Mộtsốđặcđiểmdịchtễ ULAKHtrẻ em
Tỷlệmắc bệnh
U lympho ác tính (gồm Hodgkin và không Hodgkin) là bệnh ác tínhđứng hàng thứ ba ở trẻ em sau bạch cầu cấp (27,5%) và u não (17,4%), trongđó ULAKH chiếm khoảng 4,3% tất cả các ung thư trẻ em [4], [5], [6]. Theothốngkêgiaiđoạn2001-
2004,ULAKHchiếm 11,3%ungthưtrẻemtrênthếgiới,13,9%ungthưtrẻe mởViệtNam[4].Trongnăm2013,theoSiegelR và cs, ULAKH chiếm 4% tất cả các ung thư trẻ em ≤ 15 tuổi, số trường hợpđượcchẩn đoánULAKH là465ởMỹ [10].TheoElizabeth Wardvàc s (2014), ước tính trong 2014 ở Mỹ có 620 trẻ em và 420 thanh thiếu niên sẽđượcchẩnđoánULAKH[11].
Tỷ lệ ULAKH cũng cao hơn ở Trung Đông, Nigeria và Uganda (15trườnghợp/100.000trẻem5-10tuổimỗi năm)[6],[7],[8].
Tỷ lệ ULAKH tế bào B tăng đặc biệt ở trẻ có bệnh suy giảm miễn dịchbẩm sinh hoặc mắc phải như hội chứng Wiskott - Aldrich, suy giảm miễn dịchnặng phối hợp, bệnh tăng sinh lympho liên quan đến tia Roenghen, bệnh mấtđiềuh ò a g i ã n m ạ c h v à n h i ề u b ệ n h s u y g i ả m m i ễ n d ị c h h a y g ặ p k h á c T r ẻ dùng các thuốc ức chế miễn dịch cũng làm tăng tỷ lệ bị ULAKH như trongghép tạng, trẻ bị mắcAIDS, nhiễm virus Epstein - Barr, trẻ sau ghép tế bàogốcdịgen…[5], [6],[7],[8].
Tuổi
Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi thay đổi từ 6,1/1.000.000 trẻ (0 - 15 tuổi) ởAnh và Nhật Bản đến 9,1/1.000.000 trẻ theo báo cáo từ Ibadan, Nigeria Tỷ lệphânbốULAKHtrongtổngsốungthưtrẻemtănglêntừ3%vớitrẻ≤5tuổi đến 8 - 9% với trẻ 10 - 14 tuổi Tỷ lệ mắc tăng nhanh sau 3 tuổi, khoảng10/1.000.000 trẻ ở độ tuổi quanh 4 tuổi Trung bình hay gặp 9 tuổi, đỉnh caonhất khoảng 7 - 10 tuổi ULAKH hiếm gặp ở trẻ sơ sinh (1% theo các nghiêncứucủaBerlin -Frankfurt -Münstertừ1986đến 2002)[5],[6],[7],[8], [9].
A K H tuổi nhỏ nhất: 7 tháng, trung bình: 10 tuổi [12] Theo Reiter A (1999) tuổitrung bình: 9 [13] Tuổi mắc bệnh trung bình theo Sun XF (2006): 8 tuổi [14].Theo SalzburgJ (2007): 9,37 tuổi[15] Theo sốl i ệ u c ủ a C h ư ơ n g t r ì n h đ i ề u tra về dịch tễ Viện Ung thư Quốc gia Mỹ trong khoảng 2002 - 2006, ULAKHchiếm1,1 trườnghợp/100.000ngườiđộtuổi0-19 tuổi[5],[6], [10],[11]. Ở Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi củaULAKH trẻ em Theo Hứa Thị Ngọc Hà (1995), lứa tuổi 1 - 5 hay gặp nhất(44,3%), tuổi trung bình: 6,9 tuổi [16] Theo Nguyễn Thị Mai Hương và cs(2002), đỉnh cao gặp ở trẻ 5 tuổi (28,95%) [17] Theo Trần Chánh Khương vàcs (2003), bệnh thường gặp nhất ở lứa tuổi 10 - 15 (43,5%), tuổi trung bình:6,18 tuổi [18], [19] Theo Phạm Thị Việt Hương (2008), tuổi trung bình: 9,8tuổi,nhómtuổihaygặp nhất:9 - 12 tuổi[20].
ULAKH thứ phát ít gặpở trẻe m h ơ n s o v ớ i ở n g ư ờ i l ớ n T h e o d õ i 5484 trẻ em được điều trị bệnh ác tính trước đó tại Bệnh viện Nghiên cứu trẻemStJude,chỉcó3trườnghợpbịULAKHthứphát.NguycơbịULAK Htích lũy 15 năm là 0,16% trong nhóm này Tuy nhiên, những trẻ trước đó điềutrị hóa chất, tia xạ bệnh Hodgkin thì đặc biệt có nguy cơ bị ULAKH thứ phát.Có 24 trường hợp bị ULAKH thứ phát ở những BN được chẩn đoán bệnh áctính nguyên phát khi
≤ 20 tuổi 18 trường hợp (75%) trong số 24 BN này cóbệnh Hodgkin trước đó [21] Hồi cứu Đăng ký ung thư trẻ em của Đức (2008)cho biết có 09 trong 2968 trẻ ≤ 20 tuổi mới được chẩn đoán ULAKH là bệnhthứphát,chiếm0,3%[22].
Giới
ULAKHgặpởtrẻtrainhiềuhơntrẻgái.Tỷ lệnam/nữ khácn h a u nhưng nhìn chung khoảng 3/1 Theo Murphy SB và cs (1989) nghiên cứu 338trường hợp ULAKH 71% là nam
[12] Theo Alfred Reiter và cs (1999) tỷ lệnam/nữlà 3,5/1[13]. Ở Việt Nam, tỷ lệ nam/nữ theo nghiên cứu của Nguyễn Thị MaiHươngvà cs là 2,2/1 [17] Trần Chánh Khương và cs là 2,3/1 [18], [19] Phạm ThịViệt Hương(2008) là3,5/1[20].
Vùngđịalývàchủngtộc
Trong3thậpniênqua,ULAKHdườngnhưcóxuhướngtăngởCanada,ở Mỹ. Nguyên nhân của tình trạng tăng này chưa rõ ràng U lympho Burkittphổ biến hơn đáng kể ở các nước Châu Phi cận Sahara, nơi mà thể bệnh nàychiếm khoảng một nửa ung thư trẻ em nói chung và ở Đông Bắc Brazil Tỷ lệu lympho Burkitt dường như cũng cao hơn ở các nước Châu Mỹ La tinh, BắcPhi và Trung Đông so với ở Mỹ và Châu Âu ULAKH có vẻ rất hiếm gặp ởNhật Bản trong khi bệnh chiếm tới khoảng một nửa trong tất cả các bệnh áctínhở trẻ emvùngChâuPhixíchđạo.
Về chủng tộc, tỷ lệ bệnh cao hơn ở người Mỹ da trắng so với người MỹChâu Phi Các số liệu điều tra về dịch tễ ULAKH thể Burkitt được chẩn đoánở Mỹ từ 1992 đến 2008 cho biết tỷ lệ 2,5/1.000.000 người/năm U lymphoBurkitt gặp phổ biến hơn ở người da trắng không phải Tây Ban Nha và BồĐàoNha(3,2trườnghợp/1.000.000người/năm)sovớingườidatrắngTâyBanNha và Bồ Đào Nha (2 trường hợp/1.000.000 người/năm) Tỷ lệ ULAKH ởchủng tộc người da trắng Cáp ca (Caucasia) gấp khoảng 2 lần so với ở trẻ emMỹChâuPhi,tỷlệkhoảng9,2trườnghợp/1.000.000ngườisovới4,6/1.000.000ngư ời ULAKH hiếm gặp nhất ở trẻ em Mỹ Ấn và trẻ em Alaska bản địa(0,69/100.000) [6],[7],[8]. ỞViệtNam,theoghinhậngiaiđoạn2001 -2004,ULAKHtrẻemđứnghàngthứhaiởHàNội(15%),HảiPhòng(15,4%),TháiNguyên(14,3%),ThừaThiênHuế(16,4%),đứnghàngthứbaởCầnThơ(20,9%)[4].
Mộtsốyếutốnguycơ
Cácyếutốditruyền và độtbiếngen
TheoLevinevàcs(1994)chứngthấtđiều- giãnmạchliênquanđếntăng10%nguycơbịULAKHtếbàoBlớnlantỏa.Khoảng15%ngườ ibịhộichứngWiscott-
AldridgexuấthiệnbệnhULAKHlantỏatếbàoBlớn.Nhữngkhốiunày thường nguyên phát ngoài hạch, thường liên quan đến thần kinh trungương (TKTW) và thường nhiễm virus Epstein - Barr (EBV) [23].Paltiel và cs(2000) quan sát thấy những người trong gia đình có người thân bị
ULAKHhoặcbệnhtăngsinhlymphokhácthìnguycơbịULAKHtăng2,5-4lần[24]. Đột biến nhiễm sắc thể như chuyển đoạn vị trí số 32 và 21 trên nhánhdàinhiễmsắcthể14và18 cũng liên quanđến tăngnguycơ mắcULAKH[8].
Suygiảmmiễndịchbẩmsinhhoặcmắc phải
SuygiảmmiễndịchbẩmsinhcótỷlệcaotrongcộngđồngB N ULAKH như các bệnh tự miễn, chẳng hạn viêm khớp dạng thấp [25] Bệnhlupus ban đỏ hệ thống [26] Hội chứng Sjogren, và bệnh ruột [27] Mặc dù cácthuốc ức chế miễn dịch dùng điều trị những bệnh này có thể làm tăng nguy cơbị ULAKH nhưng các bằng chứng gợi ý rằng hoạt động viêm nhiễm dai dẳngcủa quá trình tự miễn có thể liên quan trực tiếp đến tăng nguy cơ u lympho[28] TheoBaecklund và cs (1998)nguy cơ bị ULAKH tăng gấp 25 lần trongsố những người viêm khớp dạng thấp nặng so với người bị viêm khớp dạngthấpnhẹ,nguycơnàykhôngliênquanđếnđiềutrị[29].TheoFilipovic hvàcs (1992) hội chứng suy giảm miễn dịch bán cấp và hội chứng tăng sinhlympholiênquanđếntiaroenghencũnglàm tăngnguy cơbịU L A K H , thường mắc EBV và biểu hiện một vị trí ngoài hạch Nói chung, ULAKH cótínhgia đìnhchiếmdưới5%cáctrườnghợp[30].
Những người suy giảm miễn dịch thứ phát cũng có nguy cơ đáng chú ýbị ULAKH TheoOpelz và Henderson (1993), nguy cơ ULAKH tăng 67 lần ởnhững người ghép tạng phụ thuộc vào mức độ, liệu trình, loại thuốc ức chếmiễn dịch [31] ULAKH là một trong những bệnh ác tính hay gặp nhất liênquan đến HIV TheoGoedert
(2000) ước tính nguy cơ ULAKH trong sốnhữngbệnhnhânAIDS tăng150-250lần [32].
Cácvirus,vikhuẩn
EBV làm tăng nguy cơ mắc u lympho Burkitt Theo dõi ở Uganda chothấynhữngtrẻemcóhàmlượngkhángthểkháng EBVcaothìcónguy cơcao mắc bệnh u lympho Burkitt Ngược lại những BN bị u lympho Burkitt thìcó khángthể kháng EBVcao hơnsovớinhómchứng [8].
Human T Lymphotropic Virus type I (HTLVI): Liên quan u lympho hoặcbạch cầucấptếbàoTởngườilớn[1],[2],[3].
Virus herpes người typ 8 (HHV8):Liên quan đến sarcoma Kaposi, đượcpháthiện trongđasốBNbịULAKHtràn dịchnguyên phát[33].
Helicobacter Pylory (HP): Liên quan tới ULAKH ác tính thấp tế bào B ở dạdày.Điềutrịkháng sinhd i ệ t H P t h ì u c ũ n g c ó t h ể m ấ t W o t h e r s p o o n v à cs (1991)phát hiện nhiễm HP trong 92% trường hợp ULAKH MALT nguyênphátdạ dày,gợiý mối liênquangiữa HP với ULAKH[34].
Đặc điểmlâmsàng
Triệu chứngtoànthân
- Các triệu chứng của hội chứng B: Sốt - nhiệt độ > 38ºC, sụt cân - trên10%trọnglượngcơ thểtrong6 thángqua,đổmồ hôibanđêm, ngứa.
ArmitageJ.O(1998),sốtgặp70,2%,sútcângặp43,9%[35].TheoSandlundJT(2000),sốt62,4%;sútcân 41,8%[36], Nguyễn ThịMai Hương(2002),sốt
50%;sútcân31,38%[19].TheoTrầnChánhKhương(2003),sốt50%[20], [21].TheoPhạmThịViệt Hương(2008),sốt70,9%; sútcân 48,8%[22].
- Hội chứng tan hủy u: Có thể xuất hiện ngay từ lúc chẩn đoán hoặctrong quá trình điều trị độc tế bào Lưu ý BN có khối u lớn, thể MBHBurkitt,nguyên bào lympho có nguy cơ cao bị tan hủy u Các triệu chứng của hộichứng tan hủy u có thể là đau bụng, đầy bụng, đau lưng, nôn, ỉa chảy,mấtnước, chán ăn, chuột rút, co thắt, co giật, động kinh và những thay đổi về ýthứcgợiýđếnhạcalci,nặnghơnlàsuythậndolắngđọngurat.Đặcbiệtchúý đến huyết áp, nhịp tim, các khối choán chỗ trong ổ bụng, tràn dịch màngphổi hoặc cổ chướng, các triệu chứng của hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hộichứng trungthấttrước vàcáctriệuchứngphù não.
Triệu chứngthực thể
Đặc điểm lâm sàng của ULAKH trẻ em thay đổi phụ thuộc vào MBH,sự lan rộng của bệnh và vị trí nguyên phát Khác với người lớn, ULAKH trẻem thường tiến triển nhanh với những tổn thương ngoài hạch như ổ bụng,trungthấttủyxương,thầnkinhtrungương(TKTW) [36].Hạchtoởngoạivi, hạch ổ bụng, hạch trung thất Có thể tổn thương vòng Waldeyer (amiđan,đáy lưỡi, vòm mũi họng), các xoang, xương hàm trên, ổ mắt, tuyến nước bọt,tuyến giáp và da đầu Ổ bụng là vị trí hay gặp nhất, xương chậu, tiếp theo làmanh tràng và ruột thừa lần lượt chiếm tỷ lệ 23% và 36% [5], [7], [12], [15].Theo Magrath IT, Sandlund JT, Baruchel A và cs (1998), ULAKH ổ bụng gặptừ 31- 40% [37] Theo Trần Chánh Khương và cs (2003, 2004), hạch ổ bụnggặp 22% [20], [21] Theo Nguyễn Thị Mai Hương và cs (2002), u ổ bụngchiếm 55,2% [19] Theo Hứa Thị Ngọc Hà và cs (1995), tổn thương ở ổ bụngcó 76/141 trường hợp (53,9%)
[18] Các vị trí nguyên phát ít gặp hơn trong ổbụng như ống tiêu hoá, buồng trứng, gan và lách Xâm lấn hạch lympho trongổ bụng, quanh động mạch chủ bụng, hạch mạc treo cũng như gieo mầm vàotrong ổbụng,mạc treoruột thườngkhôngphổ biến.
Tổn thương ở trung thất là vị trí nguyên phát hay gặp thứ hai trongULAKH trẻ em, chiếm 15-45% [40] Hơn 75% trường hợp ULAKH nguyênphát trung thất có thể MBH là nguyên bào lympho, thường có nguồn gốc tếbào T [1], [ 2], [3], [4], [5] Tổn thương trung thất theo Magrath IT và cs gặp26-30%[37],ObEden:25-
T h e o nghiên cứu của Phạm Thị Việt Hương (2008),B N c ó h ạ c h t r u n g t h ấ t
2 6 , 7 % vàc ó u t r u n g t h ấ t 2 3 , 3 % [ 2 2 ] T r à n d ị c h m à n g p h ổ i , t r à n d ị c h m à n g n g o à i tim, dịch cổ chướng, có thể do xâm lấn hoặc chèn ép tới hệ thống mạch bạchhuyết Tổn thương màng phổi Tắc hoàn toàn đường thở có thể gây tử vongđột ngột.Theo Sandlund JT và cs (1996), Magrath IT và cs (1998), khoảng75% BNULAKH nguyên bào lympho sẽ biểu hiện với một khối u trung thấttrước, gây khó thở, thở rít, tức ngực, hoặc phù đầu và cổ [40], [37] Trong mộtnghiên cứu 124 trẻ em bị ULAKH, 6% có hội chứng tĩnh mạch chủ trên [8].Tỷ lệ thâm nhiễm tuỷ trong ULAKH biểu hiện ở trung thất rất cao, 49/68(70%) trường hợp có tế bào ác tính trong tuỷ >20% [15], [40] Các vị trí khácthường là thể ác tính cao như: Tinh hoàn,xương, thận, tuyến tiền liệt, bàngquang, buồng trứng, hốc mắt, tim, vú, tuyến nước bọt, tuyến giáp, và tuyếnthượng thận, da… Tổn thương nguyên phát ở đầu cổ chiếm 5-10% [12], [38],[40] Biểu hiện ở hệ TKTW có thể là nguyên phát (1%) hoặc là thâm nhiễmtrong quá trình bệnh Thâm nhiễm TKTW biểu hiện triệu chứng trên lâm sàngvà/hoặc tìm thấy tế bào ác tính trong dịch não tuỷ Các triệu chứng thâmnhiễm TKTW trên lâm sàng như đau đầu ngày càng tăng, nôn vọt, liệt dâythầnkinhsọnão,thườnglàdâyIII,V,VI.Nhìnđôi.Rốiloạncơtròn.Li ệtnửa người, hôn mê Theo Sandlund JT, nghiên cứu trên 445 trẻ ULAKH từ1975 đến 1995, có 36 trẻ(8,1%) ULAKH có thâm nhiễm TKTW ngay từ lúcchẩnđoán,trongđó23trẻtìmthấytếbàoáctínhtrongdịchnãotuỷ,9trẻcó liệt dây thần kinh sọ và 4 trẻ có cả hai biểu hiện này [36] Trong nghiên cứucủa Janina và cs (2005) có 111/2086 (5,3%) trẻ thâm nhiễm TKTW ngay tạilúcc h ẩ n đ o á n [ 4 1 ] T h e o S a l z b u r g J v à c s ( 2 0 0 7 ) t h â m n h i ễ m T
K T W l ú c chẩn đoán là 5,9% (141/2381 trẻ) và có liên quan đến giai đoạn tiến triển củabệnh [42] Khi có thâm nhiễm TKTW ngay từ đầu, bệnh được xếp giai đoạnIV và cần phải được điều trị bằng những phác đồ có nhiều thuốc qua đượchàngr à o m á u n ã o ( M e t h o t r e x a t e , C y t a r a b i n e ) , c ó đ i ề u t r ị T K T
W n h ư t i ê m hoá chất nội tuỷ, tia xạ sọ não Tổn thương nguyên phát ở hạch ngoại vi(>25%) ít gặp hơn so với ULAKH ở người lớn Hạch cổ hay gặp nhất nhưngcũng có thể gặp ở bất kỳ vị trí hạch nào [40] Ngoài ra, trẻ có thể đến bệnhviệntrongnhữngtìnhhuốngcấpcứunhư:
- Chènéptủysống gâyliệt haichidưới,rối loạn cơtròn.
- Canxi máu cao(gặp ởngườilớntếbàou lympho T/ung thưmáu).
- Tăngbạch cầu (ULAKHnguyên bàolympho BhoặcT).
- Tắcnghẽn niệuquản,ứnước một hay2bênthận.
- Thiếu máu tan huyết tự miễn nghiêm trọng và/hoặc ban xuất huyết tiểucầu (Ulymphotế bàoBnhỏ).
- Những biểu hiện bất thường khác - Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạchcầu do xâm lấn tủy xương hoặc tăng sinh lách, canxi máu cao [35], [38],[40],[42].
Giai đoạnbệnh
Có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn ULAKH như cách phân loại củaAnnArbor,cáchphânloạicủaTrungtâmungbướuMemorialSloan-Kettering, cách phân loại của Bệnh viện Nghiên cứu về trẻ em St Jude, cáchphânloạicủa BệnhviệntrẻemPrince of Wales.
Ngày nay, cách đánh giá giai đoạn của Murphy St Jude đã cải tiến dựavào vị trí nguyên phát và mức độ lan tràn của khối u được chấp nhận áp dụngrộng rãi cho ULAKHtrẻem,theođó chialàm4 giai đoạn bệnh[43].
Phân biệt khái niệm ULAKH thâm nhiễm tuỷ và bệnh bạch cầu cấpdòng lympho còn gây nhiều tranh cãi Một trường phái của Murphy SB chorằng khi tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ từ 5-25% được coi là ULAKH thâmnhiễm tuỷ, khi tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ ≥ 25% được coi là ULAKH chuyểnbạch cầu cấp [43] Một trường phái khác của John S Lilleyman cho rằng khicó một bệnh sử rõ ràng là ULAKH thì tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ dù rất caovẫn phải coi đấy là ULAKH thâm nhiễm tuỷ Điều trị cho nhữngB N n à y bằng phác đồ cho ULAKH tiến triển hay như bệnh bạch cầu lympho cấp vẫncònc ầ n c ó n h i ề u t h ử n g h i ệ m lâmsàng t i ế n c ứ u t h ê m [44] T h e o O b
E d e n , điều này không phải có ý nghĩa trong tất cả các trường hợp Trong ULAKH tếbào B, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị của giaiđoạn IIIvớigiai đoạnIVvớitỷlệ lymphoblasttrong tuỷ>70%[38].
Giaiđoạn I Mộtu(ngoàihạch)haymộtvùnghạchngoạitrừtrungthất hayổ bụng.
GiaiđoạnII Mộtu(ngoàihạch)kèmxâmlấnhạchvùng.Khốiunguyênphát ởdạ dàyruột cóhoặc khôngxâmlấn hạchmạc treo.
- Haikhốiuriêngbiệt(ngoàihạch)cóhoặckhôngxâmlấnh ạch vùng.
GiaiđoạnIII - Ở hai phía cơ hoành: Hai khối u riêng biệt (ngoài hạch), haihoặchơnhaivùnghạch.
- Tất cả các khối u nguyên phát trong lồng ngực (trung thất,màngp h ổ i , t u y ế n ứ c ) ; t ấ t c ả c á c t ổ n t h ư ơ n g n g u y ê n p h á t lan tràntrongổ bụng;tấtcả cáckhốiu quanhcộtsống hoặc ngoài màng cứng không cầnxemxét cácvịtríkhác.
GiaiđoạnIV Bấtk ỳ tìnht r ạ n g n à o n h ư tr ên k è m thâmnhiễm hệT K T W và/hoặctuỷxương.
Đặc điểmMBH
Nhìn chung thì mô học, quá trình biệt hóa u lympho cũng giống như ởngười lớn nhưng ULAKH có đặc điểm MBH ác tính cao hơn, các tế bào nonhơn thậm chí là tế bào tiền thân, tế bào đầu dòng (precursor, pre B) so vớiULAKHngườilớn.
- Phân loại của Rappaport (1966) dựa vào 3 tiêu chí là kiểuMBH,nhóm tế bào, độ biệt hoá Cải biên của phân loại này là thêm vào chia các ulympho thànhthể cụcvàthể lantoả,cóý nghĩatiênlượng.
- Phân loại của Lennert (1974) chia các u lympho thành độ ác tính thấpvà cao dựa vàoloại tế bào Loại ác tính thấpg ồ m c á c l o ạ i t ế b à o ( - c y t e s ) v à độ ác tính cao gồm các nguyên bào (-blast) Phân loại này cũng bao gồm quanniệmulymphoBvàTcũng nhưnhấnmạnhsựthườnggặpcủa týptâmnang.
- Phân loại của Farrer - Brown, của Henry Kiel, cách phân loại củaDorfman (1974) chiaULAKHthànhdạngnanghaydạng lantoả.
- Phân loại của Lukes - Collins (1974) chia ULAKH thành hai týp nhỏtheohaidòngtế bàoB và T.
- Phân loại của Tổ chức y tế Thế giới (1976) chia ULAKH thànhsarcoma lympho thể nốt, thể lan toả, u sùi dạng nấm, u tương bào, và các ukhôngxếploạiđược.
WF)dànhcholâmsàng:BảngnàychiaULAKHthành3nhómlớncógiátrịtiênlượngbện hlàđộáctínhthấp,trungbìnhvàcao,baogồm10phânnhómmôbệnhhọc.
WF1:Lymphobàonhỏ Độáctính thấp WF2:Dạngnang,ưuthếcáclymphonhỏnhân khía
WF3:Dạngnang,cáctếbàonhỏvàtonhânkhía WF4: Dạngnang,ưuthếtếbàolớn Độáctínhtrungbình WF5: Dạnglan toả,tế bào nhỏnhânkhía
WF6:Dạnglan toả,hỗnhợp tếbào to vànhỏ WF7:Dạnglan tỏa,tếbào lớn
WF8:Tếbàotonguyên bàomiếndịch Độáctính cao WF9:Nguyênbàolympho
- BảngphânloạicủaRevisedEuropeanAmericanLymphomaClassificatio n 1994(REAL) dựa trên hình thái học,m i ễ n d ị c h , d i t r u y ề n t ế bào và sinh học phân tử để xác định các phân nhóm u Bảng này chia cácULAKH thành nhiều loại u theo nguồn gốc tế bào, có đốic h i ế u v ớ i b ả n g Côngthứcthựchành(WF1982).
- Phân loại của Tổ chức y tế Thế giới (2001): Bao hàm hình thái học,phân nhóm miễn dịch, những biến đổi di truyền và các đặc điểm lâm sàng.Đây là hệ thống phân loại chi tiết nhất, có ýn g h ĩ a t h ự c t i ễ n
D ự a v à o s ự b ộ c lộ các dấu ấn miễn dịch (Cluster of Differention). Tuy nhiên mới chỉ bắt đầuthực hiện ở Bệnh viện K tronghơn 10năm gầnđ â y v à c h ư a r ộ n g r ã i d o c h i phí tốnkém.
+Bệnhbạch cầulymphomạn tính/ulymphotếbàolympho nhỏ
+UlymphotếbàoBvùng rìangoàihạch của mô lymphoniêmmạc
+Bệnh bạch cầulympho bào Tlớncó hạt
+Ulymphotếbào lớnbấtthụcsảnnguyênphátởda +Ulymphotếbào T ngoạivi khôngđặchiệu
+UlymphotếbàoTnguyên bào miễn dịch mạch
Hiện nay ở Việt Nam, đa số các trung tâm điều trị ung thư vẫn áp dụngcách phân loại MBH theo Công thức thực hành dùng cho lâm sàng 1982 do dễáp dụng, chi phí thấp Một số bệnh viện tuyến trung ương hoặc chuyên khoaung thư đã triển khai áp dụng phân loại MBH của WHO 2001, WHO 2008.Đâycũnglàbướctiếnbộ trongchẩn đoánULAKHnóichung.
MBHULAKHởtrẻemchủyếulàđộáctínhcao(90%),cònlạilàđộác tính thấp Nhóm độ ác tính cao hay gặp thể lan toả tế bào lớn 25%, thểnguyên bào lympho 30%, thể tế bào nhỏ nhân không khía 40 - 50% và thể tếbào lớn thoái sản [35], [38], [40] Về mặt sinh học ULAKH lan tỏa tế bào Blớn ở trẻ em và thanh niên khác với ULAKH lan tỏa tế bào B lớn ở người lớn.Đa số ULAKH lan tỏa tế bào B lớn ở trẻ em có phân nhóm tế bào B trung tâmmầm, đánh giá qua phân tích hóa mô miễn dịch các protein được phát hiệntrong các tế bào
B trung tâm mầm bình thường, chẳng hạn các sản phẩm genBCL6 và CD10. Theo Murphy SB, nghiên cứu 338 trường hợp thấy theo WF1982 thì thể lan toả tế bào lớn chủ yếu là nguyên bào miễn dịch chiếm 26,3%,thể nguyên bào lympho 28,1%, thể lan toả tế bào nhỏ nhân không khía (khôngbiệt hoá, Burkitt hoặc không Burkitt) 38,8%, chỉ có 6,8% là các thể khác [12].Một số nghiên cứu mối liên quan giữa thể MBH với tuổi cho thấy các khối uBurkitt và giống Burkitt trội lên ở lứa tuổi 5 - 14 tuổi và thể lan toả tế bào lớnlà phân nhóm hay gặp nhất ở trẻ 15 - 19 tuổi [48] Theo Trần Chánh Khương,phân loại theo WF 1982 trên
62 BN cho thấy độ ác tính cao chiếm 83,9%trong đó thể nguyên bào miễn dịch tế bào lớn 19,4%, thể nguyên bào lymphochiếm cao nhất 54,9%, thể tế bào nhỏ nhân không khía 9,6% [20], [21] TheoNguyễn Thị Mai Hương, thể lan toả tế bào lớn chiếm 15,8%, thể nguyên bàomiễn dịch 5,3%, thể nguyên bào lympho 10,5% và thể tế bào nhỏ nhân khôngkhía 15,8% [19] Theo HứaThị Ngọc Hà, ULAKH độ ác tính cao chiếm92,2%[18].
Phân loại MBH u lympho mới nhất hiện nay là phân loại theoWHO2008, WHO 2010 bao gồm hơn 80 thể, xếp vào 4 nhóm lớn, chưa áp dụngnhiều tronglâmsàng ở Việt Namdo khá phứctạp,chiphí tốnkém[49].
Đặcđiểmmiễndịchnguồngốc tếbào
Ngày nay những tiến bộ trong phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịchgiúp phân loại ULAKH thành các phân nhóm MBH và nguồn gốc tế bào, có ýnghĩa tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp Theo Murphy SBvà cs (1989), nguồn gốc tế bào B chiếm 51,5%; tế bào T chiếm 42%; không BkhôngTchiếm6,5%[12].ỞViệtnam,cómộtsốbáocáovềphânnhómnguồngốctếbàotron gULAKHởngườilớnnhưngchưacóbáocáođầyđủvềvấnđềnày trong ULAKH trẻ em, chỉ có một vài báo cáo nhỏ về các khía cạnh kháccủa bệnh trong đó các tác giả đề cập đến phân nhóm nguồn gốc tế bào.
Điều trịULAKHtrẻ em
Nguyên tắc chung
- Điều trị kết hợp đa mô thức: Phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, miễn dịch,điều trị dự phòng hệ TKTW, phòng trị hội chứng tan hủy u và các rối loạnchuyển hoátrongđiều trị,hóachấtliều cao kếthợpghéptếbàogốc.
- Đa hoá trị liệu tốt hơn đơn hoá trị liệu Xu hướng ngày càng lựa chọnphácđồnhiềuthuốc,liềucao,kếthợp ghéptếbàogốc.
Vai tròcủa cácphương phápđiềutrị
Hạch bạch huyết to lên rõ rệt, kéo dài 4 - 6 tuần, tiếp tục tăng lên vềkíchthướcthìnêncânnhắcsinhthiết.TheoSlapvàcs(1984,1986),ởnhóm những BN 9 - 25 tuổi, đường kính tối đa của hạch bạch huyết > 2 cm cần sinhthiết chẩn đoán [50], [51] Theo Pangalis và cs (1993), ở nhóm những ngườilớn cho thấy với kích thước là 2,25 cm 2 (tức là, một hạch với 2 đường kínhvuông góc 1,5 x 1,5 cm) là giới hạn thấp gợi ý sự biệt hóa tăng sản khối u haybệnh u hạch từ các nguyên nhân khác [52], [53] Hạch đường kính < 1 cm,không cần làm sinh thiết. Cũng theo Pangalis và cs (1993), 220B N c ó h ạ c h to, chẩn đoán xác định ULAKH: 6,4% có biểu hiện hạch tại chỗ; 2,2% biểuhiện tại vùng (2 hoặc 3 khu vực giải phẫu); và 14% của những người có hạchtoàn thân (> 3 khu vực) [53], [54] Vị trí hạch chọn sinh thiết ảnh hưởng đếnkếtquảchẩnđoán.Khảnăng dươngtínhnhưsau[54],[55],[56],[57]:
Sinh thiết mở lấy toàn bộ hạch còn nguyên vẹn cho phép đánh giá môhọc, miễn dịch, sinh học phân tử, và phân loại Khi không có hạch ngoại vinào phù hợp cho việc sinh thiết thì có thể sinh thiết theo hướng dẫn của CTscans, hoặc sinh thiết nhiều vị trí khi nội soi ổ bụng, thậm chí mổ mở ổ bụng,mởlồngngựclấybệnh phẩm, sinhthiếtxương,tủyxương
Shamberger RC và cs (1992) hồi cứu 53 trẻ em chẩn đoán u lymphoBurkitt từ 1977 đến 1990 nhằm đánh giá vai trò của phẫu thuật Có 12 BNđược mở ổ bụng và sinh thiết Trong số 14 BN không được mở ổ bụng, chẩnđoán dựa vào kết quả sinh thiết tủy xương 6 BN, tế bào dịch màng phổivà/hoặc màng bụng 6 BN, sinh thiết hạch lympho 1 BN, sinh thiết tinh hoàn 1BN, sinh thiết xương chày 1 BN và sinh thiết qua da 1 BN Nghiên cứu kếtluận phẫu thuật chỉ nên áp dụng trong những trường hợp cấp cứu ổ bụng hoặcbắt buộc phải mở ổ bụng lấy bệnh phẩm nếu không tiếp cận chẩn đoán đượcbằng cáchkhác [58].
Zakaria OM và cs (2013) hồi cứu 33 BN trẻ em có u lympho ổ bụngđiều trị từ 2000 đến 2007 Kết quả:t r o n g s ố 1 5 B N , c ó 1 1
B N đ ư ợ c m ở ổ bụng cấp, 4 BN mở ổ bụng thăm dò Sinh thiết hạch lympho được tiến hành ở7 BN và thủ thuật nội soi ổ bụng được tiến hành ở 3
BN như là một phươngtiện chẩn đoán.8 trẻcòn lạiđượcsinhthiết kim[59].
Phẫu thuật điều trị triệt căn -Do ULAKH là bệnh toàn thân nên phẫu thuậtkhôngđược ápdụngđiềutrịtriệt cănđơnthuầnnữa.
LaQuaglian MP và cs (1992) phân tích 68 trẻ thì có 67 trẻ (99%) đượcphẫu thuật mở ổ bụng, 28 trẻ (42%) được cắt bỏ hoàn toàn khối u Tuy nhiên8/10 biến chứng phẫu thuật được ghi nhận, nhất là ở những BN có tổn thươnglan rộng Chống chỉ định can thiệp công phá u lympho lớn sau phúc mạc hoặcu lymphodínhvàonhumô [60].
Theo Héloury Y và cs (1995) hồi cứu 17 trẻ được điều trị từ 1983 đến1992 nhằm xác định vị trí của phẫu thuật trong kiểm soát u lympho Burkitt ổbụng cho thấy việc phẫu thuật chỉ nên áp dụng trong trường hợp cấp cứu tắcruột Trường hợp có khối u ổ bụng, nên tránh phẫu thuật nhất là khi dịch cổchướng dương tính Cắt hoàn toàn khối u không làm tăng tỷ lệ sống thêm.Sống thêm phụ thuộc vào mức độ làn tràn ngoài ổ bụng và mức độ đáp ứnghóachất[61].
Gupta H (2007) nghiên cứu 189 trẻ u lympho Burkitt nguyên phát ổbụng Có 33 BN cắt được toàn bộ khối u Tỷ lệ cắt toàn bộ khối u cao hơn nếuBN có lồng ruột Có 33/189 trường hợp biểu hiện bệnh bằng triệu chứng lồngruột, 23/33 số BN lồng ruột đó (70%) cắt bỏ được toàn bộ khối u, so với10/156BNkhônglồng ruột còn lại cắt đượctoànbộkhối u(6,4%)[62].
Phẫu thuật cấp cứu - Cấp cứu lồng ruột, tắc ruột do khối u trong ốngtiêuhoá,uhạ ch ổ bụngto ch èn ép , thủng ruộ t don hữ ng khối uthành r uộ t trước và trong điều trị, mở khí quản cấp cứu trong tắc nghẽn đường thở dokhối u vùng mũi hầu họng Phẫu thuật hẹp môn vị, thủng ruột, bí đái Cắt láchtrong những trường hợp lách to có nguy cơ vỡ lách Phẫu thuật trong quá trìnhđiều trị như những trường hợp nhồi máu, viêm tụy cấp có liên quan đến hóachất,sửa chữa gẫyxương
TheoI d i g o r a s G v à c s ( 1 9 8 8 ) , t ừ 1 9 7 2 đ ế n 1 9 8 6 t r o n g s ố 4 6 t r ẻ e m được chẩn đoán ULAKH điều trị tại bệnh viện Infantil de Cruces thì có 12trường hợp phẫu thuật cấp cứu 9/12 trường hợp đó biểu hiện bệnh bằng tìnhtrạng bụng ngoại khoa cấp, 3/12 bị thủng đại tràng trong điều trị Tỷ lệ sốngthêm5nămlà 58%[63].
Pionat C (2004) cũng báo cáo 7 ca lâm sàng lồng ruột do u lympho trẻem Tất cả 7 BN được phẫu thuật mở ổ bụng: Sinh thiết khối u lớn ổ bụng 6đến 8 tuần sau khi cắt khối lồng ở 2 BN; cắt hồi tràng ở 1 BN; cắt nửa đạitràng phải do có u ruột thừa ở 1 BN và cắt u ở 2 BN có u khu trú hồi tràng;sinh thiết hạch mạc treo ở 1 BN Tất cả 7 BN đã được điều trị thành công vớihóa chất Theo dõi 15 tháng đến 13 năm không thấy tái phát Nghiên cứu kếtluận: các phẫu thuật viên nên cân nhắc chỉ định ngoại khoa trong u lympho ởhồi tràng Chẩn đoán u lympho có thể khó khăn sau khi đã tháo lồng Nên lấyđược mẫu bệnh phẩm bất kỳ một bất thường nào như hạch mạc treo, dịchmàng bụng Cắt một đoạn ruột có thể cho phép giảm được mức độ hóa trịnhưngphảihếtsứchạnchếởmứccóthể:Cắtđoạnhồitràngkhilồngruột gây biến chứng, cắt khối u trong trường hợp khối u biệt lập ít nhiều với hồitràng, tháo lồng đơn thuần (không cắt u hồi tràng) dường như có hiệu quả nếuviệc chẩn đoán u lympho có thể có được từ bệnh phẩm ngoại vi (dịch màngbụng,hạchmạc treo,sinh thiếttủyxương )[64].
Phẫu thuật kết hợp hóa trị -ULAKH là bệnh toàn thân, cần điều trịhóachất,ngaycảtrongtrườnghợpđãcắtbỏđượctoànbộkhốiu.
Attarbaschi A và cs (2002) phân tích hồi cứu hiệu quả của phẫu thuậtbanđầuvàphẫuthuậtkiểmtrasauđiềutrị(secondlook)lênsốngthêmc ủa79 BN ULAKH tế bào B Kết luận: trong những trường hợp u khu trú, có thểcố gắng cắt bỏ toàn bộ u nhằm giảm mức độ mạnh của hóa trị sau đó Tuynhiên việc chỉ phẫu thuật một phần khối u dường như khả thi hơn, phẫu thuậtchỉ nên áp dụng trong những tình huống cần thiết, nhất là khi u đe dọa tínhmạng vàđểthiếtlậpchẩn đoánxác định[65].
Morsi Avà cs (2005), báo cáo 43 trẻ em chẩn đoán ULAKH nguyênphát ở đường tiêu hóa thu thập trong 7 năm tại Viện nghiên cứu ung thưTrường Đại học Cairo từ 1/1997 đến 12/2003 Tổnt h ư ơ n g r u ộ t n o n 1 5 B N , đại tràng 14 BN, hồi manh tràng 10 BN, dạ dày 2 BN và tổn thương nhiều vịtrí đường tiêu hóa 2 BN MBH chủ yếu là thể Burkitt (24 BN) Phẫu thuậtthăm dò được thực hiện trên 39 BN (cắt hoàn toàn tổn thương 23 BN, cắt mộtphần tổn thương (debulking) 14 BN và chỉ sinh thiết hạch ổ bụng 2 BN).Không BN nào tử vong sau phẫu thuật Có 5 biến chứng phẫu thuật được ghinhận (12,8%): Tắc ruột dai dẳng, nứt vết mổ, mất máu >
250 ml, áp xe dướigan đòi hỏi phải dẫn lưu, 1 BN biểu hiện khí niệu, sau đó được phát hiện cótổn thương ruột non xâm lấn bàng quang, đại tràng sigmoid, được cắt mộtphần ruột non Hậu phẫu 1 ngày, BN dò nước tiểu do tắc ống dẫn lưu, sau đóđược mở thông bàng quang trên khớp mu Tất cả BN đều được điều trị hóachất Tổng cộng có 7 BN tử vong: 4 do bệnh tiến triển,
2 do tái phát, 1 donhiễm trùng nhiễm độc hạ bạch cầu liên quan đến hóa chất.Theo dõi trungbình 44 tháng, Sống thêm toàn bộ (STTB) và sống thêm thêm không bệnh(STKB)đạt80,6%và86,1%[66].
Chen CY (2009) báo cáo 10 trẻ có u lympho nguyên phát ở ruột vàokhoa Ngoại trẻ em ở Sofia từ 1/1996 đến 11/2005 trong tình trạng cấp cứubụng ngoại khoa Trẻ có bệnh khu trú được cắt một phần khối u: 3 BN; cắtmột phần đại tràng: 4 BN; cắt ruột thừa: 1 BN; trong khi đó có 2 BN bệnh giaiđoạn tiến triển chỉ được sinh thiết chẩn đoán đơn thuần Về MBH thì 5 trẻ cóULAKH Burkitt, 5 trẻ có ULAKH nguyên bào lympho Trẻ được điều trị hóachất phác đồCHOP Sống thêm không tái phátqua 5 năm đốivớib ệ n h k h u trú chiếm6 trẻ [67].
Ali AM và cs (2011) nghiên cứu 35 trẻ có ULAKH ổ bụng điều trị 5năm ởViệnUngthưNam ẢrậpTrườngĐạihọcAssiuttừ1/2005đ ế n 1/2010 Có 28,5% trường hợp giai đoạn II; 71,5% giai đoạn III Phẫu thuật cắtbỏ hoàn toàn tổn thương được thực hiện trên 28,5% BN; phẫu thuật công phá:17%; sinh thiết dưới hướng dẫn của chẩn đoán hình ảnh: 54% Tất cả BN đềuđược điều trị hóa chất toàn thân phác đồ COP AD hoặc phác đồ LMB 89.Theo dõi trung bình
63 tháng STKB 5 năm chung: 88,2% Nghiên cứu đưa rakếtl u ậ n : P h ẫ u t h u ậ t c h ỉ đ ị n h t r o n g n h ữ n g t ì n h h u ố n g n h ư c ấ p c ứ u ổ b ụ n g , sinh thiết chẩn đoán và lấy toàn bộ khối u trong trường hợp bệnh khu trú Hóatrịlà quantrọngtrongULAKHổ bụngtrẻem[68].
Ngoàira, phẫu thuật đặt buồngtiêm truyền dưới da, phẫu thuậtp h ụ c hồi lưu thông,phẫu thuậtthẩmmỹtáitạosauđiềutrị khỏi bệnh.
Điều trịULAKHtrẻ emtáiphát
Tiên lượng ULAKH tái phát ở trẻ em phụ thuộc vào thể MBH. TheoKobrinsky NL (2001),nghiêncứucủa Nhóm Ungthư trẻ em cót h ể đ ạ t ĐƯHT4 0 % [ 1 0 5 ] U l y m p h o á c t í n h t ế b à o B l ớ n v à B u r k i t t : t á i p h á t s a u dừng điều trị 6- 8 t h á n g t h ư ờ n g l i ê n q u a n đ ế n k h á n g t h u ố c C h ỉ đ ị n h d ù n g hóa chất liều cao và ghép tế bào gốc được lựa chọn đầu tiên Phác đồ BAMT(Bischloroethylnitrosourea,Ara- C,Cyclophosphamide,6-thioguaninh o ặ c thay 6-thioguanin bằng Etoposide trong phác đồ BEAC) Hóa chất liều cao vàghép tế bào gốc cho kết quả STKB sau 2 năm với loại tế bào B lớn lan tỏa là20%vàulymphoBurkittđạt50%.TáipháttạihệTKTWcóthểdùngphác đồ điều trị toàn thân với hóa chất nội tủy Tuy nhiên, kết quả STKB chỉ có10%.Nhóm nghiêncứuungthưtrẻemsửdụngRituximab,Ifosfamide,Carboplatin vàE t o p o s i d e ( R - I C E ) đ ể đ i ề u t r ị U L A K H t ế b à o B t á i p h á t ( t ế bào B lớn lan tỏa và u Burkitt) cho tỷ lệ đáp ứng 60%.Phác đồ DECAL:Dexamethasone, Etoposide, Cisplatin, Cytarabine và L- asparaginase sử dụngcho nhữngtrườnghợp táiphát[106].
Thể nguyên bào lympho: Nếu tái phát trên 6 tháng sau hoàn thành điềutrị có thể sử dụng lại phác đồ trước đó Truyền ghép tủy xương còn chưa rõràng,phụthuộcvàomứcđộlanrộngvàthờihạnđápứngsautáiphát.Phácđồ có thể dùng là DECAL: dexamethasone, etoposide, cisplatin, cytarabine,andL-asparaginasevàphácđồ ICE:ifosfamide,carboplatinvàetoposide.
U lympho tế bào lớn bất thục sản: Một số nghiên cứu điều trị đạt đượcthoáigiảmtốtvớivincristin,Cis-retinoicacidevàinterferon- alpha.MộtsốphácđồcóthểsửdụngnhưDECAL:dexamethasone,etoposide,cisplati n,cytarabinevà L-asparaginase; ICE: ifosfamide, carboplatin, etoposide Vinblastine đơnthuần cũng cho tỷ lệ đáp ứng là 20% đến 40% Hóa chất liều cao truyền tế bàogốccóthể được chỉđịnh.
Điều trịđíchtrongULAKHtrẻ em
Rituximab đang được nghiên cứu ở trẻ em với bệnh có bộc lộ CD20,bao gồm u lympho Burkitt, u lympho tế bào B lớn lan toả Rituximab đơnthuần haykếthợpvớihóachấtchuẩn chokếtquảkhíchlệ.
Theo Attias D (2008), nghiên cứu 19 trẻ bị ULAKH tế bào B trưởngthành/bạch cầu lympho cấp tế bào B cho thấy Rituximab có hiệu quả trongnhững trẻ em có ULAKH tế bào B độ ác tính cao, nặngt r ư ớ c đ i ề u t r ị 7 9 % BN có đáp ứng, 63% BN vẫn sống thoái lui hoàn toàn tại thời điểm theo dõi 5đến 48 tháng Chỉ có 1 BN không đáp ứng với Rituximab Việc sử dụngRituximabcó thể đượcđiềuchỉnh trongmột nghiênc ứ u t i ế n c ứ u c ó đ ố i chứng giảmliềuhóa trị[107].
Shabbat S (2009) báo cáo 2 trẻ chẩn đoán ULAKH tế bào B lớn lan tỏađược điều trị Rituximab, 1 trẻ dùng rituximab đơn trị liệu, 1 trẻ dùng kết hợpvới phácđồCHOP.ĐƯHTởcả hait r ẻ [ 1 0 8 ]
BiliéE (2010) báo cáo kết quả điều trị 07 trẻe m c h ẩ n đ o á n
B F M 9 5 v à r i t u x i m a b n g à y t h ứ 5 ĐƯHT ở cả 7 BN, trong đó 6 BN duy trì được ĐƯHT ít nhất 12 tháng sau khikết thúc hóa trị Vì số lượngB N q u á n h ỏ n ê n c ầ n t h e o d õ i t r ê n s ố l ư ợ n g t r ẻ emlớnhơnđể xácđịnhvai tròcủaRituximab trêntrẻem[109].
Meinhardt A và cs (2010) tiến hành nghiên cứu phase II 136 BN nhằmđánh giá hoạt tính và độ dung nạp Rituximab từ 4/2004 đến 8/2008. Độc tínhđộ3/4liênquanđếnRituximablàtìnhtrạngchung:mệtmỏi13%;quámẫn7%;nhiễm trùng 3%; tăng men gan glutamic-oxaloacetic transaminase/glutamic-pyruvic transaminase 8%; khôngcó tai biếnthoátmạch;khôngc ó t ử v o n g liênqu an đế nđ ộc t í n h 4 9 B N không đ án h g i á đá pứ n g d or ú t k h ỏ i n g h i ê n cứu.T r o n g 8 7 B N đ á n h g i á đ ư ợ c , 3 6 B N đ á p ứ n g K ế t l u ậ n R i t u x i m a b c ó hoạt tính như một đơn chất trong ULAKH tế bào B trẻ em mặc dù tỷ lệ đápứngthấphơnso với yêucầu trongkếthoạch nghiên cứuphaseII[110].
U L A K H t h ể nang được điều trị bằng Rituximab kết hợp phác đồ CHOP thì có 5 trẻ duy trìđượcthoáiluivới thời giantheodõitrungbình là31tháng [111].
J Kimble Frazer và cs (2012) nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn khithêm Rituximab vào hóa trị FAB nhóm C không có xạ trị TKTW trên 15
TKTW.Kếtquảlà14/15( 9 3 % ) B N sống không bệnh Nghiên cứu kết luận: Rituximab thêm vào hóa chất phác đồFAB nhóm C có dung nạp tốt Kết cục của 15 BN này gợi ý việc thêmRituximab vào phác đồ FAB nhóm C không có xạ trị TKTW có lẽ giảm táipháttoàn thân.Cần phảinghiên cứu mẫungẫu nhiênlớn hơn [112].
Epratuzumab, kháng thể đơn dòng kháng CD22, có thời gian bán huỷtrong huyết thanh khá dài (23 ngày) nên duy trì được tác dụng chống u.Cómột tỷ lệ lớn u lympho ác tính tế bào B và bệnh bạch cầu lympho cấp tế bàotiền B bộc lộ CD22 Ở trẻ em bị bạch cầu lympho cấp tế bào tiền B tái phát,epratuzumab kếthợpvớiphácđồhóa chấtchuẩnđã chođápứngkhátốt.
Alemtuzumab,một kháng thểđ ơ n d ò n g c h ố n g C D 5 2 r ấ t c ó h o ạ t t í n h với u lympho tế bào B và bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào B CD52 bộc lộ ởkhán h i ề u t r ẻ e m b ị b ệ n h b ạ c h c ầ u l y m p h ô c ấ p A l e m t u z u m a b đ a n g đ ư ợ c đánhgiáở trẻ embịbạchcầulympho cấptái phát. Để tăng cường chức năng hiệu lực củak h á n g t h ể đ ơ n d ò n g , v i ệ c g ắ n kết với thuốc, chất độc và các nguyên tử phóng xạ đã được nghiên cứu tíchcực Doxorubicin, Melphalan, Methotrexate và Vinca alcaloid khi gắn vớikháng thể đơn dòng đã cho kết quả lâm sàng hạn chế Thuốc ức chế tyrosinekinase (cụ thể là Genistein) có thể được kết hợp với kháng thể đơn dòng (cụthểlàkhángCD19) nhắmvàocác bệnháctínhdònglympho.
Brentuximab vedotin (Adcetris) là một KT kháng CD30 được gắn vớimột hóa chất Một số tế bào u lympho có CD30 trên bề mặt Kháng thể hoạtđộngn h ư m ộ t t í n h i ệ u , m a n g t h u ố c h ó a c h ấ t đ ế n c á c t ế b à o u l y m p h o Brentuximab có thể được sử dụng để điều trị ULAKH tế bào lớn bất thục sảntáiph át s a u đ i ề u t r ị Đ ến n a y chủy ế u d ù n g c h o n g ư ờ i l ớ n , n h ư n g v ẫ n c ò n đangnghiêncứutrêntrẻ em.
Kháng thể đơn dòng có khả năng là đích nhắm của điều trị phóng xạmiễndịch(radioimmunotherapy-
RIT).ĐápứngvớiRIThiếmkhithấyởcácuđặcmàthườngởulymphôvàbệnhbạchcầu. MặcdùI 131 làđồngvịđượcsửdụngnhiềunhất,Y 90 vàCu 67 cóthểcónhiềuđặctínhvậtlýtố thơn.Mặcdùnhiềukhốiuởtrẻemnhạycảmvớiphóngxạ,kinhnghiệmvềRITởtrẻemcò nkháít.
Ibritumomab là kháng thể đơn dòng kháng CD20 gắn với Y90 đã đượcchấp thuận sử dụng trên u lympho tế bào B thể nang ở người lớn.ErinCooney-Qualtervà cs (2007) đã có nghiên cứu pha I trên 5 trẻ em bịULAKHCD20dươngtínhtáiphát/khángđiềutrịchothấykhôngcóđộctínhn ghiêm trọng xảy ra với liều 5 mCi Tositumomab, kháng thể kháng CD20 gắn
I 131 đượcnghiên cứu vàứngdụng trênngười lớn nhiềuhơn ởtrẻ em.
Interferon-và -có thể hoạt hoá chức năng của tế bào diệt tự nhiên(NK) tế bào đơn nhân và có hoạt tính trên lâm sàng chống một số ung thư ởngườilớntrong đócóULA KH Tuynhiên,cácthửnghiệminterferonởt rẻem còn hạn chế Interferon-kết hợp acid cis-retinoic có thể cho thoái lui lâudài ở trẻ bị u lympho tế bào lớn bất thục sản tái phát Trẻ em với bệnh bạchcầu lympho cấp tế bào T và ULAKH loại tế bào T kháng với điều trị cũng cómột tỷlệ nhỏđápứngvớiinterferon-2B.
Điều trịmộtsốthểđặcbiệt
ULAKHnguyênphátởhệTKTW
ULAKH nguyên phát hệ TKTW hiếm gặp ở trẻ em Thông thường làthâm nhiễm trong quátrìnhtiếnt r i ể n b ệ n h V i ệ c đ i ề u t r ị c ầ n c h ọ n p h á c đ ồ cóM e t h o t r e x a t e l i ề u c a o v à C y t a r a b i n e l i ề u c a o , c ó h a y k h ô n g c ó k ế t h ợ p xạtrịsọnão.
Theo Abla O (2006) mô tả 12 trẻ chẩn đoán ULAKH nguyên phátTKTW ở 6 trung tâm chăm sóc trẻ em giai đoạn cuối 10 trẻ được điều trịMethotrexate liềucaovàCytarabine liều cao, khôngc ó x ạ t r ị T ỷ l ệ s ố n g thêm không biến cố 5 năm là 70% ± 14,5% Hai trẻ còn lại được hóa xạ trị kếthợp thìcómộttrẻtáiphátvà chết[113].
K Makino và cs (2007) báo cáo một bé trai 5 tuổi có tổn thươngULAKH nguyên phát ở bán cầu đại não trái, được xạ trị toàn não 30
Gy Sauđó xạ trị thêm 20Gy vào diện u Kết quả: Trẻ sống khỏe mạnh và duy trì thoáilui 14nămsauđiềutrị[114].
ULAKHthểMALTởtrẻ em
Theo Claviez A (2006), trong 2703 trẻ em và thanh niên tham gia vàocác nghiên cứu tiến cứu điều trị đa trung tâm NHL- B F M t ừ 1 9 8 6 , c h ỉ c ó 4 trẻ(0,1%) chẩn đoánu lympho MALT[115].
MALT lymphoma ở trẻ em đa số biểu hiện ở giai đoạn sớm U lymphoMALT ở dạ dày thường liên quan đến Helicobacter Pylori Hiện nay có nhiềuhóa chất điều trị nên có thể cố gắng bảo tồn dạ dày cho trẻ, phẫu thuật thườngkhi cấpcứutaibiếnchảymáunặng, thủngdạ dày.
Ghép tếbàogốc tạomáu
Ghép tế bào gốc tạo máu (hay gọi ngắn là ghép tủy): Là một phươngpháp điều trị cho các trường hợp u lympho ác tính không Hodgkin tái phát Cảghép tủy và ghép tế bào gốc ngoại vi hoặc ở dây rốn (nhau thai) là các tế bàorất non, có thể sản sinh ra các tế bào máu Hiện tại chưa áp dụng ghép tủynhiều trong u lympho do khan hiếm tủy cho, do những tác dụng không mongmuốn sau ghép tủy, do chi phí lớn và hiệu quả chưa được chứng minh Năm1995,Bureo Evà cs đã báo cáo hồi cứu 46 trẻ ULAKH được ghép tủy ở 6trungtâmcủaTâyBanNha.Trongđó14BNghéptủydịgen,32BNghéptủy tựthân.TấtcảđềugiaiđoạnlantrànvàcóthểMBHáctínhcao,trongđó
21BNULAKHnguyênbàolympho,19ULAKHthểBurkittvà6BNULAKH thể lan tỏa tế bào lớn Theo dõi trung bình 33 tháng Tỷ lệ sống thêmkhôngbiếncốchunglà 58% [116].
Đối tượngnghiêncứu
Tiêuchuẩnlựachọn
- Tuổi≤16tuổitheoquyđịnhvềđộtuổitrẻemĐiều1LuậtBảovệ,chăm sóc vàgiáodụctrẻ emnăm2004củaViệtNam.
Tiêuchuẩnloạitrừ
Phương phápnghiêncứu
Tính cỡ mẫu
Cỡ mẫu được tính theo công thức cho một nghiên cứu can thiệp lâmsàngkhôngđốichứng(SKLwangaandSLemeshow:Samplesizedeterminatio nin Healthstudies,apracticalmanual.WHO,Geneva,1991).
=0,05thì Z1-/ 2=1,96. p :Tỷlệsốngthêm5nămcủaULAKHtrẻemgiaiđoạnIII+IV,lấy trung bìnhlà70%[5],[7]. d : sai số tuyệt đối cho phép, ước tính bằng
0,11Thaysố vào côngthứctrên,cỡmẫutốithiểu là: n=1,96 0,7x(1– 0,7)
Cỡmẫu tốithiểu làng.Thựctếchọnđược73BN.
Cácbước tiếnhànhnghiêncứu
- Chọnnhững BNđủtiêu chuẩn chọn vàonhómnghiên cứu.
- Ghinh ận c ó h ộ i c h ứ n g t a n h ủ y ul ú c ch ẩn đ o á n , trong đ i ề u t r ị h a ykhông?Nếucó,phảiđượccấpcứungay.
- Áp dụng điều trị phác đồ NHL - BFM 90, trong quá trình điều trịthường xuyênghinhậnđộctínhvàxửtríđộc tính.
- Đánh giá đáp ứng lần 1 với phác đồ NHL - BFM 90 vào ngày 33 phatấn công (vì đây là thời điểm đã điều trị tấn công được 4 tuần, là khoảng thờigian đủ để tế bào ung thư đạt được đáp ứng hay không) và lần 2 vào thời điểmkếtthúcpha tấncông.
- Ghi nhận tái phát vào bất kỳ thời điểm nào sau ĐƯHT và trong quátrình theodõisau điềutrị,táikhám.
Cácchỉtiêughinhận
- Tuổi,giới,phânbốBNtheonhóm1-5tuổi,5-9tuổi,9-13tuổi,13-16tuổi.
- Thời gian khởi bệnh: Tính từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi bắtđầu điềutrị.
- Vị trí tổn thương: Phân bố tổn thương tại hạch, ngoài hạch, cụ thể cácvị trí hạch và u Ghi nhận các vị trí u hạch và kích thước để đánh giá đáp ứngvới điềutrịvàtheodõi.
+ Tỷ lệ thiếu máu: Tổ chức Y tế Thế giới đã định nghĩa: Thiếu máu xẩyra khi mức độ huyết sắc tố lưu hành của một người nào đó thấp hơn mức độcủamột ngườikhoẻmạnh cùng giới,cùngtuổi,cùngmột môi trườngsống.
+Gầysút:TổchứcYtếThếgiớiđãđịnhnghĩa:Gọilàgầysútcânkhimấttừ5%trọnglư ợngcơthểtrởlênmàkhôngphảidoápdụngchếđộgiảmcân.
+ Hội chứng B: Bao gồm sốt > 38 0 C, ngứa, vã mồ hôi ban đêm, mất
+ Hội chứng tan hủy u Triệu chứng lâm sàng của hội chứng tan hủy ugồm: Suy thận, rối loạn nhịp tim, có thể co giật Kết hợp với xét nghiệm trìnhbàysau.
- Ở hai phía cơ hoành: Hai khối u riêng biệt (ngoài hạch), haihoặchơnhaivùnghạch.
- Tất cả các khối u nguyên phát trong lồng ngực (trung thất,màng phổi, tuyến ức); tất cả các tổn thương nguyên phát lantrànt r o n g ổ b ụ n g ; t ấ t c ả c á c k h ố i u q u a n h c ộ t s ố n g h o ặ c ngoài màng cứng không cầnxemxét cácvịtríkhác.
Bấtkỳ tìnht r ạ n g nà on h ư tr ên kè m thâmnhiễm hệT K T W và/hoặctuỷxương.
2.2.3.2 Các xét nghiệm chẩn đoán xác định, giai đoạn và đánh giá bilantrướcđiềutrị
- MBH: Bệnh phẩm được phẫu tích, cố định trong formol 10%, sau đóchuyển đúc trong paraffin, cắt nhuộm Hemotoxylin - Eosin, Giemsa, PAS,reticulin chocácxétnghiệmmôhọc thườngquy.
- PhânloạiMBHtheoWHO2001,nhómnguồngốctếbàoB,Tdựavàokết quả dương tính với một số dấu ấn bề mặt tế bào khi nhuộm hoá mô miễndịch.Nhuộmhóamômiễndịchđượcthựchiệntrêncáclátcắtmôvùinếnbằngkỹthuật Biotin-
AvidinComplex.Cácbướcnhuộmtiếnhànhtheophươngphápchuẩnmôtảbởinhàsảnxu ấtDAKO.Kếtquảđượcbácsỹgiảiphẫubệnhđánhgiátrênkínhhiểnviquanghọcdựavào sựdươngtínhvớicácdấuấnnhuộmhóamômiễndịchđểphânloạiMBHtheoTổchứcYtết hếgiới2001.
CáculymphoB:Khicác tếbàoudươngtínhvới CD20,CD79a.
CáculymphoT:KhicáctếbàoudươngtínhvớiCD3,CD7,CD43,CD45RO.
- Côngthứcmáu:Sốlượng bạchcầu(BC),bạchcầutrungtính(BCTT),tiểucầu(TC),nồngđộhuyếtsắctố(Hb)trướcvà giữa,saumỗiphađiềutrị.
- Xét nghiệm huyết tuỷ đồ trước điều trị, sau 33 ngày điều trị pha tấncông, kết thúc pha tấn công và bất kỳ thời điểm nào nghi ngờ tái phát:Tìnhtrạng củatuỷxươngbìnhthường?Thâmnhiễmtủy?
- XétnghiệmLDHhuyếtthanhtrướcđiềutrị,sauđiềutrị33ngàyphatấncông,kếtthúc phatấncông,vàbấtcứthờiđiểmnàonghingờtáiphát:
Tăng vừa: gấp đôi đến dưới gấp 3 lần giới hạn bình thường trên.Tăng cao: Gấp3 lần giớihạnbình thườngtrên trởlên.
Tăng vừa: Gấp 2 đến dưới 3 lần giới hạn bình thường trên.Tăng cao:Trên3lần giớihạnbình thườngtrên.
Tăng vừa: Gấp từ 2 đến dưới 3 lần giới hạn bình thường trên.Tăng cao:Trên3lần giớihạnbìnhthườngtrên.
Tăng vừa: Gấp 2 đến dưới 3 lần giới hạn bình thường trên.Tăng cao:Trên3lần giớihạnbình thườngtrên.
- Định lượng acid uric huyết thanh, xét nghiệm điện giải đồ nhằm pháthiện và phòng ngừa hội chứng tan huỷ u trước, trong điều trị Tiêu chuẩn chẩnđoán xác định có hội chứng tan hủy u, ngoài lâm sàng có suy thận còn cần ítnhất2tiêuchuẩnxétnghiệmsau:
+ Calcium < 1,75 mmol/L hoặc hạ thấp hơn 25% so với giới hạn bìnhthường dưới(bìnhthường 2,15-2,55mmol/l).
- X quang tim phổi, chụp cắt lớp lồng ngực vào thời điểm trước điều trị,sau 33 ngày pha tấn công, kết thúc pha tấn công và bất kỳ thời điểm nào nghingờ: Có u hạch trung thất, hạch rốn phổi, u phổi, tràn dịch màng phổi, màngngoài tim, viêm phế quản phổi, tổn thương xương sườn, xương ức Mô tảxâmlấn,kíchthước uhạchđo được,ghinhận tổnthươngkhôngđođược.
- Siêu âm ổ bụng trước điều trị, sau 33 ngày pha tấn công, kết thúc phatấn công và bất kỳ thời điểm nào nghi ngờ: Có u hạch ổ bụng, sau phúc mạc,tình trạng gan lách to, thâm nhiễm các tạng khác trong ổ bụng, tràn dịch màngbụng…, mô tả xâm lấn, kích thước u hạch đo được, ghi nhận tổn thươngkhôngđođược.
- Chụp cắt lớp ổ bụng trước điều trị, sau 33 ngày pha tấn công, kết thúcpha tấn công và bất kỳ thời điểm nào nghi ngờ: Mô tả kích thước tổn thươngđo được, tình trạng xâm lấn các cơ quan trong ổ bụng của u hạch, tổn thươnggan láchvà cáctạngkhác,tràndịchmàngbụng…
- Chụp sọ não thường, cộng hưởng từ não trước điều trị, sau 33 ngàypha tấn công, kết thúc pha tấn công và bất kỳ thời điểm nào nghi ngờ: Pháthiệnt ì n h t r ạ n g t h â m n h i ễ m T K T W , t ổ n t h ư ơ n g x â m l ấ n x o a n g s ọ , x ư ơ n g hàm,các xươngsọ
- Chụp cộng hưởng từ cột sống phát hiện u ngoài màng cứng, nhữngkhối u cạnh cột sống, trên thân đốt sống Chụp cộng hưởng từ não khi nghingờ thâmnhiễmnão.
- Điện tim đồ: Nhằm phát hiện bất thường tim mạch, phát hiện các biểuhiện trên điện tim đồ nếu có của hội chứng tan hủy u: kali huyết thanh trên 6,0mEq/l trong hội chứng tan hủy u có thể gây ra phức bộ QRSrộng và sóng Tnhọn, cao, có thể nhịp nhanh thất, rung thất Giảm calci trong hội chứng tanhủyu cóthểgâyQT kéodài.
- Tìm tế bào ác tính trong bệnh phẩm từ dịch ly tâm: Dịch màng phổi,màng bụng,dịchnãotuỷ
2.2.3.3 Ápdụngđiềutrị cho BNbằngphácđồ NHL-BFM90
Tất cả các BN trong nghiên cứu được điều trị pha tấn công Đánh giáđáp ứng vào thời điểm ngày 33 pha tấn công và sau ngày 33 (bất kỳ thời điểmnào sau ngày 33 được coi là đáp ứng muộn) Những BN đạt ĐƯHT sau phatấn công sẽ tiếp tục pha tái tấn công và các pha tiếp theo Những BN khôngđáp ứng, tiến triển bệnh thì chuyển phác đồ hoặc chuyển chăm sóc giảm nhẹtùy theo mức độ sức khỏe chung Những BN có hội chứng tan hủy u ngaytrướcđiều trịhoặcxuấthiện trongđiềutrị,phảiđược coilà cấp cứu.
Diễngiải phácđồ:Phác đồgồm4phađiềutrị:
Pha tấn công (tuần 1 đến 9):
Vincristin1,5mg/m 2 (tốiđa2 mg)TMngày8,15,22,29.
Cyclophosphamide1000mg/m 2 TMngày36,64(vớimesnaliều90- 100%sovớiliềuCyclophosphamide)
Methotrexate 12 mg tiêm nội tuỷ ngày 1, 15, 29, 45, 59 (điều chỉnh liềuchotrẻ 7 K h i n ồ n g đ ộ a c i d u r i c t r o n g h u y ế t t h a n h v ề m ứ c b ì n h t h ư ờ n g v à bắt đầu điều trị độc tế bào thì ngừng kiềm hoá Đo cân nặng của BN hai lầnmộtn g à y L à m đ i ệ n g i ả i đ ồ , t ầ n s u ấ t l à m t ù y t h u ộ c v à o m ứ c đ ộ n g u y c ơ củaBN.BNbịulymphoBurkittcóhộichứngtanh u ỷ u , l à m c á c x é t nghiệmđ án h g i á c h u y ể n h o á 4 g i ờ m ộ t l ầ n s a u k h i t i ế n h à n h đ i ề u t r ị v à í t nhất4 l ầ n m ộ t n g à y T h ẩ m t á c h ( t h ẩ m p h â n ) p h ú c m ạ c k h i c á c b i ệ n p h á p trên không hiệu quả Chống chỉ định thẩm phân phúc mạc khi có khối u ổbụngvàvùngchậu.
2.2.3.4 Đánh giáđápứng:Dựavào đáp ứng cảvềlâmsàngvàxét nghiệm
* Đáp ứng lâm sàng: Theotiêu chuẩn củaWHO2000
- Đápứnghoàntoàn(ĐƯHT):Khốiuvàhạchđođượctanhoàntoànítnhấtkéod ài trong4 tuần,khôngxuấthiệnthêmtổnthương mới.
- Đápứngmộtphần(ĐƯMP):Giảm≥50%kíchthướclớnnhấtcủatấtcảcáctổnthươn gđođượcvàkhôngxuấthiệntổnthươngmớiítnhấttrong4tuần.
* Đáp ứng qua các chỉ sốxétnghiệm:
- ĐƯMP:C á c x é t n g h i ệ m cóg i ả m nhưng c h ư a v ề m ứ c b ì n h t h ư ờ n g , tủyđồ: tỷlệ tế bàoáctínhcógiảmnhưng chưa hếthoàntoàn.
- Bệnh tiến triển (không đáp ứng): Các kết quả xét nghiệm nặng nề hơn,tủyđồ: tỷlệ tế bàoáctínhtănglên.
Phươngphápthuthậpsốliệu
Mỗi BN được ghi nhận thông tin vào mẫu bệnh án nghiên cứu thiết kếriêngqua:
- Gửi thư mời BN đến khám lại, thăm dò kết quả điều trị theo mẫu insẵnvớinộidungdễ hiểu.
Kỹthuậtkhốngchế saisố
- Tiêu chuẩn chọn BN, đánh giá lâm sàng, xét nghiệm, điều trị và theodõi sauđiềutrịtheomộtquytrìnhthốngnhất.
- Cácxétnghiệmsinhhóa,huyếthọcđượcsửdụngthốngnhấttheomộtphươngph áp làmtại khoahuyếthọc,khoasinhhóabệnhviệnK.MBHvàhóamô miễn dịch được tiến hành tại khoa Giải phẫu bệnh bệnh viện K Kết quảđược nhà giải phẫu bệnh có kinh nghiệm đọc.
Nhà giải phẫu bệnh này khôngnhậnđượcthôngtinvềdiễnbiếnlâmsàng,kếtquảđiềutrịcủaBN.
Phươngphápxửlý và phântíchsốliệu
- So sánh sự khác biệt giữa 2 yếu tố định lượng bằng kiểm định χ 2 , test- Studentvớikhoảngtincậy95%.
- Phân tích sống thêm: Bằng phương pháp ước lượng xác suất xuất hiệncác sự kiện theo phương pháp Kaplan - Meier Dùng test log-rank để đánh giásựkhác biệt giữa cácđườngcong ướctính thờigiansốngthêm.
- Sửdụngphươngphápphântíchđabiến(phươngtrìnhhồiquycox) đểđánh giácác yếu tố tiênlượng ảnh hưởngđến kết quảđiềutrị.
- Kếtquảđượcthểhiệntrêncácbảnghoặcbiểuđồ,đồthịthíchhợp,dạngtỷlệphầntră m(%),hoặcdướidạnggiátrịtrungbình±độlệchchuẩn(X±sd).
Đạođức trongnghiêncứu
- Có sự đồngý hợptác củangườigiámhộBN.
- Nghiên cứu được sựđồngý của Hội đồngkhoahọcbệnhviện.
- BN được chẩn đoán, điều trịbệnh, theo dõi, chăm sóc sứck h ỏ e Trong quá trình nghiên cứu, nếu BN gặp tai biến nguy hiểm sẽ được cấp cứu,điềutrịvàcóthể ngừngnghiêncứuđểđảmbảo tínhmạng.
- Kết quả nghiên cứu trung thực, khách quan, góp phần chăm sóc,điềutrị ULAKHtrẻ em.
Địađiểmvà thờigiannghiêncứu
Lựa chọn BN theo tiêu chuẩnchọnvàonghiêncứu
Xét nghiệm đánh giá giai đoạn,bilantrướcđiềutrị
Xếp giai đoạn, phân loại MBH theoWF1982, theoWHO2001 Điều trị hóa chất phác đồNHL–BFM90 Xử trí cấp cứu tan hủy u và cácđộctínhliênquanđếnđiềutrị Đánhgiáđápứngvào ngày33phatấncôngvàkếtthúcphatấn công
Phân tích liên quan giữa đáp ứng,táiphát,tử vong,sốngthêm vớimộtsốyếutố
Từ1/6/2005đến30/10/2014,có73BNđượcchẩnđoánxácđịnhULAKHb ằngMBHđủcáctiêuchuẩnnghiêncứu.
Tuổivàgiới
-ỞgiaiđoạnIII+IV,nhóm tuổihaygặpnhấtcủagiớinam,nữđềulà9
- 13 tuổi, tuy nhiên sự khác biệt về nhóm tuổi cũng không có ý nghĩa thống kêgiữa2giới(p=0,74).
-Tuổi mắcbệnhtrung bìnhgiai đoạnIII,IVchung:8,5±3,9tuổi.
Biểuđồ3.1 Tỷlệ nam,nữ Nhậnxét: ỞgiaiđoạnIII +IV,bệnhhaygặpởtrẻn a m nhiềuhơntrẻnữ,tỷlệnam/ nữ: 3,9/1.
Đặc điểmlâmsàng
Lý dovàoviện
Lý dovàoviện SốBN Tỷ lệ (%)
Lýdovàoviệnhaygặpnhấtlàtựpháthiệnuhạch57BN(78,1%),lýdohay gặpthứhailàkhóthở11BN(15,1%).
Thời giankhởibệnh
Thờigian Giai đoạnIII Giai đoạnIV Chung khởibệnh
- ĐasốB N đượcvàoviệntrong vòng3thángđầu kểtừkhicótriệuc hứng đầutiên: Trước3 tháng:59 BN(80,8%).
Phân bốtổnthương
Giai đoạn III + IV, hạch đầu mặt cổ chiếm tỷ lệ cao nhất 37 BN(50,7%), tiếp theo là hạch ổ bụng 24 BN (32,9%); hạch trung thất là vị trí haygặp thứ ba 18 BN (24,7%) Tổn thương ngoài hạch thì u đầu mặt cổ chiếm tỷlệcaonhất28BN(38,4%),haygặpthứhailàutrungthất26BN(35,6%), haygặpthứbalàuổbụng20BN(27,4%).Ít gặpuxương.
Gan lách to gặp 14 BN (19,2%) Hội chứng chèn ép TM chủ trên có 5BN(6,8%).Có5BN(6,8%)bịtràndịchmàngtimmàngphổi.5BN(6,8%)có chèn ép TM chủ trên gây phù áo khoác Chỉ gặp 1 BN thâm nhiễm TKTWngaylúc chẩnđoán(1,4%).
SốBN Tỷlệ(%) SốBN Tỷ lệ (%)
Biểu hiện toàn thân thường rõ rệt với thiếu máu, gầy sút, hội chứng Blầnl ư ợ t c h i ế m 6 3 , 0 % ; 6 5 , 8 % ; 7 4 , 0 % H ộ i c h ứ n g t a n h ủ y u n g a y l ú c c h ẩ n đoángặp5 BN(6,8%).
Đánh giá giaiđoạn
Biểuđồ3.2.Tỷ lệgiaiđoạn bệnh Nhậnxét :
Đặc điểmcậnlâmsàng
Phân loạiMBHvànguồngốc tế bào
Bảng 3.7.Tỷlệthể MBH theophânloạiWF1982 Độáctính Thể MBHtheoWF1982 SốBN Tỷ lệ (%)
Phân loại MBH theo WHO 2001, thể MBH hay gặp nhất là thể nguyênbào lympho 39 BN (53,4%), tiếp theo là thể tế bào B lớn lan tỏa 15 BN(20,5%)và thể Burkitt 14BN(19,2%) Cácthểkhác ítgặp.
Nguồn gốc tế bào B có 32 BN (43,8%); tế bào T có 36 BN(49,4%);không phân loại được nguồn gốc 3 BN (4,1%) và không làm được 2BN(2,7%)dobệnhphẩmnhỏ.
Xét nghiệmtuỷđồtrước điềutrị
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ tình trạng tủy xươngNhậnxét: GiaiđoạnIII+IV
- Tỷlệtủycó thâmnhiễmtếbàoác tính 44 BN, chiếm60,3%.
NồngđộLDHhuyếtthanh
Nhậnxét: ỞgiaiđoạnIII+IV,LDHtăngtrong49BN(67,1%);trongđótăngvừa27 BN(55,1%) và tăng cao22BN(44,9%).
Kếtquả điềutrịbằngphácđồNHL-BFM90
Đápứng sauphatấncôngvàcácyếu tốliên quanđếnđápứng64 3.4.2 Đáp ứng hoàn toàn sớm-muộn vàcác yếu tố liên quan
Giaiđoạn Đápứng ĐƯHT ĐƯMP Khôngđápứng
Nhậnxét: Đa số BN đạt ĐƯHT sau pha tấn công 69 BN (94,5%); có 4 BN khôngđáp ứng (5,5%), trong 4 BN này có 3 BN bệnh tiến triển và có 1 BN tử vongsớm sau 07 ngày điều trị Sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng, tiến triển không có ýnghĩathốngkê giữagiaiđoạnIII vàIV(p=0,37).
Biểuđồ3.4.Tỷ lệĐƯHTtheogiới Nhận xét: Trong 69 BN chung đạt ĐƯHT, BN nam đạt ĐƯHT 82,6%, nữ đạtĐƯHT 17,4% Tuy nhiên sự khác biệt về ĐƯHT với không ĐƯHT theo giớikhông cóýnghĩathốngkê(p=0,36).
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Thờigian khởibệnh ĐƯHT Không ĐƯHT
SốBN Tỷlệ(%) Số BN Tỷlệ(%)
Tỷ lệ ĐƯHT ở nhóm đến viện sớm < 3 tháng là 94,9%, trong khi tỷ lệĐƯHT ở nhóm đến viện muộn ≥ 3 tháng là 92,9% Sự khác biệt về tỷ lệĐƯHT của BN đến sớm < 3 tháng khi so sánh với của BN đến bệnh việnmuộn ≥3 tháng cóýnghĩathống kê (p=0,045).
LDHhuyết thanh Có ĐƯHT Không ĐƯHT
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Trong 69 BN đạt ĐƯHT, tỷ lệ đạt ĐƯHT khác biệt không có ý nghĩathống kê giữa nhóm BN có LDH huyết thanh tăng so với BN có LDH huyếtthanh bìnhthường(p=0,59).
Bảng 3.15.TỷlệĐƯHTtheothểMBH (phân loại WHO2001) ĐƯHT Các týp MBH
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Trong 69 BN đạt ĐƯHT, tỷ lệ ĐƯHT của các thểM B H k h á c n h a u khácbiệtkhôngcóýnghĩa thốngkê (p=0,93).
Giai đoạn Giai đoạn III Giai đoạn IV Chung
3.4.2 Đáp ứng hoàn toàn sớm - muộn và các yếu tố liên quanTỷlệĐƯHTsớm-muộn(trước-sau33ngàyphatấncông)
Bảng 3.16.TỷlệĐƯHTsớm-muộn ĐƯHT SốBN Tỷlệ
Trong 69 BN đạt ĐƯHT, có 32 BN ĐƯHT sớm trước 33 ngày pha tấncông (46,4%) và 37 BN ĐƯHT muộn sau 33 ngày pha tấn công (53,6%). Sựkhác biệt về tỷ lệ ĐƯHT sớm - muộn giữa giai đoạn III và IV không có ýnghĩathốngkê (p=0,33).
Tỷ lệ ĐƯHT sớm - muộn ở mỗi giới khác biệt không có ý nghĩa thốngkê(p=0,36).
GiớiĐƯHT sớm ĐƯHT muộn Chung p
TỷlệĐƯHTsớm- muộnkhácbiệtkhôngcóýnghĩathốngkêkhisosánhgiữa các lứa tuổi(p=0,16).
Thời gian(thán g) ĐƯHTsớm ĐƯHTmuộn Chung
Trong69BNđạtĐƯHT,tỷlệĐƯHTsớm-muộnkhácbiệtkhôngcóý nghĩa thống kê khi so sánh với nhau trong mỗi nhóm theo thời gian khởibệnh (p=0,30).
Bảng 3.20.TỷlệĐƯHTsớm-muộn theoLDH huyếtthanh ĐƯHT LDHhuyếtthanh ĐƯHTsớm ĐƯHTmuộn
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Trong 69 BN đạt ĐƯHT, tỷ lệ ĐƯHT sớm - muộn khác nhau không cóý nghĩa thống kê trong mỗi nhóm có LDH huyết thanh bình thường hoặc tăng(p=0,90).
Bảng 3.21.TỷlệĐƯHTsớm-muộntheoMBH(phân loại WHO2001) ĐƯHT Các thểMBH ĐƯHTsớm ĐƯHTmuộn
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Trong69BNđạtĐƯHT,tỷlệĐƯHTsớm- muộnkhácbiệtkhôngcóýn g h ĩ a t h ố n g k ê k h i s o s á n h v ớ i n h a u t r o n g m ỗ i n h ó m c ó t h ể M B H k h á c nhau (p=0,61).
Độctínhliênquanđến phácđồđiềutrị
Tấn công(73 BN) (Tỷ lệ%)
Củng cố(66 BN) (Tỷ lệ%)
Duytrì(50 BN) (Tỷlệ%) Độ 0 13 (17,8) 14 (21,2) 11 (19,0) 35 (70,0) Độ 1 28 (38,4) 32 (48,5) 29 (50,0) 13 (26,0)
BC Độ 2 15 (20,5) 14 (21,2) 3 (5,1) 2 (4,0) Độ 3 15 (20,5) 5 (7,6) 11 (19,0) 0 Độ 4 2 (2,8) 1 (1,5) 4 (6,9) 0 Độ 0 0 (0,0) 2 (3,0) 0 40 (80,0) Độ 1 0 (0,0) 4 (6,1) 2 (3,4) 5 (10,0)
BCTT Độ 2 19 (26,0) 12 (18,2) 13 (22,4) 5 (10,0) Độ 3 32 (42,5) 27 (40,9) 9 (15,5) 0 Độ 4 23 (31,5) 21 (31,8) 34 (58,6) 0 Độ 0 20 (27,4) 28 (42,4) 21 (36,2) 40 (80,0) Độ 1 24 (32,9) 24 (36,4) 20 (34,5) 9 (18,0)
Hb Độ 2 27 (37,0) 13 (19,7) 14 (24,1) 1 (2,0) Độ 3 2(2,7) 1 (1,5) 3 (5,2) 0 Độ 4 0 (0,0) 0 (0,0) 0 0 Độ 0 24 (32,9) 41 (62,1) 30 (51,7) 48 (96,0) Độ 1 18 (24,7) 13 (19,7) 10 (17,3) 2 (4,0)
Trong pha tấn công, độc tính huyết học đángl ư u ý l à h ạ B C T T đ ộ 3 gặp 32 BN (42,5%), và độ 4 gặp 23 BN (31,5%) Các độc tính trên
BC, Hb vàTCởmức độnhẹvàvừa phải.
Trong pha củng cố, độc tính vẫn chủ yếu là hạ BCTT với độ 3 là 27 BN(40,9%) và độ 4 là 21 BN (31,8%) Các độc tính trên BC, Hb và TC ở mức độnhẹvàvừa phải.
Trong pha tái tấn công, độc tính hạ BCTT độ 3 là 09 BN (15,5%), chủyếu hạ BCTT độ 4 là 34 BN (58,6%) Các độc tính trên BC, Hb và TC ở mứcđộnhẹ vàvừa phải.
Trong phaduytrì,độc tính trênhuyết họckhôngđángkể.
Bảng 3.23.Tỷ lệđộctínhtrên gan thận
Tấn công(73 BN) (Tỷ lệ%)
Củng cố(66 BN) (Tỷ lệ%)
Tái tấn công(58 BN) (Tỷ lệ%)
Duytrì(50 BN) (Tỷlệ%) Độ 0 64 (87,7) 42 (63,6) 40 (69,0) 39 (78,0) Độ 1 6 (8,2) 16 (24,2) 14 (24,1) 7 (14,0)
SGOT Độ 2 2 (2,7) 8 (12,1) 4 (6,9) 4 (8,0) Độ 3 0 0 0 0 Độ 4 1 (1,4) 0 0 0 Độ 0 64 (87,7) 41 (62,1) 40 (69,0) 38 (76,0) Độ 1 6 (8,2) 18 (27,3) 14 (24,1) 8 (16,0)
SGPT Độ 2 2 (2,7) 7 (10,6) 4 (6,9) 4 (8,0) Độ 3 0 0 0 0 Độ 4 1 (1,4) 0 0 0 Độ 0 69 (94,5) 53 (80,3) 50 (86,2) 47 (94,0) Độ 1 4 (5,5) 9 (13,6) 6910,3) 3 (4,1)
Ure Độ 2 0 4 (6,1) 2 (3,5) 0 Độ 3 0 0 0 0 Độ 4 0 0 0 0 Độ0 70 (95,9) 54 (81,8) 54 (93,1) 49 (98,0) Độ 1 3 (4,1) 11 (16,7) 4 (6,9) 1 (2,0)
Không có độc tính nặng trên chức năng gan thận Chỉ gặp tỷ lệ thấp độctínhđộ1,2.
Tấn công(73 BN) (Tỷ lệ%)
Tái tấn công(58 BN) (Tỷ lệ%)
Duytrì(50 BN) (Tỷlệ%) Độ 0 9(12,4) 42 (63,6) 26 (45,6) 50(100,0) Độ 1 32(43,8) 19 (28,8) 24 (42,1) 0
Nôn Độ 2 32 (43,8) 4 (6,1) 6 (10,5) 0 Độ 3 0 1 (1,5) 1 (1,8) 0 Độ 4 0 0 0 0 Độ 0 43 (58,9) 13 (19,7) 24 (41,4) 43 (86,0)
Viêm miệng Độ 1 27 (37,0) 7 (10,6) 14 (24,1) 6 (12,0) Độ 2 2 (2,7) 42 (63,6) 14 (24,1) 1 (2,0) Độ 3 1 (1,4) 4 (6,1) 5 (8,6) 0 Độ 4 0 0 1 (1,8) 0 Độ 0 68 (93,2) 54 (81,8) 44 (75,9) 49 (98,0)
Tiêu chảy Độ 1 4 (5,5) 6 (9,1) 9 (15,5) 1 (2,0) Độ 2 1 (1,4) 5 (7,6) 4 (6,9) 0 Độ 3 0 1 (1,5) 0 0 Độ 4 0 0 1 (1,7) 0 Độ 0 71 (97,3) 64 (97,0) 56 (96,6) 50(100,0)
Xuất huyết Độ 1 1 (1,4) 0 1 (1,7) 0 Độ 2 0 1 (1,5) 0 0 Độ 3 0 0 1 (1,7) 0 Độ 4 1 (1,4) 1 (1,5) 0 0 Độ 0 57 (78,1) 47 (71,2) 37 (63,8) 50(100,0)
Nhiễm trùng Độ 1 10 (13,7) 7 (10,6) 12 (20,7) 0 Độ 2 5(6,8) 8 (12,1) 5 (8,6) 0 Độ 3 1 (1,4) 1 (1,5) 4 (6,9) 0 Độ 4 0 3 (4,5) 0 0
Một số tác dụng phụ không mong muốn chủ yếu ở mức độ nhẹ và vừa.Tỷ lệ độ 3, 4 thấp Đáng chú ý là tình trạng viêm miệng độ 1+2 ở pha tái tấncông (48,2%)doliênquan đếnMethotrexateliềucao.
Chúng tôi gặp hội chứng tan hủy khi điều trị ở 7 BN (9,6%) trong phatấn công Như vậy tất cả có 12 BN (16,4%) bao gồm cả 5 BN có tan hủy ungaylúc chẩnđoán.
Viêm tụy liênquan đếnL’asparaginase ởphatấncônggặp6BN(8,2%),phatáitấncông3BN(5,2%).
Tái phátvà một sốyếutốliênquan
Trong69BNđạtĐƯHTsauphatấncôngcủaphác đồNHL-BFM90,có8 BNtáiphát,chiếm11,6%.
Thờigiantáiphát:Trungbình10,7tháng,trungvị8,3tháng,táiphátsớm nhấtlà sau4,4 tháng,muộnnhấtlà sau22thángkể từlúcđạt ĐƯHT. p = 0,006
Bảng 3.25.Tỷlệtáiphát liênquanđến nồngđộ LDH huyếtthanh
Khôngtái phát Có tái phát
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Với BN có LDH huyết thanh tăng, tỷ lệ tái phát chiếm 17% trong khi ởnhóm BN có LDH huyết thanh bình thường thì tỷ lệ tái phát là 0% Sự khácbiệt cóýthốngkêvớip < 0,05.
Mối liênquangiữa táiphát với ĐƯHTsớm-muộn
Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ tái phát liên quan đến ĐƯHT sớm – muộnNhậnxét:
Tửvongvà mộtsốyếutốliênquan
Thờigiantửvongtrungbìnhsau10,8±13,0thángkểtừbắtđầuđiềutrị,tru ng vị 6,5 tháng,tửvong sớmnhất 1,1tháng,muộn nhất65,5tháng.
Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ tử vong chungNhận xét: Tỷ lệ tử vong chung của 73 BN là 25/73
B N (12,5%); pha tái tấncông: 8 BN(13,8%);phaduytrì:2BN(4%).
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
- Tỷlệ tửvongcủa trẻ trailà31,1%,trẻgáilà50%.
GiaiđoạnIII Giai đoạnIV Tổng SốBN
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%)
Bảng3.30.Tỷlệtửvongliên quanđến ĐƯHTsớm–muộn
SốBN Tỷ lệ (%) SốBN Tỷ lệ (%) ĐƯHTsớm(32) 31 96,9 1 3,1 ĐƯHTmuộn (37) 17 45,9 20 54,1
- Sựkhácbiệtvềtỷ lệtửvongliênquanđếnĐƯHTsớmsovớiĐƯHTmuộn có ýnghĩa thốngkêvớip