ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính khơng Hodgkin (ULKH) bắt nguồn từ các tế bào lympho dòng B, dòng T hay NK ULKH chiếm 65-90% của u lympho vùng đầu cổ, sau ung thư biểu mô vảy và ung thư tuyến nước bọt Bệnh thường xảy ra tại hạch nhưng có một tỷ lệ nhỏ xuất hiện vị trí ngồi hạch và khoảng 33% nếu tính vùng đầu cổ ULKH vùng đầu cổ xuất hiện ở vòng waldayer, hốc mũi, hốc mắt, tuyến nước bọt hoặc các hạch vùng cổ (các u lympho biểu hiện ở não, da đầu, xương của vùng đầu cổ khơng xếp vào nhóm này) Đặc biệt, vị trí vịng Waydayer chiếm tỉ lệ cao nhất1 Qua các nghiên cứu trên thế giới, ULKH vùng đầu cổ thì ngồi hạch có thời gian sống thêm tồn bộ dài hơn so với tại hạch2 Loại tế bào phổ biến nhất hay gặp trong vùng đầu cổ là tế bào B lớn lan tỏa (DBLCL), xếp vào loại tế bào độ ác tính cao, thời gian sống thêm chỉ tính bằng tháng Do vậy, việc phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm ở vùng này và điều trị đóng vai trị hết sức quan trọng
Trang 2tuyến nước bọt đã thể hiện được tính cập nhật và mối liên quan đến kết quả điều trị bệnh
Điều trị ULKH vùng đầu cổ hiện nay chủ yếu là đa hóa chất và xạ trị, phẫu thuật đóng vai trị thứ yếu, sinh thiết chẩn đốn bệnh Phác đồ có thể là hóa trị đơn thuần, xạ trị đơn thuần hoặc phối hợp, có hoặc khơng dự phịng thâm nhiễm thần kinh trung ương tùy vào vị trí u nguyên phát, giai đoạn bệnh, mô bệnh học5 Những năm gần đây, phương pháp ghép tủy tự thân cũng là một trong lựa chọn điều trị căn bệnh này 6 Các nghiên cứu về ULKH chuyên biệt vùng đầu cổ ngày càng góp phần nâng cao kết quả điều trị và làm sáng tỏ các yếu tố tiên lượng bệnh Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dịng Rituximab nếu lympho B hoặc xạ trị đồng thời nếu tế bào T/NK hay lympho bào T Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về điều trị bệnh ULKH nói chung có bước tiến như hóa xạ trị, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, thuốc miễn dịch với kết quả khác nhau phụ thuộc vào nhiều yếu tố6 Tuy nhiên, cịn ít nghiên cứu đi sâu về ULKH vùng đầu cổ, đặc biệt với thể bệnh lympho bào B được điều trị bằng kháng thể đơn dịng Rituximab kết hợp hóa chất phác đồ CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristine, Prednisolon) Bên cạnh đó, xạ trị được phối hợp trong bệnh lý vùng này có ảnh hưởng lâu dài đến cơ năng và chức năng chưa được nghiên cứu chú trọng đi sâu phân tích ảnh hưởng chất lượng sống Vì vậy chúng tơi thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu:
1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lympho không Hodgkin vùng đầu cổ
Trang 3Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Một số nét lịch sử nghiên cứu về u lympho không Hodgkin
Trang 544,62% các trường hợp là ngoài hạch Tỷ lệ u lympho ngoài hạch chiếm 36 66% (169/461) của tất cả các trường hợp u lympho ở đầu và cổ Trong số các trường hợp ULKH ngoài hạch ở đầu và cổ, u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) 78,95% (60/76) và u lympho tế bào T/NK ngoài hạch, typ mũi (Nasal type) chiếm 87,5% (21/24) là các phân nhóm phổ biến nhất bắt nguồn từ ung thư hạch lympho tế bào B và ung thư hạch lympho tế bào T (TCL), tương ứng
Các vị trí khởi phát phổ biến nhất của u lympho tại hạch và ngoài hạch lần lượt là các hạch ở cổ và đường tiêu hóa Vị trí phổ biến nhất và chính của u lympho tế bào B và T lần lượt là amidan và hốc mũi Tỷ lệ sống thêm sau 3 năm của u lympho ngoài hạch, typ mũi và tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) của đầu và cổ lần lượt là 42%, 28,57% và 41,67% và tỷ lệ sống 5 năm tương ứng là 24%, 19,05% và 20%8 Phân tích tỷ lệ sống thêm, các tác giả cho thấy giới tính nam là một yếu tố nguy cơ (HR = 5,421; KTC 95%, 1,164-25,267; và điều trị toàn
diện là một yếu tố bảo vệ (HR = 0,117; KTC 95%, 0,025-0,545; p <0,05) chống
lại DLBCL ngoài hạch ở vùng đầu và cổ Sự tham gia của tủy xương là một yếu tố nguy cơ đối với ULKH ở đầu và cổ (HR = 5,072; KTC 95%,
1,17-21,991; p <0,05) Trong số các trường hợp ULKH ở đầu và cổ, u lympho tế bào
Trang 6bào B ở trung tâm mầm nang có xu hướng tăng lên Độ tuổi trung bình là 56 và tỷ lệ nam nữ là 1: 2; thời gian sống thêm trung bình trên 5 năm17 Nghiên cứu tại Trung Quốc, u lympho dòng tế bào T, type mũi là một trong những phân nhóm phổ biến nhất của ULKH và có liên quan chặt chẽ đến nhiễm EBV18
Nghiên cứu về các triệu chứng lâm sàng, Katharina Storck7 và CS cho biết triệu chứng hàng đầu có sự tham gia của các hạch và ngoài hạch ULKH biểu hiện ở các hạch cổ, amidan, các tuyến nước bọt chính, hệ thống mũi họng và hầu/thanh quản Thời gian trung bình từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn đoán dao động từ 1,5 ± 0,7 tháng ở bệnh ULKH độ ác tính cao đến 7,5 ± 11,5 tháng ở bệnh nhân ULKH thầm lặng Biểu hiện lâm sàng khác nhau của ULKH là một thách thức đối với bác sĩ chuyên khoa tai mũi họng Chẩn đoán nhanh là rất quan trọng để điều trị nhanh chóng, đặc biệt là các u lympho độ ác tính cao Các tác giả khuyến cáo cần làm sinh thiết ngay khi có triệu chứng nghi ngờ có u lympho7
Tại Việt Nam
Trang 7vùng mũi xoang tại bệnh viện Tai Mũi Họng trung ương24 Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu này đều sử dụng phân loại u lympho của TCYTTG năm 2001 hoặc của WF, chưa có đề tài nào áp dụng phân loại của TCYTTG năm 2008
1.2 Sự biệt hoá của các tế bào dịng lympho
1.2.1 Biệt hố tế bào B: Các tiền tế bào B (Bursa Fabricius ở loài chim hay
Bursa equivalente ở động vật có xương sống), ở người và động vật có vú là tuỷ xương và mô lympho ở thành ruột Bursa là cơ quan lympho biểu mơ, những lympho bào chưa có khả năng miễn dịch nhưng có tiềm năng miễn dịch từ tuỷ xương di cư tới vùng này) biệt hoá thành lympho bào B1 rồi biệt hoá thành nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch Nguyên tâm bào biệt hoá thành tâm bào rồi thành lympho bào B2 Nguyên bào miễn dịch biệt hóa thành tế bào lympho trung gian dạng tương bào và sau đó biệt hố thành tương bào Lympho bào B2 và tương bào là các tế bào trưởng thành và lưu thông trong máu ngoại vi Lympho bào B sau khi bị kích thích bởi kháng nguyên sẽ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch B rồi thành các tế bào dạng tương bào và tương bào chế tiết Immunoglobulin (Ig) Mơ lympho đường hơ hấp và tiêu hố chế tiết IgA, IgE; các mô lympho khác chế tiết IgG và IgM Đơn vị căn bản của Ig gọi là đơn phân (monomer) bao gồm 4 chuỗi peptid (hai chuỗi nặng - chuỗi H và hai chuỗi nhẹ – chuỗi L) Có 5 chuỗi nặng là alpha, gamma, delta, mega và epsilon; hai chuỗi nhẹ là lambda và kappa Mỗi phân tử Ig có 2 chuỗi nhẹ giống nhau (hoặc lambda hoặc kappa) và một chuỗi nặng Alpha (IgA), gamma (IgG), delta (IgD), muy (IgM) và epsilon (IgE) Các tế bào B ác tính chỉ sản xuất ra các Ig với một chuỗi nặng và chỉ một loại chuỗi nhẹ hoặc lambda hoặc kappa, trong khi các tế bào phản ứng sản xuất ra Ig với chuỗi nhẹ kappa, một số khác với chuỗi nhẹ lambda Đây là một đặc tính để phân biệt u lympho ác tính với quá sản hạch
1.2.2 Biệt hoá tế bào T: Từ tế bào gốc ở tuỷ xương, các tiền tế bào T được đưa
Trang 8dịch T và cuối cùng thành lympho bào T2 là các tế bào T trưởng thành lưu thông trong máu ngoại vi Lympho bào T có nhiều loại:
- Tế bào T độc tế bào (T8), mang kháng thể CD8 Chúng làm tiêu huỷ tế bào sau khi kết dính với màng của chúng có mang kháng ngun đã kích thích ban đầu
- Lympho bào T tác động (Te- effector) chế tiết nhiều loại lymphokin, tác động theo nhiều cách: Độc tế bào bằng độc tố lympho bào (lymphocytokin), kiểm soát phản ứng miễn dịch, tuyển mộ bạch cầu đa nhân, tuyển mộ và hoạt hoá các đại thực bào, làm nhân lên các đại thực bào và các tế bào thực bào khác, gây phản ứng tiết dịch bằng cách tăng tính thấm
- Lympho T điều hoà: Gồm 2 loại
+ T hỗ trợ (Th= helper/inducer T cell- T4 mang kháng thể CD4) giúp các lympho độc tế bào tăng sản, hoạt hoá lympho bào B, giúp chúng tăng sản và chuyển dạng tương bào
+ T kiềm chế (Ts= suppressor) gây giảm sinh sản và hoạt động của T hỗ trợ, giảm sinh sản lympho bào B
- Lympho bào T nhớ (Tm= memory) có vai trị đáp ứng miễn dịch thứ phát khi tiếp xúc trở lại với một kháng nguyên
1.2.3 Tế bào không B, không T: Chức năng các tế bào này chưa được xác định
Trang 9Hình 1.1 Sự biệt hóa các dịng tế bào máu 25`
Dựa vào hình thái thì khơng thể phân biệt được các tế bào B và T Muốn phân biệt, người ta phải dùng các phương pháp hóa miễn dịch tế bào hay hố mơ miễn dịch Người ta dùng các kháng thể để xác định các kháng nguyên hiện diện ở trên màng tế bào và qua đó biết tế bào thuộc dòng nào Trên màng tế bào lympho có các đám biệt hố (viết tắt là CD) CD là các kháng nguyên màng và được đánh số từ 1-400 26
Bảng 1.1 Một số kháng nguyên hữu ích để chẩn đoán phân biệt một số u tế bào B và T 27
Chẩn đoán phân biệt Kháng nguyên
CD19 CD20 CD10 CD7 CD3 CD5 CD1a TdT B-CLL với T- CLL + - + - KCGT KCGT - +/- - + + -/+ KCGT KCGT KCGT KCGT T-LBL với B-LBL Burkiit’s Mantle cell - + + + - +/- + + -/+ + + -/+ + -/+ - - +/- - - - +/- - - + +/- - - - + + - - B-DMSL với T-DMSL + - + - -/+ - - +/- - +/- -/+ +/- - - - -
Ghi chú: - KCGT: Khơng có giá trị chẩn đốn phân biệt CLL: Chronic lymphocytic leukemia LBL: Lymphoblastic lymphoma
Trang 10Đây là cơ sở nguyên lý cho việc áp dụng hố mơ miễn dịch vào chẩn đốn và phân loại bệnh
1.3 Bệnh học u lympho không Hodgkin vùng đầu cổ
1.3.1 Dịch tễ học
ULKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ tạo huyết Theo các thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, ULKH ln nằm trong danh sách 10 loại ung thư thường gặp nhất 36
Trên thế giới, ULKH thể lan toả tế bào B lớn chiếm khoảng 30% tất cả các trường hợp ULKH và chiếm phần lớn các thể mô học hay gặp theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2001 Theo tổng kết ở Đan Mạch cho thấy ULKH thể lan toả tế bào B lớn chiếm 2,9/100.000 dân 37
Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2000), ULKH đứng thứ 6 trong số các bệnh ung thư hay gặp, chiếm khoảng 5,3% tổng số người mắc ung thư 38
Giống như các loại ung thư khác, tỷ lệ mắc ULKH liên quan với nhiều yếu tố như tuổi, giới tính, chủng tộc, địa lý Mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn
Người da trắng có tỷ lệ mắc ULKH cao nhất: 18,7/100.000 dân, tiếp theo là người châu Phi 13,2/100.000 dân Hai đại diện của Châu Á là Nhật Bản và Trung quốc có tỷ lệ mắc lần lượt là 11,6/100.000 dân và 12,4/100.000 dân Ở Việt nam, tỷ lệ này là 2,4/100.000 dân đối với nữ và 4,9/100.000 dân đối với nam, thuộc loại thấp trên thế giới 39,41
1.3.2 Các yếu tố nguy cơ và bệnh sinh
Các yếu tố nguy cơ: Cho đến nay, nguyên nhân chưa hoàn toàn sáng tỏ Một số yếu tố có liên quan tới nguy cơ cao mắc ULKH bao gồm 39
* Virus và vi khuẩn
- Virus Epstein Barr (EBV)
Trang 11- Virus Human T- cell Leukemia / lymphoma 1 (HTLV 1) - Virus Human Herpes 8 (HHV 8)
- Vi khuẩn Helicobacter Pylori
* Thuốc và hóa chất: Thuốc điều trị ung thư, thuốc trừ sâu diệt cỏ * Phóng xạ
* Bệnh tự miễn: Viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren
* Suy giảm miễn dịch
- Bẩm sinh: Hội chứng Klinefelter, hội chứng Chédiak - Higashi, hội chứng Wiscott - Aldrich
- Mắc phải: HIV/AIDS, ghép tạng và sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch, điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài, bệnh giảm gammaglobulin mắc phải
Bệnh sinh: Có 3 cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây ULKH được thừa nhận, đó là biến đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các vi rút gây ung thư và suy giảm miễn dịch
* Biến đổi cấu trúc di truyền
Trong các tế bào của cơ thể có hai hệ thống gen duy trì và kiểm sốt sự phát triển bình thường của tế bào, đó là hệ proto-oncogen (hệ thống gen tiền ung thư) và anti-oncogen (hệ thống gen chống ung thư) ULKH là hậu quả của sự rối loạn hoạt động một trong hai hệ thống trên: Hoặc hoạt hóa các gen tiền ung thư thành các gen ung thư (oncogen), hoặc bất hoạt các gen chống ung thư dẫn đến tình trạng tăng sinh khơng kiểm sốt được của tế bào lympho tạo thành u 28 * Nhiễm các virus gây ung thư
Trang 12người có tiền sử mắc bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn (một bệnh lý là hậu quả của tình trạng nhiễm EBV) hoặc có tăng hàm lượng kháng thể kháng EBV trong máu đều có nguy cơ cao mắc bệnh u lympho Gần đây người ta phát hiện vai trò bệnh nguyên của vi khuẩn Helicobacter pylori đối với u lympho thể MALT (mucosa - associated lymphoid tissue) ở dạ dày Do vậy điều trị loại trừ H pylori đã đem lại hiệu quả trong điều trị u lympho thể này 40,42
* Suy giảm miễn dịch
Cơ chế của hiện tượng này còn phức tạp và chưa được hiểu biết đầy đủ Tuy nhiên người ta thấy giữa suy giảm miễn dịch và ULKH có mối quan hệ mật thiết Giả thuyết này được đề cập khi người ta nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh u lympho cao ở những đối tượng suy giảm miễn dịch, cho dù là suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải Nhận định này được chứng minh khi người ta thấy rằng số lượng lympho B nhiễm EBV tăng lên trong máu của những đối tượng bị AIDS Giảm khả năng đáp ứng tại chỗ của tế bào lympho T có lẽ cũng đóng vai trị quan trọng trong q trình phát sinh u lympho bởi trên thực tế sự xâm nhập của các lympho T vào khối u giảm một cách rõ rệt ở những người bị suy giảm miễn dịch so với các đối tượng khác 42,43
1.3.3 Phân loại mô bệnh học u lympho không Hodgkin đầu cổ
Trang 13sát dịch tễ học trên tồn quốc và các tổ chức chính sách y tế quốc tế Tuy nhiên, lịch sử về bệnh đã được biết đến từ rất lâu trước đó Lần đầu tiên, vào năm 1832, Thomas Hodgkin mô tả những bệnh nhân đầu tiên được xem là bị bệnh lympho
với thuật ngữ ‘bệnh tuyến hấp thu’ Đến 1845, Rudolf Virchow sử dụng thuật ngữ lymphosarcoma cho bệnh u lympho Đến 1871, Theodore Bilroch đề xuất
Trang 14Phân loại 2008 có kết hợp những thay đổi nhỏ trong thuật ngữ, phản ánh sự hiểu biết tốt hơn của chúng ta về thực thể bệnh và mối quan hệ của bệnh với hệ thống miễn dịch Ví dụ, các kết luận "Tế bào B" đã khơng cịn cần thiết cho typ u lympho tế bào B vùng rìa ngồi hạch của mô lympho niêm mạc (U lympho MALT), u lympho tế bào B vùng rìa hạch, u lympho vùng rìa ở lách vì khơng có u tế bào T ở những vùng ngoại vi này Tên đặt cho những khối ung thư tiền thân cũng được đơn giản hóa để loại bỏ dư thừa; do đó, thuật ngữ "tiền thân" khơng cịn cần thiết cho tế bào B hay tế bào T -lymphoblastic leukemia/lymphoma, vì cụm từ lymphoblastic tự nó mang ý nghĩa này
Sự khởi đầu trong u lympho và u lympho giáp biên: Những bước khởi đầu của các ung thư có sự tương đồng ở hầu hết các mô u của các cơ quan, các tài liệu đã có cho thấy rõ nhất tiến triển của các ung thư biểu mô tuyến đại tràng Những thay đổi về mô học là một tiêu chí tốt để xác định các u lympho nhưng những sự kiện đầu tiên trong tân sinh dạng lympho rất khó để nhận ra Trong thực tế, lịch sử y học đã khơng cơng nhận u lympho lành tính, một thực tế mà có thể liên quan đến xu hướng của các tế bào hạch lưu thông hay tại nơi nó sinh ra và khơng chỉ tồn tại ở một vị trí giải phẫu duy nhất Phân loại 2008 mở rộng dịng vơ tính của tế bào B hoặc ít thường xuyên hơn là các tế bào T là những vấn đề có vẻ như có tiềm năng hạn chế cho sự phát triển mô học hay lâm sàng Việc xét nghiệm tế bào dòng chảy thường xuyên dẫn đến việc cơng nhận rằng quần thể CD5+ đơn dịng có thể thấy ở người khỏe mạnh và có trong 3% người trưởng thành khỏe mạnh ở độ tuổi trên 40 Nhiều người trong số này có bất thường về gen có liên quan CLL bao gồm mất 13q14 và ba nhiễm sắc thể 12, tương tự như CLL Tuy nhiên, chỉ có một tỷ lệ nhỏ tiến triển đến CLL với tần suất thấp hơn 2% mỗi năm Tình trạng này được gọi là bệnh đơn dòng lympho bào B (MBL) và cần được phân biệt với CLL 26
Trang 15gia ngoài vùng tủy ngoại vi; mức dưới ngưỡng này được coi là MBL 27 Như vậy, sự khác biệt của MBL từ CLL phần lớn là một trong những hướng dẫn thực hành, vì khơng có bất kỳ các thơng số sinh học chứng minh có thể phân biệt MBL từ CLL hoặc xác định bệnh nhân sẽ tiến triển thành bệnh trên lâm sàng nhanh hơn đáng kể 32 Một lĩnh vực khác mà thách thức chúng ta phải xác định "lymphoma" là sự kiện đầu trong u lympho nang Lên đến 70% người trưởng thành khỏe mạnh bình thường đã lưu hành tế bào B vơ tính với các t (14; 18) (Q32; Q21); tuy nhiên, các tế bào này có lẽ thiếu sự biến đổi di truyền khác cần thiết cho sự phát triển của ác tính 33
Bảng 1.2 Phân loại ULKH của WHO 2008 34
U LYMPHO TẾ BÀO B TRƯỞNG THÀNH
Bệnh bạch cầu dịng lympho mạn tính/ U lympho tế bào lympho nhỏ
Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào B U lympho vùng rìa của lách
Bệnh bạch cầu tóc
U lympho lách/bệnh bạch cầu, không xếp loại
U lympho dạng lympho tương bào Bệnh chuỗi nặng U tương bào
U lympho vùng rìa ngồi hạch của mơ lympho niêm mạc (U lympho MALT) U lympho vùng rìa hạch
U lympho nang
U lympho tâm nang nguyên phát ở da U lympho tế bào áo nang
U lympho tế bào B lớn lan tỏa, NOS U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T/mô bào U lympho tế bào B lớn lan tỏa của thần kinh trung ương
U lympho tế bào B lớn lan tỏa, typ hình tam giác
U TẾ BÀO T TRƯỞNG THÀNH Bệnh bạch cầu tiền lympho bào T
Bệnh bạch cầu lympho bào hạt tế bào T lớn
Bệnh rối loạn tăng sinh lympho bào mạn tính của tế bào NK
Bệnh bạch cầu NK ác tính
Bệnh rối loạn tăng sinh lympho bào tế bào T dương tính với EBV ở trẻ em U lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớn
U lympho tế bào NK/T ngoài hạch, typ mũi
U lympho tế bào T liên quan ruột U lympho tế bào T ở gan, lách
U lympho tế bào T giống tổn thương hình chùy dưới da
U da sùi dạng nấm Hội chứng Sezary
Bệnh rối loạn tăng sinh lympho bào T dương tính CD30 nguyên phát ở da U lympho T gamma delta nguyên phát ở da
Trang 16U lympho tế bào B lớn lan tỏa dương tính EBV ở người già
U lympho tế bào B lớn lan tỏa liên quan nhiễm trùng mạn tính
Bệnh u hạt dạng u lympho
U lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát
U lympho tế bào B lớn trong mạch
U lympho tế bào B lớn dương tính với ALK U lympho nguyên tương bào
U lympho tế bào B lớn phát sinh trong HHV8 liên quan tế bào nhánh có tua
Bệnh Castleman
U lympho tràn dịch nguyên phát U lympho Burkitt
U lympho tế bào B khơng xếp loại với hình thái trung gian giữa u lympho tế bào B lớn lan tỏa với u lympho Burkitt
U lympho tế bào B khơng xếp loại với hình thái trung gian giữa U lympho tế bào B lớn lan tỏa với u lympho Hodgkin
U lympho tế bào lớn mất biệt hóa, ALK (+)
U lympho tế bào lớn mất biệt hóa, ALK (-)
Trang 17Bảng 1.3 Tóm tắt các đặc điểm mơ học, kiểu hình miễn dịch, sinh học phân tử và tiên lượng của một số u lympho vùng đầu cổ
Typ u Đặc điểm mô
học
Kiểu hình miễn
dịch Phân tử/bệnh sinh Tiên lượng
Rối loạn tăng sinh bạch huyết tế bào T dương tính với CD30
Rối loạn tăng sinh lympho bào T dương tính với CD30 ở da Các đám tế bào lớn, khơng điển hình trên nền viêm hỗn hợp Bộc lộ CD30 mạnh đồng đều CD4 bộc lộ thường xuyên hơn CD8 Âm tính với các dấu ấn CD56, ALK, EBER Một số trường hợp có sự sắp xếp
lại gen DUSP22 trên 6p25.3
Hầu hết điều trị bằng hóa chất đơn thuần U lympho tế bào T / NK ngoài hạch
Rối loạn cấu trúc mạch với các tế bào T khơng điển hình khác nhau và các vùng hoại tử
Bộc lộ kháng nguyên tế bào T, dấu hiệu gây độc tế bào, EBER và CD56
Nhiễm EBV, đột biến gen áp chế u TP53, DDX3X, kích hoạt các đột biến của JAK3, STAT3, PTPRK Tiên lượng xấu U lympho B lớn lan tỏa Các đám tế bào lớn với hình ảnh nguyên bào tâm mầm, nguyên bào miễn dịch hoặc tương tự Bộc lộ các dấu ấn miễn dịch dòng B
Tế bào B tâm mầm: thay đổi chuyển vị BCL6, BCL2, đột biến EZH2, đột biến GNA13 Tế bào B được kích hoạt: đột biến kích hoạt các con đường BCR / TLR và NFκB ( MYD88, CD79A, CARD11, TNFAIP3 )
Đồng biểu hiện MYC và BCL2 có liên quan đến tiên lượng xấu U lympho nang Hầu hết có cấu trúc nang nổi trội Những nang u có ranh giới khơng rõ, như được gói chặt lại, khơng có vùng áo nang, khơng có hình ảnh bầu trời sao và phá vỡ cấu trúc hạch Tế bào u gồm 2 loại nổi Các tế bào u bộc lộ các Ig bề mặt, các kháng nguyên tế bào B, dương tính với Bcl-2, CD10, âm tính với CD5, CD43, CD 21, CD 23
U lympho nang Amiđan ở trẻ em và thanh niên thường thiếu sự
sắp xếp lại
Trang 18Typ u Đặc điểm mơ học
Kiểu hình miễn
dịch Phân tử/bệnh sinh Tiên lượng
trội là các tâm và nguyên tâm bào có số lượng ít U lympho tế bào áo nang Các tế bào đơn hình có kích thước từ nhỏ đến trung bình, sắp xếp theo kiểu nốt sần, lan tỏa, có thể có mạch hyalin hóa và / hoặc mô bào biểu mô Bộc lộ các dấu ấn tế bào B, CD5 và cyclin D1, âm tính với dấu ấn SOX11 Hầu hết các trường hợp có chuyển đoạn t (11; 14) CCND1-IGH Trường hợp u khơng bộc lộ Cyclin D1 có thể có sự sắp xếp lại của CCND2 hoặc CCND3 Đột biến TP53 hay gặp Tiên lượng xấu hơn các u lympho tế bào nhỏ khác U tế bào T/NK ngoài hạch U tế bào T/NK ngoài hạch được coi là u lympho typ mũi với phenotyp gây độc tế bào và liên
quan EBV,
thường có biểu hiện rối loạn cáu trúc mạch và có các vùng hoại tử Bộc lộ các dấu ấn dòng T, gây độc tế bào, EBV RNA (EBER) và thường là CD56
Một số gen ức chế khối u thường bị xóa ở 6q21-23 gần đây đã được xác định bao gồm PRDM1, ATG5, AIM1, HACE1 và FOXO3 EBV và miR-15a có liên quan đến tiên lượng xấu
Trang 19trị và có giá trị tiên lượng nên nó nhanh chóng trở thành phổ biến với các nhà lâm sàng và được sử dụng trong nhiều trung tâm ở Mỹ trong các thử nghiệm lâm sàng Bảng phân loại này như sau
Bảng phân loại theo công thức thực hành (Working Formulation - WF)
Độ ác tính thấp
1 Lympho bào nhỏ
2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía 3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía Độ ác tính trung bình
4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn 5 Dạng lan tỏa, tế bào nhỏ nhân khía 6 Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào to và nhỏ 7 Dạng lan tỏa, tế bào to
Độ ác tính cao
8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch 9 Nguyên bào lympho
10 Tế bào nhỏ, nhân khơng khía, tế bào Burkitt hoặc lan tỏa khơng biệt hóa khơng phải tế bào Burkitt
Nhóm khơng xếp loại
ULKH thể bất thục sản tế bào lớn, thể mycosis, thể MALToma
1.3.4 Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng chính của ULKH vùng đầu cổ là các triệu chứng tại hạch cổ và ngoài hạch, trong đó 25-40% các trường hợp ULKH vùng đầu cổ là nguyên phát ngoài hạch 44
1.3.4.1 Triệu chứng toàn thân
Trang 20ban đêm Những triệu chứng này có tầm quan trọng trong việc xác định tiên lượng và đã chính thức được định nghĩa như sau 45:
• Sốt nhiệt độ > 38 °c
• Sụt cân khơng giải thích được (> 10% trọng lượng cơ thể trong vịng sáu tháng) • Đổ mồ hơi ban đêm
Những triệu chứng tồn thân (Hội chứng B) phổ biến hơn trong các bệnh nhân có độ ác tính cao và rất cao (47%), đặc biệt là ở những bệnh nhân có tổn thương ở gan và giai đoạn muộn
Gần đây, hội chứng B được xem như một maker toàn thân về độc tính của hóa chất sau điều trị hóa chất ở bệnh nhân ULKH vùng đầu cổ 46
1.3.4.2 Triệu chứng cơ năng và thực thể ULKH biểu hiện tại hạch cổ
Khai thác kỹ về khoảng thời gian tiến triển, vị trí và đo kích thước của hạch to có tầm quan trọng để đánh giá Hạch cổ, hạch thượng địn
- Các triệu chứng chính tại hạch: Hạch to, hạch cổ hoặc hạch thượng địn trên 2 tuần, khơng đau, tính chất dính vào tổ chức xung quanh
- Sự tiển triển lan rộng, nhanh của các hạch bạch huyết cảnh báo một chẩn đoán bệnh u lympho ác tính hoặc rất ác tính
- Sự trịn dần và khuyết dần của các hạch bạch huyết, bao gồm sự biến mất hoàn toàn và tái xuất hiện của chúng, thường thấy trong các trường hợp u lympho thể nang
Trang 211.3.4.3 Triệu chứng cơ năng và thực thể ULKH ngoài hạch vùng đầu cổ
Các triệu chứng không đặc hiệu và thường dễ nhầm lẫn với các viêm nhiễm ở các vị trí vùng đầu cổ Khai thác kỹ tiền sử và khám nội soi tai mũi họng là cần thiết để hướng tới chẩn đoán
+ ULKH biểu hiện tại vòng Waldayer:
+ Biểu hiện ở Amidan khẩu cái, đáy lưỡi 1/3 các ULKH ngồi hạch xuất hiện tại vịng Waldayer Một số nghiên cứu ở các nước châu Âu chỉ ra tỷ lệ ULKH tại vịng Waldayer thậm chí cịn cao hơn Do vậy, sinh thiết các tổ chức hạch bạch huyết vòng Waldayer có tầm quan trọng đặc biệt 48,49
+ Cơ năng: nuốt đau, nuốt vướng từ 70-80%
+ Thực thể: Khám thấy amidan to một bên hoặc hai bên, khối u amidan Các
trường hợp u to (bulky tumor) được định nghĩa là khối u amidan ≥ 5 cm 50 - Chẩn đoán được xác định bằng sinh thiết amidan hoặc cắt Amidan làm
xét nghiệm mơ bệnh học + ULKH tại vịm
+ Cơ năng: Triệu chứng mượn như ngạt mũi, tắc vòi nhĩ gây viêm tai giữa ứ
dịch, đau tai, chảy máu mũi dai dẳng hoặc thâm nhiễm nội sọ
+ Thực thể: Đối với các ULKH, tổn thương là dưới niêm mạc, không giống như
tổn thương của ung thư biểu mô vảy là sùi loét 51
- Đa số các bệnh nhân ULKH vòng Waldayer là giai đoạn I, II Hội chứng B xuất hiện ở khoảng dưới 15% các trường hợp Về giải phẫu bệnh và hóa mơ miễn dịch, 85% các trường hợp ULKH vùng Waldayer là DBLCL 52
Trang 22A ULKH đáy lưỡi B ULKH amidan phải
Hình 1.2 Hình ảnh tổn thương trên CT scan có cản quang 54,55
AB
A ULKH vòm B ULKH tuyến mang tai trái
Hình 1.3 Hình ảnh tổn thương trên CT- scan có cản quang 56
+ ULKH mũi xoang
ULKH vùng mũi xoang chiếm tỷ lệ 0,2-2 % các ULKH vùng đầu cổ 57 Đối với các u ác tính vùng mũi xoang, lymphoma chiếm 11% các trường hợp 58 Tổn thương hay gặp nhất là ở xoang hàm, xoang sàng, hốc mũi, xoang bướm
- Cơ năng: Ngạt mũi một bên, chảy mũi mủ, chảy máu mũi và mất ngửi Các triệu chứng này đều xuất hiện một bên hoặc 2 bên
Trang 23Tế bào B lớn lan tỏa là tế bào hay gặp nhất của ULKH mũi xoang, thường xâm lấn vào các xoang hơn là phát triển vào trong hốc mũi 53 Theo nghiên cứu của tác giả Hongyo, hay gặp thứ hai sau DBLCL là tế bào T/NK mũi xoang, thường phổ biến ở châu Á hơn hơn châu Âu và liên quan đến virus EBV 59 Khác với DBLCL, loại tế bào T/NK thường xuất hiện khối u tại hốc mũi Các bệnh nhân với khối u phát triển ở xoang thường phát hiện giai đoạn sớm Ở đây có sự trái ngược hoàn toàn giữa các nghiên cứu ở châu Á và châu Âu Tế bào T/NK mũi xoang có tiên lượng tốt hơn so với DBLCL mũi xoang
Hình 1.4 CT xoang có cản quang ULKH mũi xoang xâm lấn ổ mắt và nền sọ Giai đoạn IV
theo Ann Arbor Tế bào B lớn lan tỏa 59
- Trên phim MRI, ULKH mũi xoang thể hiện là một khối đồng nhất trên xung T2 và ngấm thuốc ít hơn so với carcinoma Trên phim có thể thấy tổn thương tái tạo xương hoặc ăn mịn tùy theo tổn thương có thể nhầm lẫn với u hạt Wegener 60,61
Trang 24+ ULKH tuyến nước bọt
ULKH tuyến nước bọt chiếm từ 2-5% theo từng nghiên cứu
- Cơ năng: Một khối u vùng tuyến mang tai hoặc tuyến dưới hàm Đau và liệt mặt rất hiếm khi xảy ra
- Đa số bệnh nhân ở giai đoạn sớm, và 70-80% là ULKH của tuyến mang tai 63 Chẩn đoán lymphoma của tuyến nước bọt trước mổ thường khó khăn, do đó đa số các bệnh nhân trải qua các cuộc phẫu thuật cắt thùy nông tuyến mang tai hoặc cắt tuyến dưới hàm và chẩn đốn mơ bệnh học sau mổ xác định là lymphoma Mô bệnh học chủ yếu của ULKH tuyến nước bọt xếp theo thứ tự giảm dần lần lượt là MALToma, u lympho thể nang và DBLCL 63 ULKH của tuyến nước bọt thường có tiên lượng tốt hơn so với các ULKH khác của vùng đầu cổ và thường được điều trị bằng xạ trị đơn thuần Có sự tranh luận giữa các nghiên cứu trên thế giới về thế nào là ULKH nguyên phát, thứ phát, tại hạch hay ngoài hạch của ULKH tuyến nước bọt 64 Một số nghiên cứu đánh giá về sự phát triển của khối u là từ nhu mô tuyến nước bọt, hay là tại hạch và ngoài hạch lympho của tuyến nước bọt Một số nghiên cứu khác phân biệt ULKH trên bệnh nhân bình thường và bệnh nhân suy giảm miễn dịch 65 Nghiên cứu bệnh chứng trên các bệnh nhân nói chung cho thấy bệnh nhân mắc hội chứng Sjogren có tỉ số nguy cơ mắc ULKH cao gấp 40 lần người bình thường Đối với bệnh nhân mắc hội chứng Sjogren, tỷ lệ ULKH nói chung là 4% 66,67
Trang 25+ ULKH tuyến giáp
ULKH tuyến giáp nguyên phát ít gặp, chỉ chiếm khoảng 5% các u ác tính của tuyến giáp70 Triệu chứng hay gặp nhất là sự to lên nhanh bất thường của tuyến giáp Bệnh nhân ULKH tuyến giáp nguyên phát thường trẻ hơn so với bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể khơng biệt hóa (thể ung thư cũng có triệu chứng tuyến giáp to lên nhanh bất thường)
- Cơ năng: khàn tiếng, nuốt vướng và thở rít do khối u to chèn ép xuất hiện ở khoảng 30-50% các bệnh nhân theo nghiên cứu của tác giả YC Hwang71
- Chẩn đoán phân biệt ULKH tuyến giáp với ung thư tuyến giáp là cần thiết và cần xác định nhanh để tiến tới điều trị, bởi lẽ ULKH tuyến giáp có tiên lượng tốt hơn nhiều so với ung thư tuyến giáp thể khơng biệt hóa72,73
Tuyến giáp bình thường không chứa mô lympho Mô lympho xuất hiện ở tuyến giáp chủ yếu trên bệnh nhân viêm tuyến giáp tự miễn74 Viêm tuyến giáp mạn tính Hashimoto làm tăng nguy cơ ULKH tuyến giáp lên 40-80 lần so với người không mắc bệnh75 Các nghiên cứu của tác giả Perdersen76 chỉ ra rằng sau khi mắc bệnh viêm tuyến giáp mạn tính Hashimoto khoảng 20-30 năm bệnh nhân sẽ xuất hiện ULKH tuyến giáp Đa số bệnh nhân chức năng tuyến giáp bình thường
DBLCL là mô bệnh học chủ yếu của ULKH tuyến giáp, chiếm khoảng 70% theo tác giả Widder 77 Type mô bệnh học phổ biến thứ hai là MALToma Giống với đa số các ULKH ngoài hạch vùng đầu cổ, ULKH tuyến giáp chủ yếu là giai đoạn I và II 78 Mặc dù phẫu thuật cắt tuyến giáp sinh thiết là cần thiết, hiện nay chọc FNA với các nhuộm hóa mơ miễn dịch đặc hiệu có thể chẩn đốn xác định, đặc biệt ở các khối u ác tính cao79
Trang 26một khối u không có hoại tử và calci hóa trong u trên nền tuyến giáp to nhanh gợi ý đến ULKH tuyến giáp 82 Hình ảnh bánh donut gợi ý ULKH do khối u bao quanh khí quản83
+ ULKH thanh quản
ULKH thanh quản là rất hiếm chỉ với dưới 100 ca được báo cáo trong y văn - Cơ năng: khó thở, khàn tiếng và thở rít 84
- Thực thể: Đa số các trường hợp biểu hiện là một khối u vùng thượng thanh môn dưới niêm mạc khơng sùi lt, nơi duy nhất có tổ chức lympho của thanh quản
Đa số các ca mô bệnh học hóa mơ miễn dịch là MALToma hoặc DBLCL 85 Trên CT cổ có cản quang, hình ảnh nghĩ tới ULKH là khối u thượng thanh môn đồng nhất ngấm thuốc cản quang, khơng có hoại tử, khơng calci hóa và khơng có hạch cổ theo tác giả Siddiqui 86
1.3.5 Cận lâm sàng
A Xét nghiệm cơ bản
- Cơng thức máu: Có thể giảm các dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu khi u lympho xâm lấn tủy xương HGB, số lượng tiểu cầu, bạch cầu cũng là yếu tố tiên lượng nguy cơ đối với một số loại mô học u lympho
- Máu lắng: Là yếu tố tiên lượng nguy cơ đối với ULHK cổ điển - Hóa sinh: Chức năng gan, chức năng thận
Định lượng LDH huyết thanh (Lactate dehydrogenase)
LDH là một enzym của quá trình đường phân yếm khí, có trong hầu hết các tế bào đang chuyển hóa, trong bệnh lý khối u Nếu LDH tăng cho thấy tổn thương mô, u lympho đang tiến triển hoặc tái phát Định lượng LDH huyết thanh là một thành phần trong chỉ số tiên lượng quốc tế IPI
Trang 27thương lao phổi trong lao hạch
B Chẩn đốn mơ học và định loại kiểu hình miễn dịch
Khi bệnh sử lâm sàng gợi ý u lympho, việc đánh giá mô học và định loại kiểu hình miễn dịch là nền tảng, tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn dưới nhóm u lympho
- Chẩn đốn mơ học gồm: Tế bào học và mơ bệnh học
Phẫu thuật khơng đóng vai trị trong điều trị u lympho, mục tiêu là cung cấp đủ bệnh phẩm để chẩn đốn chính xác dưới nhóm của u lympho, đồng thời giảm thiểu tối đa ảnh hưởng của việc lấy bệnh phẩm Tuy nhiên, với sự cập nhật của hệ thống phân loại WHO 2016, người ta đã nhấn mạnh vào các đặc điểm cấu trúc miễn dịch và tế bào học thay vì các đặc điểm cấu trúc khối u Do đó, các nghiên cứu gần đây đã tập trung nhiều hơn vào việc sử dụng kỹ thuật lấy bệnh phẩm: Chọc hút kim nhỏ và sinh thiết kim lõi như là các công cụ chẩn đoán độc lập
+ Chọc hút kim nhỏ (Fine needle aspiration - FNA)
FNA đã được sử dụng rộng rãi ở vùng đầu cổ trong việc đánh giá tổn thương bệnh lý ở hạch, tuyến giáp, tuyến mang tai So với sinh thiết, FNA mang lại lợi thế về tốc độ, chi phí và tối thiểu hóa biến chứng FNA có thể cung cấp ngun liệu cho cả hình thái học và tế bào dòng chảy (flow cytometry - một kỹ thuật chọn lọc các kháng nguyên bề mặt cụ thể để xác định các dòng lympho và/hoặc dòng tủy) FNA ở một số nghiên cứu đã cho thấy có tỷ lệ chính xác từ 80% đến 90% trong chẩn đoán cả ULHK và ULKH
Tuy nhiên, FNA thường khơng cung cấp đủ mơ để định loại kiểu hình miễn dịch, đặc biệt là khi u lympho có liên quan đến bệnh xơ hóa lan rộng, mơ hoại tử làm hạn chế khả năng hút tế bào U lympho loại tế bào lympho nhỏ và u nguyên bào lympho khơng có mơ sợi có thể được chẩn đốn chính xác chỉ dựa trên FNA với tế bào học, tế bào học dịng chảy Vì vậy, chẩn đốn dưới nhóm u
Trang 28Chẩn đốn chính xác u lympho bằng FNA đòi hỏi lấy mẫu có kinh nghiệm, một nhà tế bào học chuyên nghiệp và phương tiện để thực hiện Việc tiếp tục xác định các thay đổi sinh học phân tử có khả năng làm cho quy trình này hứa hẹn hơn trong tương lai; mặc dù giới hạn vẫn cịn trong một số tình huống được chọn (đánh giá sơ bộ ban đầu, chẩn đoán phân biệt, u lympho tái phát) Vì vậy, u lympho tuyến giáp và u lympho tuyến mang tai thường được chẩn đoán xác định sau phẫu thuật cắt khối u, hiếm khi được nghi ngờ trước phẫu thuật
+ Sinh thiết lõi (Core biopsy): Là một bước trung gian giữa FNA và sinh thiết cắt mở u, sử dụng kim có kích thước 14 đến 18 gauze Sinh thiết lõi cung cấp đủ mẫu cho cả hóa mơ miễn dịch và mơ bệnh học Sinh thiết lõi hiện nay thường được chấp nhận như là một thủ thuật ban đầu cho bệnh nhân có hạch sâu Các yếu tố như: Hoại tử hoặc nhồi máu hạch làm giảm đáng kể sự thành cơng của chẩn đốn Tuy nhiên, vùng tai mũi họng rất hạn chế sử dụng vì khối u thường ở bề mặt và gần các mạch máu lớn nên dễ làm tổn thương
+ Phẫu thuật sinh thiết cắt mở u (open excisional biopsy - OEB): Là cần thiết và được ưu tiên hàng đầu
- Phẫu thuật sinh thiết hạch: Cần lấy nguyên cả hạch lớn nhất hoặc bất kỳ hạch nào phát triển không theo tỷ lệ với các hạch khác để loại trừ u lympho đã biến đổi dạng Lấy mẫu một vị trí thường là đủ
- Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u gửi giải phẫu bệnh: Hầu hết các u lympho tại tuyến giáp, tuyến nước bọt, và một số u lympho amidan được chẩn đoán sau phẫu thuật
- Sinh thiết u lympho mũi xoang, vòm họng: Cần lấy ranh giới mô tổn thương và mô lành, tránh lấy vùng mô bị hoại tử, lấy nhiều vị trí, đơi khi phải thực hiện nhiều lần mới lấy được đúng vị trí
Trang 29loại kiểu hình miễn dịch Gồm 2 loại hóa mơ miễn dịch và tế bào dòng chảy (chưa được sử dụng ở Việt Nam), nên phần này chỉ đề cập đến hóa mơ miễn
dịch
Các u lympho tế bào T: Là các u lympho có tế bào u dương tính với các dấu ấn chung tế bào T: CD3, CD5, CD4
Các u lympho tế bào B: Là các u lympho có tế bào u dương tính với các dấu ấn CD20, CD79a
Một số hình ảnh mô bệnh học
Hình 1.5 ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 87Hình 1.6.U lympho nguyên tương bào 88
Hình 1.7 U lympho thể nang 88
C Chẩn đốn hình ảnh
Tùy vào trị trí khối u mà chỉ định chẩn đốn hình ảnh tương ứng: + Siêu âm vùng cổ:
Trang 30- Siêu âm tuyến giáp: Rất hữu ích cho việc xác định giai đoạn bệnh, theo dõi, tuy nhiên rất khó để phân biệt với u khác như ung thư biểu mô tuyến Hầu hết u biểu hiện là khối giảm âm, không đối xứng, khơng có hình ảnh hoại tử, vơi hóa trong khối phát triển nhanh chóng gợi ý đến u lympho
- Siêu âm tuyến nước bọt: Biểu hiện khối giảm âm, có dấu hiệu mạch máu trong khối u
Ngoài ra, siêu âm vùng khác (ổ bụng …) đánh giá sự lan tràn của u lympho Siêu âm còn giúp định hướng chọc hút tế bào và sinh thiết lõi
- CT có tiêm thuốc cản quang: Được thực hiện thường xuyên để đánh giá sự lan tràn của u lympho tại hạch và ngoài hạch vùng đầu cổ
- CT có thể xác định các hạch vùng cổ có kích thước > 5mm trở lên, khi hạch > 1cm được coi là bất thường U lympho cần được nghi ngờ khi có nhiều hạch, không đồng nhất, hạch lớn, đặc biệt là trong các chuỗi hạch bất thường như hạch sau màng phổi, chẩm và hạch tuyến mang tai Do hoại tử hạch xuất hiện ở phần lớn các hạch liên quan đến ung thư biểu mô tế bào vảy lớn hơn 3 cm, u lympho có liên quan đến sự hiện diện của các hạch lớn không hoại tử 89
U lympho tại hạch tế bào B lớn Hạch ung thư biểu mô vảy di căn 89
Hình 1.8 Hình ảnh trên CT - scan
Trang 31Đối với u lympho vòng Waldeyer: Thường thấy khối đồng nhất lớn tỉ trọng tương tự với mơ bạch huyết ở amidan, vịm họng, khơng giống như ung thư vòm ăn mòn, phá hủy nền sọ Biểu hiện tại hạch cùng bên tổn thương là phổ biến, nhưng khơng có hình ảnh hoại tử hạch 56
A: U lympho tại đáy lưỡi B: U lympho tại Amidan phải
Hình 1.9 Hình ảnh khối đồng nhất lớn tỉ trọng tương tự với mơ amidan 56
Hình ảnh khối u trên phim CT là khối đồng nhất tỉ trọng tương tự mô mềm tương tự với mơ bạch huyết ở amidan, vịm, vùng tuyến mang tai Khi các bệnh nhân có chống chỉ định chụp CT như trẻ em và phụ nữ có thai, MRI cũng thường
được chỉ định
- Chụp cắt lớp phát xạ positron với Fluorine-18-fluorodeoxyglucose (F-FDG PET-CT) PET-CT là có mang lại nhiều giá trị khi đánh giá giai đoạn khối u ban đầu, trong quá trình điều trị, theo dõi đáp ứng và tái phát được sử dụng ở hầu hết các trung tâm ung bướu thông qua việc đánh giá hoạt động chuyển hóa hấp thu F-FDG của tổ chức nên PET – CT có độ nhạy cao
Trang 32của PET-CT trong chẩn đoán giai đoạn u lympho dẫn đến thay đổi quản lý bệnh lên đến 30% PET-CT ít hữu ích hơn trong giai đoạn sớm của ULKH do sự chuyển hóa chất thấp trong các hạch ác tính
- Chụp PET – CT sau 2-3 chu kì hóa chất, giúp định hướng liệu pháp điều trị tiếp theo và tiên lượng bệnh Điều này đã được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị các dưới nhóm của NCCN Ngồi ra PET-CT ở cuối đợt điều trị cũng có thể ý nghĩa tiên lượng kết quả tổng thể
Do tỷ lệ chuyển hóa của MALT thấp và tỷ lệ viêm tuyến giáp đồng thời cao, chụp PET ít có giá trị trong việc xác định giai đoạn của u lympho MALT và không nên sử dụng phân giai đoạn
D Các xét nghiệm khác
- Chọc hút và sinh thiết tủy xương (Bone marrow aspirate and biopsy)
Đây là xét nghiệm nhằm kiểm tra chức năng tạo máu của tủy xương, đồng thời nó cịn đánh giá tình trạng thâm nhập của tế bào lympho non vào máu ngoại vi và xâm lấn vào tuỷ => nhằm để xác định giai đoạn ban đầu Tổn thương liên quan đến tủy xương được tìm thấy khoảng 5-15% của ULHK và tới 30% của ULKH khi được chẩn đoán
- Đánh giá dịch não tủy (Cerebrospinal fluid evaluation - CSEF)
Nên được thực hiện ở những bệnh nhân u lympho mũi xoang hoặc liên quan đến vòm họng gần nền sọ Xét nghiệm dịch não tủy cũng nên được xem xét ở những bệnh nhân u lympho tế bào lớn xuất hiện có LDH tăng và hoặc sự tham gia của nhiều vị trí ngồi hạch
1.3.6 Chẩn đốn
1.3.6.1 Chẩn đốn xác định
Dựa vào kết quả mơ bệnh học sinh thiết tổn thương làm giải phẫu bệnh và nhuộm hố mơ miễn dịch theo phân loaị của WHO 2008
1.3.6.2 Chẩn đoán giai đoạn
Trang 33Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch-hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch
Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hồnh hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc khơng tổn thương vùng lympho khác ở một phía của cơ hồnh
Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hồnh, có thể kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách
Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngồi hạch kèm theo hoặc khơng tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa
Giai đoạn khu trú: Giai đoạn I, II Giai đoạn bệnh lan tràn: Giai đoạn III, IV
1.3.7 Một số yếu tố tiên lượng bệnh
Bảng tiên lượng quốc tế IPI (International Prognostic Index)
Bảng tiên lượng quốc tế IPI cho ULKH gồm 5 yếu tố:
+ Tuổi bệnh nhân: < 60 tuổi: 0 điểm, ≥ 60 tuổi: 1 điểm
+ Thể trạng đánh giá theo WHO: 0-1 và 3-4
+ Nồng độ LDH huyết thanh: Bình thường và tăng + Giai đoạn bệnh theo Ann-Arbor: I-I và III-IV + Số lượng vị trí tổn thương ngoài hạch: 0-1 và 2-4
Trang 34Bảng 1.4 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và các yếu tố tiên lượng 90
Điểm IPI nguy cơ Yếu tố
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh Tỷ lệ sống thêm tồn bộ Thấp 0-1 87% 70% 73% Trung bình thấp 2 67% 50% 51% Trung bình cao 3 55% 49% 43% Cao 4 44% 40% 26%
1.3.8 Điều trị ULKH vùng đầu cổ
1.3.8.1 Nguyên tắc điều trị
Hai nguyên tắc chung trong xác định chiến lược điều trị ULKH là dựa vào typ mô bệnh học và giai đoạn bệnh Sự có mặt của hội chứng B cũng cần cân nhắc Phương hướng chung là kết hợp đa mô thức để đạt hiệu quả tối ưu
1.3.8.2 Phẫu thuật
Phẫu thuật đóng vai trị thứ yếu giúp sinh thiết chẩn đoán Trong ULKH vùng đầu cổ, phẫu thuật sinh thiết hạch cổ và phẫu thuật cắt Amidan giúp chẩn đoán xác định ULKH tại hạch và ULKH tại amidan
Một số phẫu thuật khác cũng được tiến hành như cắt tuyến dưới hàm, tuyến giáp, tuyến mang tai làm giải phẫu bệnh khi nghi ngờ ULKH
1.3.8.3 Hoá trị
Trang 35Các cơng trình nghiên cứu gần đây cho thấy, việc kết hợp giữa hoá chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh nhân ULKH loại tế bào B có CD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng như sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ được áp dụng ở các nước phát triển
1.3.8.4 Xạ trị
- Phải đánh giá chính xác giai đoạn của bệnh trước khi tiến hành xạ trị Liều 40Gy có thể đạt được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 90% Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiện trong điều trị triệt căn u lympho giai đoạn sớm và phối hợp điều trị hoá trị
Xạ trị đơn thuần được chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất Liều xạ trung bình 35-40 Gy, máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lượng từ 4-10Mev Phạm vi trường chiếu quy định với u hạch ở phía trên cơ hồnh thì xạ theo trường chiếu Mantelet đầy đủ hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xương hàm dưới, giới hạn dưới đốt sống D12-L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay, phổi) Trường chiếu bao gồm toàn bộ hạch cổ, hạch nách, trung thất
- Xạ trị bổ xung sau hố trị thì tia khu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc ở những vùng hạch cịn lại sau hố trị
1.3.8.5 Một số phương pháp điều trị khác
Trang 36trung một cách chọn lọc năng lượng bức xạ vào khối u, nhưng lại làm giảm rõ rệt liều bức xạ cho các tổ chức xung quanh khác, đặc biệt cơ quan nhạy cảm với bức xạ như cơ quan tạo máu Các kháng thể đơn dòng điều trị ULKH tế bào B sử dụng trong RIT bao gồm : Iodine131-Rituximab, Bexxar (Iodine131 - Tositumomab), Zevalin (Yttrium90- ibritumomab tiuxetan)
- Điều trị bằng Interferon: Một trong các thuốc được sử dụng trong điều trị ULKH là Interferon - một loại protein được giải phóng khi tế bào bị nhiễm virus, đồng thời cũng giúp cơ thể kháng lại sự phát triển tế bào u và kích thích khả năng miễn dịch của cơ thể Trong đó, INFα một dưới nhóm của INF thường được sử dụng trong ULKH đã được chứng minh có tác dụng làm giảm số lượng tế bào u đặc biệt với các u Lympho thể nang, u lympho tế bào T độ độc tính thấp, u lympho tế bào tóc, tuy nhiên INFα khơng có hiệu quả trong điều trị ULKH độ ác tính cao
- Hoá chất liều cao kết hợp tự ghép tủy tự thân hoặc dị ghép: Đặt ra cho các bệnh nhân ULKH tái phát, giai đoạn muộn, ULKH tế bào T ngoại biên, tuy nhiên kết quả chưa khẳng định Chỉ nên được sử dụng trong lần lui bệnh đầu tiên trong các thử nghiệm lâm sàng
1.4 Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về ULKH vùng đầu cổ, phác đồ R-CHOP và một số thành tựu mới
Trang 37về tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm (70% so với 57%, p<0,01 35 Nghiên cứu MinT với sự tham gia của 18 quốc gia và thực hiện trên 824 bệnh nhân chia thành hai nhánh: 413 ở nhánh RCHOP và 411 ở nhánh CHOP Sau thời gian theo dõi trung bình 34 tháng, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng RCHOP đều có các chỉ số đánh giá hiệu quả cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm CHOP đơn thuần: Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm (79% so với 59%, P< 0,0001), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm (93% so với 84%, P=0,0001) Kết quả của hai nghiên cứu trên cùng với các nghiên cứu khác đã khẳng định phác đồ R- CHOP là phác đồ chuẩn, lựa chọn đầu tay trong điều trị u lympho lan tỏa tế bào B lớn
Tác giả Cuiying Peng 87 nghiên cứu hiệu quả của hóa chất và xạ trị trên 1.929 bệnh nhân ULKH vùng đầu cổ giai đoạn I,II với tổn thương nguyên phát ngoài hạch Kết quả cho thấy đa hóa trị kết hợp với xạ trị bổ trợ cho thời gian sống thêm tồn bộ dài hơn (P=0,015) so với hóa trị đơn thuần Hiệu quả điều trị rõ rệt ở những bệnh nhân > 60 tuổi hoặc ở những bệnh nhân xạ trị trong vịng 180 ngày sau khi kết thúc hóa trị Như vậy, đối với các ULKH vùng đầu cổ giai đoạn sớm, hóa trị RCHOP và xạ trị đem lại tỷ lệ kiểm soát cao, tăng thời gian sống thêm toàn bộ Ngay cả đối với những bệnh nhân tuổi cao, việc điều trị xạ trị bổ trợ cũng đem lại hiệu quả rõ rệt
Trang 38CD10, Bc16 và MUM1 cho thấy tỷ lệ sống thêm tốt hơn ở nhóm ngồi hạch so với tại hạch
Trang 39Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Gồm 98 bệnh nhân được chẩn đoán u lympho không Hodgkin loại lympho bào B nguyên phát vùng đầu cổ được điều trị bằng phác đồ R-CHOP tại Khoa Ung bướu và phẫu thuật đầu cổ Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương và Bệnh viện K từ tháng 01 năm 2015 đến tháng 4 năm 2021
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
- BN có chẩn đốn xác định ULKH vùng đầu cổ (Tại hạch và ngoài hạch vùng đầu cổ) điều trị lần đầu
- Có chẩn đốn mơ bệnh học thuộc ULKH dịng tế bào B có CD20+ theo phân loại của TCYTTG 2008 91
- Chỉ số tồn trạng tính theo thang điểm ECOG 0-2
- Không mắc các bệnh phối hợp (bệnh tim mạch, bệnh gan, thận…)
- Bệnh nhân có đủ điều kiện theo dõi đầy đủ, thực hiện đúng thời gian liệu trình
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân có 2 ung thư
- Bệnh nhân bỏ điều trị, không tuân thủ phác đồ
- Thể trạng chung yếu: Chỉ số toàn trạng từ 3-4 theo thang điểm ECOG - Có bệnh nội khoa nặng phối hợp, viêm loét dạ dày tiến triển (suy tim, rối loạn tâm thần, nhiễm trùng, )
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, hồi cứu kết hợp tiến cứu
2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Trang 40- Thời gian:
+ Hồi cứu từ: Tháng 01 năm 2015 đến tháng 12 năm 2015 + Tiến cứu từ: Tháng 01 năm 2016 đến tháng 04 năm 2021
2.2.3 Cơng thức tính cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo cơng thức tính cỡ mẫu ngẫu nhiên đơn 𝑛 = 𝑍
("#!")
% 𝑝(1 − 𝑝)𝑑%
- n: Số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu để số liệu có đủ độ tin cậy, mức ý nghĩa thống kê chọn 95%
- 𝑍
("#!")
% : Hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng bằng 1,96 (α=0,05 độ tin cậy là 95%)
- p: Tỷ lệ sống thêm 5 năm tồn bộ trung bình của phác đồ R-CHOP kết hợp với xạ trị cho ULAKH thể lan tỏa tế bào B lớn: p=0,72 87
- d: Độ chính xác tuyệt đối của p, chấp nhận d=7%
Từ cơng thức trên tính ra N= 80 Chúng tôi nghiên cứu trên 98 bệnh nhân
2.2.4 Biến số nghiên cứu
2.2.4.1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lympho không Hodgkin vùng đầu cổ
- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: + Tuổi: Phân thành các nhóm tuổi + Giới: Chia 2 giới: Nam và Nữ
+ Thời gian khởi phát bệnh: Tính theo tháng, chia 3 giai đoạn (<3 tháng/3-6 tháng và >6 tháng)
+ Vị trí tổn thương: Amidan/Hạch cổ/Vòm/ Hốc mũi/ Hốc mắt/Đáy lưỡi + Các triệu chứng cơ năng:
* Nuốt vướng nuốt đau * Đau họng