружающей поясничную мышцу), перитонит, холестатическое поражение печени и т д (Ann Intern Med 2000; 133:447; CID 2004; 38:461; CID 2004; 38:1159; CID 2005; 41:1483; Medicine 2002;81:213; Lancet Infect Dis 2005; 5:361) В одном эпидемиологическом исследовании было выявлено 43 пациента, у которых развилась МАК-инфекция на фоне восстановления иммунной системы, что составило 3% от всех пациентов, получавших ВААРТ на период исследования, у которых количество лимфоцитов CD4 было менее 100 мкл-1 Основными клиническими проявлениями МАК-инфекции у таких пациентов были периферический лимфаденит, очаги инфекции в грудной полости и очаги инфекции и брюшной полости Медиана количества лимфоцитов CD4 до начала ВААРТ составила 20 мкл-1, а на момент развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы — 120 мкл-1 Посевы крови при обострении МАК-инфекции на фоне восстановления иммунной системы обычно отрицательны Целенаправленное лечение МАК-инфекции не влияло на исход заболевания; у из пациентов наблюдалось улучшение на фоне терапии преднизоном (CID 2005; 41:1483) ЛЕЧЕНИЕ § Назначить НПВС для лечения воспалительного синдрома восстановления иммунной си- стемы; в тяжелых случаях может потребоваться назначение преднизона в дозе 20–60 мг/сут с постепенным снижением дозы под контролем клинической симптоматики Mycobacterium chelonae: рекомендации ATS/IDSA 2007 г (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367) Лечение: кларитромицин (2 г/сут) или азитромицин (250 мг/сут) в комбинации с амикацином (10-15 мг/кг/сут) не менее месяцев (при тяжелой форме) или месяцев (при поражении костей) Цефокситин 12 г/сут в течение не менее недель Mycobacterium fortuitum: рекомендации ATS/IDSA 2007 г (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367) ЛЕЧЕНИЕ: M fortuitum, как правило, чувствительна к большому количеству пероральных препаратов, в том числе к кларитромицину и азитромицину, фторхинолонам, доксициклину This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются 385 § Продолжать лечение МАК-инфекции Лечение инфекционных заболеваний § Продолжать ВААРТ и миноциклину и сульфонамидам Все штаммы чувствительны к амикацину, цефокситину и имипенему Назначают два препарата, исходя из результатов исследования чувствительности микроорганизма in vitro Лечение продолжают до получения отрицательных результатов посевов мокроты в течение года (при поражении легких) или не менее месяцев (при поражении костей и мягких тканей) Mycobacterium genavense (Am J Clin Pathol 2001; 116:225) ЛЕЧЕНИЕ: большинство штаммов чувствительны к кларитромицину, амикацину, рифамицинам, фторхинолонам, стрептомицину и макролидам Оптимальные схемы лечения не утверждены (рекомендации ATS/IDSA 2007 г, Am J Respir Crit Case Med 2007; 175:347) Обычно предпочтительны схемы с кларитромицином (AIDS 1993; 7:1357) Mycobacterium gordonae: рекомендации ATS/IDSA 2007 г (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367) § Схема выбора: изониазид + рифампин + клофазимин или кларитромицин § Альтернативные схемы: может быть эффективен стрептомицин § Дополнительные сведения Диагностическая ценность: в большинстве случаев выде- ление штаммов обусловлено контаминацией образцов биоматериала (Dermatology 1993; 187:301; AIDS 1992; 6:1217: Antimicrob Ag Chemother 1992; 36:1987) Mycobacterium haemophilum: рекомендации ATS/IDSA 2007 г (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367) Клинические проявления: кожная форма и диссеминированная форма (Ann Intern Med 1994;120:118) Клинический опыт ограничен (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12:114; Tuberculosis 2004; 84:341) ЛЕЧЕНИЕ § Схема выбора: изониазид + рифампин + этамбутол § Альтернативные схемы: кларитромицин, доксициклин, ципрофлоксацин и амикацин активны in vitro § Схема выбора: изониазид мг/кг/сут (максимальная доза 300 мг/сут) внутрь + этамбу- тол (15 мг/кг/сут) + рифампин (10 мг/кг/сут) или рифабутин в дозе, скорректированной в зависимости от применяемого одновременно ИП или ННИОТ При диссеминированной форме заболевания критерии прекращения терапии включают стабильный уровень лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 в течение года, отсутствие симптомов заболевания и продолжительность приема препаратов не менее года При легочной форме инфекции условием для прекращения терапии служат отрицательные результаты посевов мокроты в течение года Инфекция M kansasii, резистентной к рифампину: назначить схему лечения из трех препаратов на основании результатов определения чувствительности возбудителя in vitro, выбрав препараты из следующего перечня: кларитромицин или азитромицин, моксифлоксацин, этамбутол, сульфаметоксазол или стрептомицин § Дополнительные сведения ú Опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов: вторая по частоте после МАК-инфекции среди нетуберкулезных микобактериальных инфекций у больных СПИДом (JAIDS 1991; 4:516; Ann Intern Med 1991; 114:861; HIV Med 2004; 431; CID 2003; 37:584) ú Необходимы данные о чувствительности микроорганизма in vitro Большинство штам- Лечение инфекционных заболеваний Mycobacterium kansasii: рекомендации ATS/IDSA 2007 г (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367) 386 This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются мов устойчивы к изониазиду, но его обычно включают в схему терапии, несмотря на небольшое количество данных о его эффективности Все штаммы устойчивы к пиразинамиду ú Восстановление иммунной системы: сообщалось о развитии лимфаденопатии шейных и медиастинальных лимфоузлов, остеомиелите и артрите, вызванных M kansasii в течение первых месяцев ВААРТ Mycobacterium malmoense § Клинические проявления: кавернозное поражение легких, поражение ЦНС (CID 1993; 16:540; J Clin Microbiol 1996; 34:731; Eur Respir J 2003; 21:478) § Схемы выбора: кларитромицин или азитромицин, рифабутин, этамбутол и ципро- флоксацин Mycobacterium scrofulaceum ЛЕЧЕНИЕ § Клинические проявления: наиболее типичное проявление инфекции — шейный лимфаденит, при котором выполняется хирургическое удаление лимфоузлов (CID 2007; 44:1057) § Предпочтительные методы лечения: хирургическое удаление лимфоузлов § Альтернативные схемы лечения: кларитромицин, азитромицин, рифабутин ± стрептомицин, циклосерин + сульфонамиды This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются 387 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ Заражение возбудителем туберкулеза обычно происходит ингаляционным путем от больного туберкулезом легких или гортани Иммунный ответ обычно сдерживает рост возбудителя, в результате туберкулезная инфекция протекает в латентной форме Туберкулез развивается либо в результате прогрессирования заболевания сразу после инфицирования (первичный туберкулез), либо в результате активации латентной инфекции (MMWR 2003; 52, RR11:1) Распространенность латентного туберкулеза в США составляет 4–5% (MMWR 2007; 56:245) До эпохи ВААРТ ВИЧ-инфекция повышала ежегодный риск развития активной формы туберкулеза у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией в 3–12 раз; первичный туберкулез встречается тоже достаточно часто, составляя треть от всех случаев туберкулеза (MMWR 2003; 52RR-10:1; NEJM 2004; 350:2060) ВИЧ-инфекция повышает риск развития туберкулезом у всех пациентов, независимо от иммунологической категории (JID 2005; 19:150), однако клинические проявления туберкулеза зависят от количества лимфоцитов CD4 У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 поражение легких «типично» для туберкулеза, у них происходит формирование инфильтратов в верхних долях легких ± образование каверн Среди пациентов, у которых количество лимфоцитов CD4 100 мкл-1 могут принимать препараты раза в неделю ú Этамбутол: если выделенный штамм чувствителен к пиразинамиду, изониазиду и рифампину, допустимо отменить этамбутол ú Рифампин/рифабутин: единственный противотуберкулезный препарат первого или второго ряда, вступающий в значимые лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами ú Дозы: завершение очередной фазы терапии происходит после получения пациентом определенного количества доз противотуберкулезных препаратов (см табл 6.4), а не после истечения определенного времени ú Продолжительность терапии: стандартный курс терапии продолжается месяцев (фаза индукции четырьмя препаратами (2 месяца) + фаза продолжения терапии двумя препаратами (4 месяца)) (см табл 6.4) Фаза продолжения терапии продлевается до месяцев, если возбудитель продолжает обнаруживаться в посевах мокроты через месяца от начала терапии, а также при кавернозном туберкулезе При туберкулезе ЦНС и костно-суставном туберкулезе общая продолжительность курса лечения составляет 9– 12 месяцев § Начало лечения ВИЧ-инфекции: рекомендации CDC/ATS: 1) Продолжать начатую ранее антиретровирусную терапию, скорректировав ее с учетом лекарственных взаимодействий с рифамицинами.* 2) стараться не начинать одновременно противотуберкулезную терапию и ВААРТ; всегда начинать сначала противотуберкулезную терапию, присоединяя ВААРТ через некоторое время, в зависимости от количества лимфоцитов CD4: ú CD4 200-350 мкл-1: начать АРТ через >8 недель после начала противотуберкулезной терапии или отложить начало АРТ до завершения курса противотуберкулезной терапии Если в схему противотуберкулезной терапии входит рифамицин, необходимо скорректировать дозы препаратов с учетом лекарственных взаимодействий ú § Лечение инфекционных заболеваний § § § Фторхинолоны: вообще говоря, не рекомендованы к применению во время беременности, поскольку вызывают артропатию у неполовозрелых животных, однако в Регистре случаев приема препаратов во время беременности содержится информация более чем о 400 случаев приема фторхинолонов во время беременности, при этом не было зарегистрировано каких-либо последствий для плода (Obstet Gynec 2006; 107:1120) ú Аминогликозиды: не назначать стрептомицин по причине 10% риска нарушений слуха у новорожденных Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных ú Атипичные симптомы туберкулеза у пациентов с низким количеством лимфоцитов CD4: больше случаев некавернозного туберкулеза, чаще наблюдается поражение нижних и средней долей легких, а также чаще развиваются внелегочные формы туберкулеза ú ВИЧ-инфекция повышает риск заболеть туберкулезом в 100 раз; на фоне активного туберкулезного процесса происходит повышение вирусной нагрузки и прогрессирование ВИЧ-инфекции (Am J Resp Crit Care Med 1995; 151:129) Риск заболеть туберкулезом начинает увеличиваться через год от момента заражения ВИЧ ú Сообщалось о том, что воспалительный синдром восстановления иммунной системы развивается у 11–45% пациентов, начавших получать ВААРТ в течение недель от начала противотуберкулезной терапии (Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10:946) ú Опубликовано несколько сообщений о высоких показателях смертности и частоты возникновения входящих в диагностические критерии СПИДа заболеваний в течение первого месяца противотуберкулезной терапии у пациентов, у которых до начала лечения количество лимфоцитов CD4 было менее 100 мкл-1 (JID 2004; 190:1670) ú Прочие различия в проведении противотуберкулезной терапии: 1) оптимальная продолжительность курса противотуберкулезной терапии не установлена; 2) пациенты с количеством лимфоцитов CD4 15–20 мг/кг, продолжительность лечения >2 месяцев или почечная недостаточность Таблица 6.7 Противотуберкулезные препараты второго ряда 10–15 мг/кг/сут, обычно 500–750 мг, разделить на приема Этионамид 15–20 мг/кг/сут, обычно 500–750 мг, принимать раз в сутки (максимальная доза г/сут) Стрептомицин 15 мг/кг/сут, обычно г раз в сутки Возраст >50 лет: 10 мг/кг/сут, обычно 750 мг раз в сутки Стрептомицин вводят в/м или в/в 5–7 дней в неделю в течение 2–4 месяцев, после прекращения бактериовыделения препарат вводят 2–3 раза в неделю Амикацин 10–15 мг/кг/сут в/в ПАСК (парааминосалициловая кислота) 8–12 г/сут, разделить на 2–3 приема Левофлоксацин 500 мг/сут Моксифлоксацин 400 мг/сут 300 мг (половина стандартной дозы рифампина) (см табл 6.8) Циклосерин Лечение инфекционных заболеваний Рифабутин 394 This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются Таблица 6.8 Коррекция доз антиретровирусных препаратов при одновременном применении с рифампином (RIF) или рифабутином (RBT) (клинические стандарты DHHS от ноября 2008 г.) Доза рифамицина Дополнительные сведения ННИОТ EFV NVP ETR* ИП Все ИП, усиленные ритонавиром ATV IDV, NFV, FPV RIF — стандартная доза Пациентам с массой тела >60 кг можно назначить EFV в дозе 800 мг/сут Уступает EFV по вирусологической активности против ВИЧ при одRIF — стандартная доза новременном применении с RIF (JAMA 2008; 301:530) Не назначать одновременно RBT 300 мг/сут Если ETR + DRV/r или SQV/r — не назначать одновременно RBT 150 мг через день Альтернативный режим приема: 150 мг раза в неделю RBT 150 мг через день Альтернативный режим приема: 150 мг раза в неделю RBT 150 мг/сут Альтернативный режим приема: 300 мг раза в неделю Антагонист рецепторов CCR5 RIF 600 мг х2 раза в Доза MVC — 600 мг х2 раза в сутки** MVC сутки RBT 300 мг х1 раз в сутки Доза MVC — 300 мг х2 раза в сутки** Ингибитор интегразы RAL RIF — стандартная доза RBT — также стандартная доза * ** Данные ограничены для ETR + SQV/r, ETR/DRV/r, TPV/r При одновременном применении с ингибитором изофермента 3A системы цитохрома P450 назначать MVC в дозе 150 мг х2 раза в сутки одновременно с RBT и в дозе 300 мг х2 раза в сутки одновременно с RIF Таблица 6.9 Внелегочный туберкулез Стандартная начальная фаза (комбинация четырех препаратов) в течение недель, затем INH/RIF в течение 16 недель или 28 недель (кавернозный легочный туберкулез или положительный результат посева мокроты через месяца от начала противотуберкулезной терапии) В табл указаны сроки лечения внелегочных форм туберкулеза Локализация Продолжительность Прием стероидов Диссеминированное поражение лимфоузлов; поражение плевры, перикарда, брюшины, органов мочеполовой системы 6–9 месяцев Нет (за исключением поражения костей и суставов)* Поражение костей или суставов 9–12 месяцев Нет Рекомендуется* Таблица 6.10 Беременность и грудное вскармливание Схема INH/RIF/EMB в течение месяцев или лечение по стандартной схеме (INH/RIF/EMB/PZA в течение месяцев, затем INH/RIF в течение месяцев) Проблема заключается в том, что безопасность применения пиразинамида во время беременности полностью не подтверждена Доказательств того, что пиразинамид способен вызывать побочные эффекты у беременных, не получено, однако опыт его применения недостаточен, чтобы считать этот препарат безопасным при беременности В отличие от стандартов лечения туберкулеза у беременных, принятых в США, ВОЗ рекомендует применять данный препарат для лечения туберкулеза у беременных INH = изониазид; RIF = рифампин или рифабутин; PZA = пиразинамид; EMB = этамбутол НАБЛЮДЕНИЕ § Исходные показатели: показатели функции печени (активность АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, уровень билирубина), креатинин или азот мочевины крови, количество тромбоцитов, клинический анализ крови; при планировании лечения пиразинамидом—уровень мочевой кислоты, при планировании лечения этамбутолом—проверка остроты зрения This is trial version www.adultpdf.com 2009 © Джон Бартлетт Все права сохраняются 395 Лечение инфекционных заболеваний 9–12 месяцев Поражение ЦНС INH = изониазид; RIF = рифампин или рифабутин * Немедленно начать введение дексаметазона в дозе 0,3–0,4 мг/кг/сут в/в с последующим снижением дозы в течение 6–8 недель, перед выпиской из больницы перевести пациента на пероральный прием препарата Альтернативная схема: преднизон в дозе мг/кг/сут в течение недель с последующим снижением дозы в течение недель Таблица 6.11 Почечная недостаточность Препарат Доза при клиренсе креатинина