Luận án Tiến sĩ Khoa học vật liệu: Nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - VÕ UYÊN VY TÊN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH BỀ MẶT NANO SILICA LÀM CHẤT MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ LUẬN ÁN TIẾN SỸ KHOA HỌC VẬT LIỆU Hà Nội – Năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - TÊN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH BỀ MẶT NANO SILICA LÀM CHẤT MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử tổ hợp Mã số:9 44 01 25 LUẬN ÁN TIẾN SỸ KHOA HỌC VẬT LIỆU NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS NGUYỄN CỬU KHOA PGS TS NGUYỄN ĐẠI HẢI Hà Nội – Năm 2022 LỜI CAM ĐOAN Cơng trình thực phịng Vật liệu Y sinh - Viện Khoa học vật liệu ứng dụng - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu hướng dẫn khoa học GS.TS Nguyễn Cửu Khoa PGS.TS Nguyễn Đại Hải Các nội dung nghiên cứu, kết đề tài trung thực, hoàn thành dựa kết nghiên cứu kết nghiên cứu chưa dùng cho luận án cấp khác Tác giả luận án Võ Uyên Vy LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Cửu Khoa PGS.TS Nguyễn Đại Hải, người Thầy dành cho động viên giúp đỡ tận tình định hướng khoa học hiệu suốt q trình thực luận án Tơi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi Học viện Khoa học công nghệ tơi q trình thực luận án Tơi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi Viện Khoa học vật liệu ứng dụng tơi q trình thực luận án Tôi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi trường Đại học Công nghiệp TpHCM tơi q trình thực luận án Sau cùng, xin cảm ơn thực quên giúp đỡ tận tình thầy cô, bạn bè động viên, tạo điều kiện người thân gia đình suốt q trình tơi hồn thành luận án Tác giả luận án Võ Uyên Vy MỤC LỤC CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Vật liệu nano silica 1.1.1 Giới thiệu tổng quát 1.1.2 Vật liệu nano silica xốp 1.1.3 Các tính chất vật liệu nano silica xốp 1.2 Các phương pháp tổng hợp vật liệu nano silica 1.2.1 Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) phương pháp sol-gel 1.2.2 Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) phương pháp kết tủa 1.2.3 Tổng hợp nano silica xốp (PNS) phương pháp ngưng tụ hóa học (chemical vapor condensation gọi tắt CVC) 1.3 Các chất dùng để biến tính bề mặt nano silica 1.3.1 Hydrazine 1.3.2 Polyethylene glycol (PEG) 1.3.3 Biến tính chitosan (CS) 10 1.3.4 Biến tính dithiodipropionic acid (DTDP) 11 1.3.5 Biến tính Gelatin 11 1.4 Thuốc trị bệnh ung thư (hóa trị) 13 1.4.1 Thuốc 5-Fluorouracil (5-FU) 14 1.4.1.1 Giới thiệu 14 1.4.1.2 Cơ chế 5-FU 14 1.4.2 Thuốc Doxorubicin (DOX) 15 1.4.2.1 Giới thiệu 15 1.4.2.2 Cơ chế tác dụng 15 1.4.2.3 Chỉ định 16 1.4.3 Tác dụng phụ [41] 16 1.5 Ứng dụng công nghệ nano làm chất dẫn truyền thuốc chống ung thư 16 1.5.1 Cơ chế mang thuốc hướng đích thụ động: 17 1.5.2 Cơ chế mang thuốc hướng đích chủ động: 18 1.5.3 Những nghiên cứu vật liệu nano silica lĩnh vực dẫn truyền thuốc 18 1.6 Nội dung phương pháp nghiên cứu 19 1.6.1 Tổng hợp nanosilica xốp tạo cầu nối biến tính 19 1.6.1.1 Tổng hợp vật liệu nano silica xốp phương pháp sol-gel 19 1.6.1.2 Tạo cầu nối biến tính 20 1.6.2 Biến tính vật liệu nano silica xốp (PNS) 22 1.6.2.2 Biến tính PNS Chitosan-mPEG (tổng hợp PNS-GPTMS-CS-mPEG chất mang thuốc 2) 22 1.6.2.3 Biến tính PNS Gelatin (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GE chất mang 4) 24 1.6.2.4 Biến tính PNS Gelatin-mPEG (tổng hợp PNS-GEL-mPEG hay gọi PNS-APTES-GEL-mPEG chất mang 5) 25 1.6.2.5 Biến tính PNS SS-CS-PEG (tổng hợp PNS-SS-CS-PEG hay cịn gọi PNS@CS-PEG chất mang 6) 27 1.7 Thử nghiệm độc tính tế bào (cytotoxicity test) 28 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 29 2.1 Hóa chất thiết bị 29 2.1.1 Hóa chất 29 2.1.2 Dụng cụ 30 2.2 Thực nghiệm 30 2.2.1 Tổng hợp nano silica xốp tạo cầu nối biến tính 30 2.2.1.1 Tổng hợp vật liệu nano silica xốp (PNS) phương pháp sol-gel[52] 30 2.2.1.2 Tổng hợp vật liệu nano silica xốp phương pháp kết tủa [53] 31 2.2.1.3 Tạo cầu nối biến tính 33 2.2.2 Biến tính vật liệu nano silica xốp 35 2.2.2.1 Biến tính hydrazine (tổng hợp PNS-GPTMS-Hydrazine chất mang thuốc 1) 35 2.2.2.2 Biến tính PNS Chitosan-mPEG (tổng hợp PNS-GPTMS-CS-mPEG chất mang thuốc 2) 35 2.2.2.3 Biến tính gelatin (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GE chất mang 4) 38 2.2.2.4 Biến tính PNS gelatin-mPEG (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GELmPEG hay gọi PNS -GEL-mPEG chất mang thuốc 5) 39 2.2.2.5 6) Biến tính SS-CS-PEG (tổng hợp PNS-SS-CS-PEG (là chất mang thuốc 42 2.2.3 Khảo sát trình mang giải phóng vật liệu 43 2.2.3.1 Khảo sát trình mang thuốc 5-FU giải phóngthuốc 43 2.2.3.2 Khảo sát khả mang giải phóng DOX vật liệu 45 2.2.3 Thử nghiệm độc tính tế bào 46 2.2.4.1 Phương pháp nuôi cấy tế bào 47 2.2.4.2 Quy trình khảo sát hoạt tính gây độc phương pháp SRB 47 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 48 3.1 Đặc trưng vật liệunano silica xốp (PNS) 48 3.1.1 Khảo sát kích thước hạt PNS phương pháp solgel 48 3.1.2 Ảnh TEM vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp sol-gel 50 3.1.3 Kết phân tích ảnh SEM vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp kết tủa 51 3.1.4 Kết phân tích giản đồ XRD vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp sol-gel phương pháp kết tủa 51 3.1.5 Kết FT-IR vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp solgel phương pháp kết tủa 52 3.1.6 Kết BET vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp solgel phương pháp kết tủa 54 3.2 Biến tính nano silica xốp 54 3.2.1 Biến tính thơng qua cầu nối GPTMS 54 3.2.1.1 Biến tính Hydrazine (tổng hợp PNS-GPTMS-Hydrazin-chất mang thuốc 1) 54 3.2.1.2 Biến tính Chitosan-mPEG (tổng hợp PNS-GPTMS-Chitosan-mPEG viết tắt PNS-GPTMS-CS-mPEG chất mang thuốc 2) 56 3.2.2 Biến tính thơng qua cầu nối APTES 59 3.2.2.1 Biến tính gelatin (tổng hợp PNS-APTES-COOH-gelatin cịn gọi PNS-APTESCOOH-GE (chất mang thuốc 4)) 59 3.2.2.2 Biến tính PNS GEL-mPEG (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GEL-mPEG hay gọi tắt PNS-Gelatin-mPEG (chất mang thuốc 5) 61 3.2.2.3 Biến tính SS-CS-PEG (tổng hợp PNS@CS-PEG hay gọi PNS-APTES-SSCOOH-CS-PEG (chất mang thuốc 6)) 65 3.2.3 Nhận xét chung hệ biến tính 66 3.3 Kết mang giải phóng thuốc 67 3.3.1 Kết mang giải phóng thuốc PNS 67 3.3.1.1 Xây dựng đường chuẩn 5-Fluorouracil (5-FU) 67 3.3.1.4 Kết mang thuốc 5-FU PNS (nano silica xốp) 70 3.3.1.6 Kết mang thuốc DOX PNS (nano silica xốp) 72 3.3.1.7 Kết giải phóng thuốc DOX PNS (nano silica xốp) 72 3.3.2 Kết mang giải phóng PNS-GPTMS-Hydrazine (chất mang thuốc 1) 73 3.3.2.1 Khảo sát mang giải phóng 5-FU PNS-GPTMS-Hydrazine 73 3.3.2.2 Khảo sát giải phóng 5-FU PNS-GPTMS-Hydrazine 74 3.3.2.3 Kết mang thuốc DOX PNS-GPTMS-Hydrazine 75 3.3.2.4 Khảo sát khả giải phóng DOX vật liệuPNS-GPTMS-Hydrazine 75 3.3.3 Kết mang giải phóng thuốc PNS-GPTMS-CS-mPEG (Chất mang thuốc 2) 78 3.3.3.1 Kết mang 5-FUcủa hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG 78 3.3.3.3 Kết mang thuốc DOX PNS-GPTMS-CS-mPEG 79 3.3.3.4 Khảo sát khả giải phóng thuốc DOX hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG 80 3.3.4 Kết mang giải phóng PNS-APTES (chất mang thuốc 3) 82 3.3.4.1 Kết mang 5-FU PNS-APTES 82 3.3.4.2 Kết giải phóng 5-FU PNS-APTES 82 3.3.4.3 Kết mang DOX PNS-APTES 83 3.3.4.4 Kết giải phóng DOX PNS-APTES 84 3.3.5 Kết mang giải phóng PNS-APTES-Anhydrid Succinic-Gelatin (PNSAPTES-COOH-GE chất mang thuốc 4) 85 3.3.5.1 Kết mang 5-FU PNS-APTES-COOH-GE 85 3.3.5.2 Kết giải phóng 5-FU PNS-APTES-COOH-GE 86 Hình 3.35 Phổ HPLC 5-FU (a) HPLC hệ PNS-APTES-COOH-GE 87 3.3.5.3 Kết mang DOX PNS-APTES-COOH-GE 87 3.3.5.4 Kết giải phóng DOX PNS-APTES-COOH-GE 87 3.3.6 Kết mang giải phóng PNS-APTES-Anhydrid Succinic- Gelatin-mPEG (gọi tắt PNS-GEL-mPEG chất mang thuốc 5) 89 3.3.6.1 Khảo sát khả mang 5-FU hệ PNS-GEL-mPEG 89 3.3.6.3 Kết mang thuốc DOX PNS-GEL-mPEG 90 3.3.6.4 Khảo sát khả giải phóng DOX hệ PNS-GEL-mPEG 90 3.3.7 Kết mang giải phóng hệ PNS@CS-PEG 93 3.3.7.1 Kết mang thuốc DOX PNS@CS-PEG 93 3.3.7.2 Kết giải phóng DOX PNS@CS-PEG 94 3.3.8 Nhận xét chung cho tất kết mang giải phóng thuốc 95 3.4 Kết thử độc tính tế bào 97 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬNVÀ KIẾN NGHỊ 100 4.1 Kết luận 100 4.2 Kiến nghị 101 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Mơ tả q trình hình thành nano silica xốp, biến tính mang thuốc Hình 1.2 Quá trình hình thành hạt nano silica cấu trúc xốp Hình 1.3 Nguyên lý tạo hạt silica phương pháp CVC Hình 1.4 Sự tạo thành Chitosan từ Chitin 10 Hình 1.5 Cấu trúc hóa học 3,3’-dithiodipropionic acid 11 Hình 1.6 Liên kết disulfide ban đầu bị cắt đứt tái hình thành liên kết disulfide khác 11 Hình 1.7 Cấu trúc Gelatin 13 Hình 1.8 Cơng thức Fluorouracil (5-FU) 14 Hình 1.9 Cơng thức hóa học Fluorouracil (5-FU) chế tiêu diệt tế bào ung thư 5-FU 14 Hình 1.10 Cơng thức cấu tạo doxorubicin 15 Hình 1.11 Nhắm mục tiêu thụ động 18 Hình 1.12 Thành tựu nghiên cứu khoa học lĩnh vực dẫn truyền thuốc 19 Hình 1.13 Cơ chế phản ứng thủy phân ngưng tụ 20 Hình 1.14 Cấu trúc 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane 21 Hình 1.15 Phản ứng tạo cầu nối GPTMS nano silica xốp (PNS-GPTMS) 21 Hình 1.16 Phản ứng tạo cầu nối APTES nano silica xốp (PNS-APTES) 22 Hình 1.17 Phản ứng biến tính nano silica xốp(PNS) hydrazine 22 Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp mPEG-p-nitrophenyl carbonate 23 Hình 1.19 Phản ứng tổng hợp chitosan-mPEG 23 Hình 1.20 Phản ứng biến tính nano silica Chitosan-mPEG 24 Hình 1.21 Phản ứng tạo gắn anhidride succinic lên PNS (PNS-APTES-COOH) 24 Hình 1.22 Phản ứng hoạt hóa PNS-APTES-Succinic EDC 25 Hình 1.23 Phản ứng tạo liên kết PNS-APTES-Anhydride succinic với gelatin 25 Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp gelatin-mPEG 27 Hình 1.25 Phản ứng tạo liên kết PNS-APTES-Anhydride succinic với Gelatin-mPEG 27 Hình 1.26 Phản ứng tạo PNS-SS-COOH 28 Hình 1.27 Phản ứng hoạt hóa PNS-SS-COOH với EDC 28 Hình 1.28 Phản ứng tổng hợp chất mang thuốc PNS@CS-PEG 29 Hình 2.1 Mơ tả qui trình tổng hợp porous nano silica (PNS) 31 Hình 2.2 Sơ đồ qui trình tổng hợp nano silica xốp (PNS) phương pháp sol-gel 32 Hình 2.3 Qui trình tổng hợp nano silica xốp (PNS) phương pháp kết tủa 33 Hình 2.4 Qui trình tổng hợp PNS-GPTMS 34 Hình 2.5 Sơ đồ tổng hợp PNS-APTES 35 Hình 2.6 Quy trình tổng hợp PNS-GPTMS-Hydrazine 36 Hình 2.7 Hoạt hóa mPEG NPC 37 Hình 2.8 Qui trình tổng hợp Chitosan-mPEG 38 Hình 2.9 Qui trình tổng hợp PNS-GPTMS-CS-mPEG 39 Hình 2.10 Quy trình tổng hợp PNS-APTES-succinic anhydrid 39 Hình 2.11 Qui trình tổng hợp PNS-APTES-COOH-GE 40 Hình 2.12 Hoạt hóa mPEG NPC 41 Hình 2.13 Qui trình tổng hợp Gelatin-mPEG 42 Hình 2.14 Qui trình tổng hợp PNS-APTES-COOH-GEL-mPEG 43 Hình 2.15 Sơ đồ quy trình mang 5-FU 46 Hình 2.16 Sơ đồ quy trình mang DOX 47 Hình 3.1 Ảnh hưởng TEOs lên kích thước hạt 50 Hình 3.2 Ảnh hưởng ethanole lên kích thước hạt 50 Hình 3.3 Ảnh hưởng nồng độ amoniac lên kích thước hạt 51 Hình 3.4 Ảnh TEM phân bố kích thước hạt nanosilica xốp (PNS) 51 Hình 3.5 Ảnh SEM nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp kết tủa 52 Luan van Luan an Do an 102 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Xie, M., et al., A multifunctional mesoporous silica nanocomposite for targeted delivery, controlled release of doxorubicin and bioimaging Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2013 110: p 138-147 Zhang, Y., H.F Chan, and K.W Leong, Advanced materials and processing for drug delivery: the past and the future Advanced drug delivery reviews, 2013 65(1): p 104-120 Manzano, M and M Vallet‐Regí, Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery Advanced functional materials, 2020 30(2): p 1902634 Fernández, L.D., E Lara, and E.A Mitchell, Checklist, diversity and distribution of testate amoebae in Chile European Journal of Protistology, 2015 51(5): p 409-424 Iler, K.R., The chemistry of silica Solubility, polymerization, colloid and surface properties and biochemistry of silica, 1979 Shelke, G., G Deshmukh, and D Patil, Structural Analysis” International Journal of Current Research Tourne-Peteilh, C., et al., Sol–gel one-pot synthesis in soft conditions of mesoporous silica materials ready for drug delivery system Journal of sol-gel science and technology, 2012 61(3): p 455-462 Katiyar, A., et al., Synthesis of ordered large pore SBA-15 spherical particles for adsorption of biomolecules Journal of Chromatography A, 2006 1122(1-2): p 1320 Trewyn, B.G., et al., Biocompatible mesoporous silica nanoparticles with different morphologies for animal cell membrane penetration Chemical Engineering Journal, 2008 137(1): p 23-29 Angelos, S., et al., Mesoporous silicate materials as substrates for molecular machines and drug delivery Chemical Engineering Journal, 2008 137(1): p 4-13 Singh, R and J.W Lillard Jr, Nanoparticle-based targeted drug delivery Experimental and molecular pathology, 2009 86(3): p 215-223 Ibrahim, I.A., A Zikry, and M.A Sharaf, Preparation of spherical silica nanoparticles: Stober silica J Am Sci, 2010 6(11): p 985-989 Svenson, S and D.A Tomalia, Dendrimers in biomedical applications—reflections on the field Advanced drug delivery reviews, 2012 64: p 102-115 Malik, N., E.G Evagorou, and R Duncan, Dendrimer-platinate: a novel approach to cancer chemotherapy Anti-cancer drugs, 1999 10(8): p 767-776 Lim, M.H and A Stein, Comparative studies of grafting and direct syntheses of inorganic− organic hybrid mesoporous materials Chemistry of Materials, 1999 11(11): p 3285-3295 Slowing, I., B.G Trewyn, and V.S.-Y Lin, Effect of surface functionalization of MCM-41-type mesoporous silica nanoparticles on the endocytosis by human cancer cells Journal of the American Chemical Society, 2006 128(46): p 14792-14793 Hench, L.L and J.K West, The sol-gel process Chemical reviews, 1990 90(1): p 33-72 RS Dubey, Y.R., MA More Synthesis and characterization of SiO2 nanoparticles via sol-gel method for industrial applications Materials Today: Proceedings Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 103 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Rao, K.S., et al., A novel method for synthesis of silica nanoparticles Journal of colloid and interface science, 2005 289(1): p 125-131 Jal, P., et al., Synthesis and characterization of nanosilica prepared by precipitation method Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2004 240(1-3): p 173-178 Silva, G.A., Introduction to nanotechnology and its applications to medicine Surgical neurology, 2004 61(3): p 216-220 Shi, J., et al., Schiff based injectable hydrogel for in situ pH-triggered delivery of doxorubicin for breast tumor treatment Polymer Chemistry, 2014 5(21): p 61806189 Karnati, S.R., et al., Application of surface-modified silica nanoparticles with dual silane coupling agents in bitumen for performance enhancement Construction and Building Materials, 2020 244: p 118324 Edrissi, M., M Soleymani, and M Adinehnia, Synthesis of Silica Nanoparticles by Ultrasound‐Assisted Sol‐Gel Method: Optimized by Taguchi Robust Design Chemical engineering & technology, 2011 34(11): p 1813-1819 Zohreh, N., S.H Hosseini, and A Pourjavadi, Hydrazine-modified starch coated magnetic nanoparticles as an effective pH-responsive nanocarrier for doxorubicin delivery Journal of Industrial and Engineering Chemistry, 2016 39: p 203-209 Sonawane, S.J., R.S Kalhapure, and T Govender, Hydrazone linkages in pH responsive drug delivery systems European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017 99: p 45-65 Narayan, R., et al., Mesoporous silica nanoparticles: A comprehensive review on synthesis and recent advances Pharmaceutics, 2018 10(3): p 118 Tomalia, D.A., Birth of a new macromolecular architecture: dendrimers as quantized building blocks for nanoscale synthetic polymer chemistry Progress in Polymer Science, 2005 30(3-4): p 294-324 Garg, U., et al., Current advances in chitosan nanoparticles based drug delivery and targeting Advanced pharmaceutical bulletin, 2019 9(2): p 195 Bernkop-Schnürch, A and S Dünnhaupt, Chitosan-based drug delivery systems European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2012 81(3): p 463-469 Wübbeler, J.H., et al., Biodegradation of the xenobiotic organic disulphide 4, 4′dithiodibutyric acid by Rhodococcus erythropolis strain MI2 and comparison with the microbial utilization of 3, 3′-dithiodipropionic acid and 3, 3′-thiodipropionic acid Microbiology, 2010 156(4): p 1221-1233 Qiu, L., C.-Y Hong, and C.-Y Pan, Doxorubicin-loaded aromatic imine-contained amphiphilic branched star polymer micelles: synthesis, self-assembly, and drug delivery International journal of nanomedicine, 2015 10: p 3623 Wang, Y., et al., A charge-conversional intracellular-activated polymeric prodrug for tumor therapy Polymer Chemistry, 2016 7(12): p 2253-2263 Ding, Y., et al., Polymerizable disulfide paclitaxel prodrug for controlled drug delivery Materials Science and Engineering: C, 2014 44: p 386-390 Cuong, N.-V., Y.-L Li, and M.-F Hsieh, Targeted delivery of doxorubicin to human breast cancers by folate-decorated star-shaped PEG–PCL micelle Journal of Materials Chemistry, 2012 22(3): p 1006-1020 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 104 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Li, H., et al., Reduction-responsive drug delivery based on mesoporous silica nanoparticle core with crosslinked poly (acrylic acid) shell Materials Science and Engineering: C, 2013 33(6): p 3426-3431 Su, K and C Wang, Recent advances in the use of gelatin in biomedical research Biotechnology letters, 2015 37(11): p 2139-2145 Tran, S., et al., Cancer nanomedicine: a review of recent success in drug delivery Clinical and translational medicine, 2017 6(1): p 44 Longley, D.B., D.P Harkin, and P.G Johnston, 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies Nature reviews cancer, 2003 3(5): p 330-338 Lung, N.T., Vai trò xét nghiệm đa hình gen chỉnh liều 5-Fluorouracil (5-FU) điều trị ung thư 2017 Khoa, N.C., Dendrimer: Tổng hợp ứng dụng y-dược Nhà xuất Khoa học tự nhiên công nghệ Hà Nội, , 2015 Sweetman, S.C., Martindale: the complete drug reference Vol 3709 2009: Pharmaceutical press London Yeager, C.E and E.A Olsen, Treatment of chemotherapy‐induced alopecia Dermatologic therapy, 2011 24(4): p 432-442 Khoa, N.C., Vật liệu polyme thông minh ứng dụng y khoa Nhà xuất Khoa học tự nhiên công nghệ Hà Nội, 2016 64: p 450-455 Lâm, T.Đ., Vật liệu Nano sinh học Nhà xuất Khoa học tự nhiên công nghệ Hà Nội, 1993: p 43-47 van der Meel, R., Targeted inhibition of tumor growth and angiogenesis 2013, University Utrecht Vallet-Regí, M., et al., Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery: Current insights Molecules, 2018 23(1): p 47 Vallet-Regi, M., et al., A new property of MCM-41: drug delivery system Chemistry of Materials, 2001 13(2): p 308-311 HuhandY, A and J Kwon, Nanoantibiotics’: anewparadigmfortreatinginfectiousdis‐ easesusingnanomaterialsintheantibioticsresistantera JournalofControlledRelease, 2011 156: p 128-145 Dvir, T., et al., Nanowired three-dimensional cardiac patches Nature nanotechnology, 2011 6(11): p 720-725 Tang, H., et al., Facile synthesis of pH sensitive polymer-coated mesoporous silica nanoparticles and their application in drug delivery International journal of pharmaceutics, 2011 421(2): p 388-396 Nguyen, M.-N.T and T.-D Ho-Huynh, Selective cytotoxicity of a Vietnamese traditional formula, Nam Dia long, against MCF-7 cells by synergistic effects BMC complementary and alternative medicine, 2016 16(1): p 1-10 Vien, T.A., et al., Antifungal, antibacterial and cytotoxic activities of some Ardisia species from Vietnam Academia Journal of Biology, 2016 38(1): p 75-80 Rahman, I.A and V Padavettan, Synthesis of silica nanoparticles by sol-gel: sizedependent properties, surface modification, and applications in silica-polymer nanocomposites—a review Journal of Nanomaterials, 2012 2012 Tuấn, N.T., et al., Tổng hợp hạt nano SiO2 từ tro vỏ trấu phương pháp kết tủa Tạp chí Khoa học Trường Đại học Cần Thơ, 2014 32: p 120-124 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 105 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 Sun, L., et al., Preparation of 5-fluorouracil-loaded chitosan nanoparticles and study of the sustained release in vitro and in vivo Asian journal of pharmaceutical sciences, 2017 12(5): p 418-423 Wang, X., et al., Increasing the cytotoxicity of doxorubicin in breast cancer MCF-7 cells with multidrug resistance using a mesoporous silica nanoparticle drug delivery system International journal of clinical and experimental pathology, 2014 7(4): p 1337 Cuong, N.-V., et al., Doxorubicin-loaded PEG-PCL-PEG micelle using xenograft model of nude mice: Effect of multiple administration of micelle on the suppression of human breast cancer Cancers, 2010 3(1): p 61-78 Danaei, M., et al., Impact of particle size and polydispersity index on the clinical applications of lipidic nanocarrier systems Pharmaceutics, 2018 10(2): p 57 Bogush, G and C Zukoski Iv, Studies of the kinetics of the precipitation of uniform silica particles through the hydrolysis and condensation of silicon alkoxides Journal of Colloid and Interface Science, 1991 142(1): p 1-18 IA Rahman, V.P., Synthesis of silica nanoparticles by sol-gel: size-dependent properties, surface modification, and applications in silica-polymer nanocomposites—a review Journal of Nanomaterials, 2012: p 2-3 Stöber, W., A Fink, and E Bohn, Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range Journal of colloid and interface science, 1968 26(1): p 6269 Bogush, G., M Tracy, and C Zukoski Iv, Preparation of monodisperse silica particles: control of size and mass fraction Journal of non-crystalline solids, 1988 104(1): p 95-106 Van Helden, A., J Jansen, and A Vrij, Preparation and characterization of spherical monodisperse silica dispersions in nonaqueous solvents Journal of colloid and interface science, 1981 81(2): p 354-368 Matsoukas, T and E Gulari, Dynamics of growth of silica particles from ammoniacatalyzed hydrolysis of tetra-ethyl-orthosilicate Journal of colloid and interface science, 1988 124(1): p 252-261 Biricik, H and N Sarier, Comparative study of the characteristics of nano silica-, silica fume-and fly ash-incorporated cement mortars Materials Research, 2014 17(3): p 570-582 Liou, T.-H and C.-C Yang, Synthesis and surface characteristics of nanosilica produced from alkali-extracted rice husk ash Materials science and engineering: B, 2011 176(7): p 521-529 Lehman, S.E., Spectroscopic studies of silica nanoparticles: magnetic resonance and nanomaterial-biological interactions 2016 Sun, J., et al., Effect of nano-SiO2 on the early hydration of alite-sulphoaluminate cement Nanomaterials, 2017 7(5): p 102 Ghosh, R and S Bhattacherjee, A review study on precipitated silica and activated carbon from rice husk J Chem Eng Process Technol, 2013 4(4): p 1-7 Rafi, A.A., et al., A Smart pH-responsive Nano-Carrier as a Drug Delivery System: A hybrid system comprised of mesoporous nanosilica MCM-41 (as a nano-container) & a pH-sensitive polymer (as smart reversible gatekeepers): Preparation, characterization and in vitro release studies of an anti-cancer drug European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2016 93: p 64-73 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 106 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Phương, H.T and N.K.D Hồng, Study on the surface functionalization of nanosilica for oil adsorption Vietnam Journal of Science and Technology, 2016 54(6): p 755 Stojanovic, D., et al., Preparation of MEMO silane-coated SiO2 nanoparticles under high pressure of carbon dioxide and ethanol The Journal of Supercritical Fluids, 2010 52(3): p 276-284 Kalapathy, U., A Proctor, and J Shultz, A simple method for production of pure silica from rice hull ash Bioresource technology, 2000 73(3): p 257-262 Jafari, V., A Allahverdi, and M Vafaei, Ultrasound-assisted synthesis of colloidal nanosilica from silica fume: Effect of sonication time on the properties of product Advanced Powder Technology, 2014 25(5): p 1571-1577 Jafari, V and A Allahverdi, Synthesis of nanosilica from silica fume using an acidbase precipitation technique and PVA as a nonionic surfactant Journal of Ultrafine Grained and Nanostructured Materials, 2014 47(2): p 105-112 González, M.G., J.C Cabanelas, and J Baselga, Applications of FTIR on epoxy resins-identification, monitoring the curing process, phase separation and water uptake Infrared Spectroscopy-Materials Science, Engineering and Technology, 2012 2: p 261-284 Meza-Arroyo, J., et al., Low temperature processing of Al2O3-GPTMS-PMMA hybrid films with applications to high-performance ZnO thin-film transistors Applied Surface Science, 2019 467: p 456-461 Rafigh, S.M and A Heydarinasab, Mesoporous chitosan–SiO2 nanoparticles: synthesis, characterization, and CO2 adsorption capacity ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2017 5(11): p 10379-10386 Liu, Y., et al., A self-monitored fluorescence DNA anti-counterfeiting system based on silica coated SYBR Green I/DNA gelatin nanoparticles Journal of Materials Chemistry C, 2017 5(24): p 5939-5948 Zhang, J., et al., Mesoporous silica nanoparticles with redox-responsive surface linkers for charge-reversible loading and release of short oligonucleotides Dalton Transactions, 2014 43(10): p 4115-4126 Feng, X., et al., Schiff base bond-linked polysaccharide–doxorubicin conjugate for upregulated cancer therapy Materials Science and Engineering: C, 2017 76: p 1121-1128 Sharma, M.V.P., et al., An efficient and novel porous nanosilica supported TiO2 photocatalyst for pesticide degradation using solar light Journal of Hazardous Materials, 2009 171(1-3): p 626-633 Ek, S., et al., Determination of the hydroxyl group content in silica by thermogravimetry and a comparison with 1H MAS NMR results Thermochimica acta, 2001 379(1-2): p 201-212 She, X., et al., Functionalization of hollow mesoporous silica nanoparticles for improved 5-FU loading Journal of Nanomaterials, 2015 2015 Kamba, S.A., et al., In vitro delivery and controlled release of doxorubicin for targeting osteosarcoma bone cancer Molecules, 2013 18(9): p 10580-10598 Manocha, B and A Margaritis, Controlled release of doxorubicin from doxorubicin/-polyglutamic acid ionic complex Journal of Nanomaterials, 2010 2010 Llinas, M.C., et al., Preparation of a mesoporous silica-based nano-vehicle for dual DOX/CPT pH-triggered delivery Drug delivery, 2018 25(1): p 1137-1146 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 107 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 Patil, R., et al., Cellular delivery of doxorubicin via pH-controlled hydrazone linkage using multifunctional nano vehicle based on poly (β-L-malic acid) International journal of molecular sciences, 2012 13(9): p 11681-11693 Ghosh, S., S.K Goswami, and L.J Mathias, Surface modification of nano-silica with amides and imides for use in polyester nanocomposites Journal of Materials Chemistry A, 2013 1(19): p 6073-6080 Tao, Y., et al., A pH-responsive polymer based on dynamic imine bonds as a drug delivery material with pseudo target release behavior Polymer Chemistry, 2018 9(7): p 878-884 Najafi, F., et al., Effect of grafting ratio of poly (propylene imine) dendrimer onto gold nanoparticles on the properties of colloidal hybrids, their DOX loading and release behavior and cytotoxicity Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2019 178: p 500-507 Qiao, Z.-Y., et al., Multi-responsive nanogels containing motifs of ortho ester, oligo (ethylene glycol) and disulfide linkage as carriers of hydrophobic anti-cancer drugs Journal of controlled release, 2011 152(1): p 57-66 Kuang, G., et al., Reduction-responsive disulfide linkage core-cross-linked polymeric micelles for site-specific drug delivery Polymer Chemistry, 2020 11(44): p 70787086 Zhai, Y., et al., Design, synthesis, and characterization of Schiff base bond-linked pH-responsive doxorubicin prodrug based on functionalized mPEG-PCL for targeted cancer therapy Polymers, 2018 10(10): p 1127 DiazDuarte-Rodriguez, M., et al., Dual responsive polymersomes for gold nanorod and doxorubicin encapsulation: nanomaterials with potential use as smart drug delivery systems Polymers, 2019 11(6): p 939 Sun, Y., et al., RGD Peptide‐Based Target Drug Delivery of Doxorubicin Nanomedicine Drug development research, 2017 78(6): p 283-291 Wahbeh, J and S Milkowski, The use of hydrazones for biomedical applications SLAS TECHNOLOGY: Translating Life Sciences Innovation, 2019 24(2): p 161168 Qu, X and Z Yang, Benzoic‐Imine‐Based Physiological‐pH‐Responsive Materials for Biomedical Applications Chemistry–An Asian Journal, 2016 11(19): p 26332641 Hira, S.K., et al., Targeted delivery of doxorubicin-loaded poly (ε-caprolactone)-bpoly (N-vinylpyrrolidone) micelles enhances antitumor effect in lymphoma Plos one, 2014 9(4): p e94309 Nguyen-Thi, N.-T., et al., The Engineering of Porous Silica and Hollow Silica Nanoparticles to Enhance Drug-loading Capacity Processes, 2019 7(11): p 805 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 108 PHỤ LỤC Phụ lục Bảng khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt nano silica Khảo sát ảnh Khảo sát ảnh Khảo sát ảnh Kích thước hạt hưởng TEOS hưởng NH3 (%) hưởng ethanol nano silica (nm) (mL) (mL) 2,8% 11,25 92,8 ± 10.8 2,8% 11,25 60,0 ± 19.8 10 2,8% 11,25 56,6 ± 8.3 12 2,8% 11,25 109,6 ± 19.3 14 2,8% 11,25 153,8 ± 25.1 14,0% 11,25 79,0 ± 15.1 28,0% 11,25 136,0 ± 27.1 2,8% 5,80 57,0 ± 13.1 2,8% 17,50 153,0 ± 25.3 2,8% 23,30 192,0 ± 11.1 2,8% 29,10 212,0 ± 10.1 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 109 Phụ lục Kết FTIR PNS-GPTMS Phụ lục Kết FTIR CS-mPEG Phụ lục Kết FTIR PNS-GPTMS-CS-mPEG Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 110 Phụ lục Kết FTIR PNS-APTES Phụ lục Kết FTIR Gelatin-mPEG Phụ lục Kết FTIR PNS-APTES-COOH-Gelatin-mPEG Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 111 Phụ lục Kết TGA PNS Phụ lục Kết TGA PNS-APTES-COOH Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 112 Phụ lục 10 BET nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp sol-gel Phụ lục 11 BET nano silica xốp (PNS) tổng hợp phương pháp kết tủa Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 113 Phụ lục 12 Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 114 Phụ lục 13 Kết đo IC50 DOX tự hệ PNS-APTES-COOH-GE mang DOX Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an 115 Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn Luan van Luan an Do an Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn