Untitled BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** NGUYỄN THỊ MAI ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ ********** NGUYỄN THỊ MAI ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** NGUYỄN THỊ MAI ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Ã S : 62.72.04.02 gười hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Văn Long PGS TS Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI 2014 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS TS Nguyễn Văn Long PGS TS Trịnh Văn Lẩu Những người thày nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ thời gian làm luận án vừa qua Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới GS TS Võ Xuân Minh, PGS TS Nguyễn Đăng Hòa, PGS TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh tồn thể thày, giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế, ộ môn Dược lực ộ môn ông nghiệp ược nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Trung tâm Kiểm nghiệm nghiên cứu dược qn đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tơi hồn thành nội dung thực nghiệm trình học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu PGS TS Nguyễn Thanh Bình, chuyên sau đại học quan tâm Nh trường, iên phịng Đ o tạo giúp đỡ tơi q trình cơng tác, học tập nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin cảm ơn người thân gia đình ạn bè ên, giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận án Hà Nội, ng y 10 tháng năm 2013 Nguyễn Thị Mai Anh ii LỜI CAM ĐOAN ôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Nguyễn Thị Mai Anh iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AUC : Area under the curve (Diện tích ưới đường cong) BP : British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Cmax : Maximum concentration (Nồng độ thuốc tối đa) Na2EDTA : Dinatri edetat FDA : Food and Drug Administration ( quan quản lý thuốc – thực phẩm) HPLC : High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose HQC : High quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao) KTTP : Kích thước tiểu phân L.A.F : Laminnar flow B n th i khí khuẩn LLOQ : Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng ưới) LQC : Low quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp) MQC : Middle quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ trung ình) MRT : Mean residence time (Thời gian lưu thuốc trung ình PDI Poly dispersity index ( h số đa phân tán) PEG : Polyoxyethylen glycol PLGA : Poly(lactic-co-glycolic acid) PVA : Alcol polyvinic PVP : Polyvinyl pyrolidon K.30 Px : Piroxicam RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SEM : Scanning electron microscope (Kính hiển i điện tử quét) USP : The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Tmax : Maximum time (Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa) TEM : Transmission electron microscope (Kính hiển i điện tử truyền qua) iv MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 PIROXICAM 1.1.1 ông thức 1.1.2 ột số đặc điểm 1.1.3 ác dụng, định 1.1.4 ác dạng bào chế có thị trường 1.2 CÔNG NGH A R C 1.2.1 Vài nét hệ nano 1.2.2 u, nhược điểm dạng thuốc nano 1.2.3 Một số chế phẩm thuốc nano thị trường 14 1.3 HỖN DỊCH NANO ỨNG DỤNG TRONG BÀO CH THU C 15 1.3.1 Khái niệm hỗn dịch nano 15 1.3.2 Phân loại hỗn dịch nano 15 1.3.3 Độ ổn định vật lý hỗn dịch nano 15 1.3.4 Thành phần hỗn dịch nano 18 1.3.5 Kỹ thuật bào chế hỗn dịch nano 21 1.4 THU C NHÃN KHOA BÀO CH TỪ H NANO 25 1.4.1 Đặc điểm sinh lý liên quan đến hấp thu thuốc mắt 25 1.4.2 Thuốc tác dụng mắt bào chế từ hệ nano 26 1.4.3 Đánh giá tác dụng thuốc nano mắt 28 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 LI I Ị 35 2.1.1 guyên liệu 35 v 2.1.2 Thiết bị 36 Ơ 2.2 Á I Ứ 37 2.2.1 hương pháp bào chế piroxicam nano 37 2.2.2 hương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano 40 2.2.3 hương pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano 44 2.2.4 hương pháp theo dõi độ ổn định 45 2.2.5 hương pháp đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano 45 2.3 Ơ SỞ I Ứ 50 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 BÀO CH PIROXICAM NANO TINH THỂ 51 3.1.1 Nghiên cứu bào chế piroxicam nano tinh thể 51 3.1.2 Đánh giá số đặc tính piroxicam nano tinh thể 63 3.2 BÀO CH PIROXICAM NANO POLYME 67 3.2.1 ghiên cứu bào chế piroxicam nano polyme 67 3.2.2 Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân piroxicam nano polyme 80 3.2.3 Độ ổn định piroxicam nano polyme đông khô 84 3.3 BÀO CH HỖN DỊCH NANO PIROXICAM 0,5% DÙNG CHO NHÃN KHOA 89 3.3.1 Nghiên cứu lựa chọn thành phần hỗn dịch nano piroxicam 89 3.3.2 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến tính thấm piroxicam 94 3.3.3 Quy trình bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano 99 3.3.4 heo dõi độ ổn định hỗn dịch nano piroxicam 101 3.4 ĐÁ IÁ SI ỨA IR K Ả DỤNG HỖN DỊCH I A A R 101 3.4.1 Thẩm định phương pháp định lượng piroxicam thủy dịch 101 3.4.2 Đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam 110 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 115 vi 4.1 VỀ PIROXICAM 115 4.2 VỀ KỸ THUẬT BÀO CH PIROXICAM NANO 116 4.2.1 ôi trường phân tán 117 4.2.2 ung mơi hịa tan dược chất 118 4.2.3 Chất mang Eudragit 120 4.2.4 Chất diện hoạt 122 4.2.5 Chất chống tạo bọt 123 4.2.6 dược tạo khung đông khô 124 4.2.7 Nhiệt độ 126 4.2 Điều kiện khuấy trộn 127 4.2.9 Kỹ thuật bốc dung môi 128 4.3 VỀ H TIỂU PHÂN NANO PIROXICAM 4.4 Ề 4.5 Ề ĐÁ Ỗ IÁ SI Ị A K Ả Ụ 129 Ù ỦA Ỗ Ã K Ị A A 131 134 4.5.1 hương pháp đánh giá sinh khả dụng 134 4.5.2 Quy trình đánh giá sinh khả dụng 137 4.6 ĐỊ ỚNG PHÁT TRIỂN CÁC K T QUẢ NGHIÊN CỨU 140 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 143 vii DANH MỤC CÁC HÌNH V , Đ THỊ Hình 1 Hiện tượng kết tinh lại 16 ình hình lớp điện kép xung quanh tiểu phân tích điện 16 ình hình đánh giá khả thấm dược chất qua giác mạc phương pháp vi thẩm tích 32 ình Hiện tượng kết tụ tiểu phân piroxicam nano tinh thể 55 ình Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano sau đơng khơ 56 ình 3 hân bố KTTP piroxicam nano tinh thể 59 ình hân bố KTTP piroxicam nano tinh thể (sử dụng natri desoxycholat) 61 ình Hình ảnh hệ nano piroxicam qua kính hiển vi điện tử quét 63 ình Phổ nhiễu xạ tia X piroxicam nguyên liệu 64 ình 3.7 Phổ nhiễu xạ tia X piroxicam nano tinh thể 64 ình Đ thị biểu diễn độ hòa tan piroxicam nano tinh thể 66 ình Hình ảnh tiểu phân piroxicam qua kính hiển vi điện tử quét (SEM) 80 ình 10 Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano polyme qua kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) 81 ình 11 hổ nhiễu xạ tia X mẫu nghiên cứu 82 ình 12 Đ thị biểu diễn độ hòa tan piroxicam nano polyme nguyên liệu 83 ình 13 Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano polyme sau năm bảo quản điều kiện thực (TEM) 87 ình 14 hổ nhiễu xạ tia X piroxicam nano polyme đông khô sau năm bảo quản điều kiện thực 87 ình 15 Đ thị biểu diễn độ hòa tan piroxicam nano polyme sau bào chế sau năm bảo quản điều kiện thực 89 viii ình 16 Đánh giá khả thấm piroxicam qua màng thẩm tích 95 ình 17 Ảnh hưởng độ nhớt đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ 96 ình Ảnh hưởng kích thước tiểu phân đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ 97 ình Ảnh hưởng chất diện hoạt tới tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ 98 ình 20 Ảnh hưởng Tween 80 Na2E A đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ 98 ình 21 Sơ đ quy trình bào chế môi trường phân tán hỗn dịch 99 ình 22 Sơ đ quy trình bào chế bột đơng khơ vô khuẩn chứa piroxicam nano polyme 100 ình 23 Sắc ký đ thủy dịch mẫu trắng 102 ình 24 Sắc ký đ mẫu chứa piroxicam thủy dịch, n ng độ 200 ng/ml 102 ình 25 Đ thị biểu diễn mối tương quan n ng độ piroxicam thủy dịch diện tích pic 104 ình 26 Đ thị biểu diễn mức độ thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ 112 ình 27 Đ thị so sánh mức độ thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ hỗn dịch nano polyme hỗn dịch nano tinh thể 114 evaluation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 56(3), pp 453-459 126 Zamiri R., Zakaria A., Abbastabar H., et al (2011), "Laser-fabricated castor oil-capped silver nanoparticles", International journal of nanomedicine, 6, pp 565-571 127 Zhang X., Zhang H., Wu Z., et al (2008), "Nasal absorption enhancement of insulin using PEG-grafted chitosan nanoparticles", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 68(3), pp 526-534 128 Zhou Y., Kopecek J (2013), "Biological rationale for the design of polymeric anti-cancer nanomedicines", Journal of drug targeting, 21(1), pp 1-26 129 Zojaji S., Jalali F (2012), "Preparation and assessment of piroxicam loaded solid lipid nanoparticles", Research in pharmaceutical sciences, 7(5), p S231 130 Zullo S J., Srivastava S., Looney J P., et al (2002), "Nanotechnology: emerging developments and early detection of cancer A two-day workshop sponsored by the national cancer institute and the national institute of standards and technology, August 30-31 2001, on the National Institute of Standards and Technology Campus, Gaithersburg, MD, USA", Disease markers, 18(4), pp 153-158 131 Xiao X C., Hong Z G (2010), "Firstborn microcrystallization method to prepare nanocapsules containing artesunate", International journal of nanomedicine, 5, p 483-489 132 Zahr A S., Davis C A., Pishko M V (2006), "Macrophage uptake of core-shell nanoparticles surface modified with poly (ethylene glycol)", Langmuir - ACS Publications, 22(19), pp 8178-8185 PHỤ LỤC Ụ LỤ 1: ột số kết đo kích thước tiểu phân Ụ LỤ 2: ột số kết đo Zeta Ụ LỤ 3: Kết thử vô khuẩn Ụ LỤ 4: ột số sắc ký đ định lượng piroxicam thủy dịch Ụ LỤ 5: ột số kết nghiên cứu tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Phụ lục 1.1 Phân bố kích thước tiểu phân piroxicam nano tinh thể A: sau bào ch , B: s u nă A B bảo quản đ u kiện th c Phụ lục 1.2 Phân bố kích thước tiểu phân piroxicam nano polyme A: sau bào ch B: s u nă A B bảo quản đ u kiện th c Phụ lục 2.1 Thế eta tiểu phân piroxicam nano tinh thể : rong nước, B,C,D: rong A B rường đệ c r c-c r , đệ v đệ hos h ce c-acetat Phụ lục 2.1 Thế eta tiểu phân piroxicam nano tinh thể : rong nước, B,C,D: rong C D rường đệ c r c-c r , đệ v đệ hos h ce c-acetat Phụ lục 2.2 Thế eta tiểu phân piroxicam nano polyme A, B: Eudragit RS 100, Piroxicam-Eudragit (1:5) A B Phụ lục Kết qu thử vơ khuẩn Hình A: Hình nh mẫu nuôi cấy môi trường thioglycolat sau 14 ngày Hình B: Hình nh mẫu ni cấy môi trường casein đậu tương lỏng sau 14 ngày Phụ lục 4.1 Sắc ký đồ định lượng piroxicam thủy dịch thời điểm ph t sau nhỏ thuốc H nh : hỗn dịch qu ước, H nh B: hỗn dịch n no User name: Chi 12/24/2011 12:25:51 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 5HD-Rep2 Vial Volume inj 50 Piroxicam 6.757 0.02 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Retention Time Area Asymmetry 6.757 72751 1.06 Piroxicam Theoretical plates 737.68 Totals 72751 Hình A Piroxicam User name: Chi 12/24/2011 3:41:29 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 5HN-Rep1 Vial 17 Volume inj 50 Piroxicam 6.777 0.02 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Piroxicam Retention Time Area Asymmetry 6.777 46190 1.10 Totals 46190 Hình B Theoretical plates 1354.06 Phụ lục 4.2 Sắc ký đồ định lượng piroxicam thủy dịch thời điểm 30 ph t sau nhỏ thuốc H nh : hỗn dịch qu ước, H nh B: hỗn dịch n no User name: Chi 12/24/2011 2:08:51 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 30HD-Rep2 Vial 12 Volume inj 50 Piroxicam 6.783 0.02 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Rete Piroxicam Totals 59731 Hình A Piroxicam User name: Chi 12/24/2011 5:24:34 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 30HN-Rep1 Vial 22 Volume inj 50 0.03 6.792 0.02 Piroxicam 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Piroxicam Retention Time Area Asymmetry 6.792 369652 1.12 Totals 369652 Hình B Theoretical plates 3276.21 Phụ lục 4.3 Sắc ký đồ định lượng piroxicam thủy dịch thời điểm 60 ph t sau nhỏ thuốc H nh : hỗn dịch qu ước, H nh B: hỗn dịch n no Piroxicam User name: Chi 12/24/2011 2:19:06 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 60HD-Rep1 Vial 13 Volume inj 50 Piroxicam 6.813 0.02 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Retention Time Area Asymmetry 6.813 46186 0.91 Piroxicam Theoretical plates 1724.20 Totals 46186 Hình A Piroxicam User name: Chi 12/24/2011 4:43:24 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 60HN-Rep1 Vial 20 Volume inj 50 0.02 Piroxicam 6.770 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Piroxicam Totals 171372 Hình B Rete Phụ lục 4.4 Sắc ký đồ định lượng piroxicam thủy dịch thời điểm 180 ph t sau nhỏ thuốc H nh : hỗn dịch qu ước, H nh B: hỗn dịch n no Piroxicam User name: Chi 12/24/2011 3:10:36 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 180HD-Rep2 Vial 15 Volume inj 50 6.837 0.02 Piroxicam 0.01 0.00 Minutes SPD10Avp (254nm) Pk # Name Retention Time Area Asymmetry 6.837 8166 0.92 Piroxicam Theoretical plates 1332.05 Totals 8166 Hình A Piroxicam User name: Chi 12/24/2011 6:26:30 AM D:\Methods\Piroxicam MA.met D:\HPLC\Piroxicam MA\231211\Piroxicam 180HN-Rep1 Vial 25 Volume inj 50 Piroxicam 6.802 0.02 0.01 0.00 Minutes Area 54244 Hình B Phụ lục 5.1 Đánh giá kh thấm piroxicam qua màng thẩm tích Thời gian Khối lượng Px thấm qua giác mạc ( g) từ hỗn dịch 12cps 9cps 6cps Tween 80 Cremophor Na2EDTA RH 40 0 0 0 5,3 25,4 42,5 48,7 52,3 50,9 ± 0,4 ± 2,1 ± 3,1 ± 3,2 ± 4,7 ± 4,5 37,5 39,5 68,3 82,1 86,5 85,3 ± 1,5 ± 1,4 ± 2,0 ± 2,6 ± 2,7 ± 1,9 45,3 82,4 105,6 125,2 118,7 121,8 ± 1,1 ± 2,4 ± 3,1 ± 3,3 ± 3,5 ± 3,1 56,8 103,7 152,8 208,1 215,3 205,88 ± 1,7 ± 1,9 ± 2,5 ± 3,3 ± 3,1 ± 1,8 76,2 139,5 212,6 258,7 262,5 251,6 ± 2,0 ± 1,1 ± 4,1 ± 4,5 ± 5,0 ± 4,9 81,7 148,6 247,9 287,3 300,5 291,68 ± 1,8 ± 2,7 ± 3,2 ± 3,5 ± 5,6 ± 5,5 Phụ lục 5.2 Ảnh hưởng độ nhớt đến kh thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) 0,5 1,5 2,5 Khối lượng Px thấm qua giác mạc ( g) từ hỗn dịch có độ nhớt khác 6cps 9cps 12cps 0 25,2 ± 1,9 15,7 ± 0,7 16,5 ± 0,8 70,3 ± 2,3 30,5 ± 2,0 35,7 ± 1,9 148,6 ± 2,8 59,2 ± 1,2 56,8 ± 1,7 196,9 ± 3,5 121,8 ± 1,8 82,6 ± 1,5 270,8 ± 4,6 186,7 ± 2,5 130,5 ± 1,3 354,6 ± 5,1 246,7 ± 2,9 178,9 ± 1,7 457,2 ± 6,9 303,8 ± 3,7 200,6 ± 1,2 553,8 ± 7,7 356,9 ± 4,2 247,6 ± 4,1 601,5 ± 7, 400,0 ± 6,9 250,0 ± 6,5 Phụ lục 5.3 Ảnh hưởng KTTP đến kh thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) 0,5 1,5 2,5 Khối lượng Px thấm qua giác mạc ( g) từ hỗn dịch có KTTP khác 300 nm 600 nm 1000 nm HD quy ước 0 0 25,8 ± 2,9 11,9 ± 0,6 10,2 ± 1,1 5,5 ± 0,7 76,5 ± 4,3 32,4 ± 0,5 25,8 ± 0,9 8,8 ± 0,9 158,4 ± 3,8 67,2 ± 1,0 49,3 ± 0,6 15,5 ± 0,8 256,9 ± 4,5 88,2 ± 1,1 52,7 ± 1,1 21,3 ± 1,0 330,8 ± 4,6 128,4 ± 2,9 75,4 ± 0,8 34,1 ± 0,8 404,6 ± 5,1 152,9 ± 2,8 91,5 ± 1,2 48,5 ± 0,9 497,2 ± 6,9 189,3 ± 3,1 105,8 ± 1,7 54,3 ± ,0,7 583,8 ± 7,4 267,5 ± 4,5 132,7 ± 2,1 59,4 ± 0,8 631,5 ± 7,8 302,4 ± 5,2 156,4 ± 2,3 61,2 ± 0,6 Phụ lục 5.4 Ảnh hưởng chất diện hoạt đến kh thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian 0,5 1,5 2,5 Khối lượng Px thấm qua giác mạc ( g) từ hỗn dịch chứa chất diện hoạt (CDH) Tween 20 Tween 40 Tween 80 Cremophor Không CHD RH40 0 0 52,7 ± 5,5 35,7 ± 5,3 102,5 ± 3,5 66,5 ± 4,8 25,2 ± 1,9 137,3 ± 8,6 98,2 ± 7,5 153,7 ± 3,1 145,3 ± 7,8 70,3 ± 2,3 220,6 ± 9,3 162,9 ± 4,6 257,3 ± 4,1 235,7 ± 10,2 148,6 ± 2,8 276,5 ± 8,2 221,5 ± 6,9 360,8 ± 5,6 302,6 ± 8,4 196,9 ± 3,5 392,7 ± 6,9 293,1 ± 5,1 457,2 ± 7,0 420,4 ± 8,9 270,8 ± 4,6 450,88 ± 7,9 402,6 ± 7,5 565,6 ± 9,1 507,3 ± 11,1 354,6 ± 5,1 597,3 ± 9,3 480,9 ± 7,4 670,8 ± 7,5 602,9 ± 9,9 457,2 ± 6,9 650,7 ± 9,9 576,2 ± 8,7 732,7 ± 8,2 676,2 ± 7,6 553,8 ± 7,7 709,5 ± 11,0 620,4 ± 9,4 780,6 ± 8,8 721,2 ± 8,2 601,5 ± 7, Phụ lục 5.5 Ảnh hưởng T een 80 Na2EDTA đến kh thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) 0,5 1,5 2,5 Khối lượng Px thấm qua giác mạc ( g) từ hỗn dịch chứa T een 80 Na2EDTA Không CHD Tween 80 Tween 80& Na2EDTA 0 25,2 ± 1,9 102,5 ± 3,5 250,6 ± 4,8 70,3 ± 2,3 153,7 ± 3,1 383,8 ± 6,6 148,6 ± 2,8 257,3 ± 4,1 527,5 ± 7,7 196,9 ± 3,5 360,8 ± 5,6 670,4 ± 8,9 270,8 ± 4,6 457,2 ± 7,0 750,3 ± 11,7 354,6 ± 5,1 565,6 ± 9,1 825,7 ± 11,9 457,2 ± 6,9 670,8 ± 7,5 879,2 ± 15,1 553,8 ± 7,7 732,7 ± 8,2 935,8 ± 14,8 601,5 ± 7, 780,6 ± 8,8 987,3 ± 15,6 Phụ lục 5.6 Nồng độ piroxicam trong thủy dịch mắt thỏ sau nhỏ hỗn dịch nano polyme hỗn dịch nano tinh thể 0,5% (n 6) Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 45 60 120 180 Nồng độ piroxicam thủy dịch mắt thỏ (ng/ml) Hỗn dịch nano polyme Hỗn dịchn no nh hể 0 925,85 ± 66,73 170,80 ± 5,13 2103,14 ± 476,60 304,40 ± 5,30 2998,75 ± 390,05 2488,77 ± 50,33 3609,36 ± 235,83 3425,15 ± 36,06 4902,13 ± 842,84 6194,39 ± 70,95 7058,06 ± 399,57 3155,99 ± 48,75 5456,73 ± 319,79 1376,70 ± 51,73 3515,44 ± 331,46 883,60 ± 15,01 1963,72 ± 252,95 226,5423 ± 5,03 1066,58 ± 163,91 (-): n ng độ piroxicam thấp giới hạn định lượng