Luận án tiến sĩ nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) loại ung thư thường gặp, chiếm khoảng 85 - 90% khối u gan ác tính [1] Trên giới UTBMTBG đứng thứ (tại Việt Nam đứng thứ nam, thứ nữ) số bệnh nhân (BN) mắc nguyên nhân đứng hàng thứ gây tử vong loại ung thư [2] UTBMTBG có tiên lượng xấu, tỉ lệ sống sau năm 5% không điều trị [3] Cho đến nay, giới có nhiều phương pháp điều trị ung thư gan: phẫu thuật cắt gan, ghép gan phương pháp tốt xem điều trị triệt để, ghép gan phức tạp tốn Trong thực tế hạn chế chăm sóc sức khỏe điều kiện kinh tế nên đa số BN phát muộn, nghiên cứu cho thấy 70 - 90% BN UTBMTBG có bệnh lý gan mạn tính xơ gan làm cho phẫu thuật khơng kết [1], [4], [5] Các phương pháp điều trị khác hóa chất tồn thân đáp ứng khoảng 20% tổng số BN [6]; liệu pháp miễn dịch, hormon không hứa hẹn, xạ trị kết thấp [4], [7], [8], [9] Năm 2002, hóa tắc mạch qua đường động mạch gan chấp nhận rộng rãi phương pháp điều trị tạm thời cho BN UTBMTBG khơng cịn định phẫu thuật [4], [10], [11] Hiệu điều trị phương pháp tắc mạch hóa dầu (TMHD) với lipiodol chứng minh thử nghiệm lâm sàng nhiều trung tâm giới khả làm giảm kích thước u kéo dài thời gian sống thêm cho BN so sánh với hóa trị liệu toàn thân điều trị triệu chứng [12], [13], [14] Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất phát triển sở phương pháp tắc mạch hóa chất thơng thường, việc sử dụng hạt vi cầu với hai vai trò vật liệu gây tắc mạch chất mang hóa chất, giải phóng hóa chất cách bền vững cho phép trì nồng độ hóa chất cao lâu dài khối u đồng thời giảm nồng độ thuốc vịng tuần hồn chung Phương pháp tắc mạch hóa dầu tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất áp dụng rộng rãi giới, Việt Nam phương pháp thường quy nhiều bệnh viện nước điều trị UTBMTBG giai đoạn trung gian Giai đoạn trung gian bao gồm phổ rộng BN với số lượng u, kích thước u khác nhau, nên lựa chọn phương pháp can thiệp mạch (tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất hay tắc mạch hóa dầu) cho phân nhóm giai đoạn trung gian vấn đề quan trọng thực hành lâm sàng để BN nhận kết điều trị tốt Tuy nhiên Việt Nam cịn nghiên cứu so sánh hiệu điều trị phương pháp can thiệp mạch theo phân nhóm giai đoạn trung gian Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu so sánh kết điều trị ung thư biểu mô tế bào gan phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu” với mục tiêu: Đánh giá kết điều trị ung thư biểu mô tế bào gan phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, so sánh với tắc mạch hóa dầu So sánh tính an tồn tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất tắc mạch hóa dầu điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN * Trên giới UTBMTBG đứng hàng thứ số bệnh lý ác tính thường gặp giới hàng thứ số tử vong hàng năm loại ung thư Hàng năm ước tính có thêm 841.080 ca mắc 781.631 BN tử vong UTBMTBG [2] Tỉ lệ mắc bệnh phân bố không đồng giới (Hình 1.1), 80% số BN nước phát triển, nguyên nhân hàng đầu nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính chiếm tỉ lệ 40 90% ca mắc UTBMTBG [1], [15] Ở Mỹ nước châu Âu tỉ lệ mắc bệnh thấp chủ yếu tình trạng nhiễm virus viêm gan C (HCV) gan nhiễm mỡ khơng rượu [15], [16] Hình 1.1 Tỉ lệ mắc bệnh hiệu chỉnh theo độ tuổi, theo vùng, theo giới tính bệnh ung thư gan * Nguồn: theo Bray F CS (2018) [2] Khu vực Đơng Nam Á có tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi cao (21,0/105 dân nam 6,6/105 dân nữ) có tỉ lệ nhiễm HBV cao Việt Nam nước có tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ khu vực [2] Ung thư gan nguyên phát chiếm 8,2% (đứng thứ 4) ca tử vong ung thư toàn giới Do tỉ lệ mắc bệnh khu vực khác nhau, có khác biệt tỉ lệ tử vong UTBMTBG khu vực Khu vực Đông Nam Á có Việt Nam có tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi cao (>13,2/105 người) [2] Sự tương đồng tỉ lệ tử vong tỉ lệ mắc UTBMTBG cho thấy bệnh lý có tiên lượng sống Nếu không điều trị hiệu quả, thời gian sống trung bình tháng Nghiên cứu sử dụng liệu SEER Mỹ khoảng thời gian 1992 – 1999 thống kê thời gian sống trung bình nhóm BN khơng điều trị can thiệp 58 ngày tỉ lệ sống sau 1, năm 13,0%, 5,5% 2,6% [5] * Tại Việt Nam Việt Nam, chưa có thống kê tỉ lệ mắc UTBMTBG phạm vi toàn quốc Tiến hành điều tra dịch tễ rộng rãi khơng dễ dàng thiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán nhận thức người dân Nhưng kết điều tra dịch tễ học UTBMTBG khu vực bệnh viện cho thấy tính chất nghiêm trọng bệnh Theo điều tra Phạm Hoàng Anh 24 sở y tế Hà Nội năm (1996 - 1999), tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ nam giới (14,2/105dân) thứ nữ giới (4,6/105 dân) tỉ lệ nam/nữ 3,6/1, tỉ lệ mắc tăng nhanh hai giới sau tuổi 35, đạt đỉnh cao sau tuổi 65 [17] Đoàn Hữu Nam CS (2000) ghi nhận Trung tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTBMTBG đứng hàng thứ loại ung thư nam giới, đứng hàng thứ loại ung thư nữ giới đứng hàng thứ loại ung thư giới [18] Theo liệu GLOBOCAN 2018, UTBMTBG đứng đầu tỉ lệ mắc (15,4%) tỉ lệ tử vong (23,56%) bệnh lý ác tính Việt Nam Tỉ lệ mắc nam giới xếp hàng thứ nữ giới xếp hàng thứ Tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi nam 39,0/105 dân nữ 9,5/105 dân [2] Có thể giải thích tỉ lệ mắc UTBMTBG nước ta cao tỉ lệ nhiễm HBV nước ta cao Theo số nghiên cứu, tỉ lệ nhiễm HBV người trưởng thành từ 8,8 19% [19], [20] Những số liệu chứng minh UTBMTBG thật gánh nặng ngành y tế toàn xã hội 1.2 SINH LÝ BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Phần lớn trình sinh lý bệnh học UTBMTBG liên quan đến xơ gan, chiếm khoảng 80% Mối liên quan UTBMTBG xơ gan biết đến từ lâu Người ta nhận thấy có tăng cao rõ rệt nguy mắc UTBMTBG BN xơ gan Ở Pháp 80% xơ gan rượu ung thư gan xảy xơ gan rượu Nhật Bản, Việt Nam, số nước châu Á châu Phi 80 - 95% ung thư gan phát triển từ xơ gan nhiễm HBV, HCV mạn tính [1], [21], [22] Hiện nói đến nguyên nhân UTBMTBG người ta nói đến HBV - nguyên nhân quan trọng mà hầu hết tác giả giới thừa nhận HBV virus DNA nhỏ thuộc họ virus Hepadnaviruses HBsAg kháng nguyên bề mặt HBV, có máu người bị nhiễm HBV Người mang HBsAg có nguy mắc UTBMTBG gấp 100 lần so với người không mang [21], [22] Thời gian tiến triển viêm gan B mạn đến xơ gan khoảng năm, tỉ lệ ung thư gan xuất gan xơ khoảng 20% Hơn nữa, suốt giai đoạn nhiễm kéo dài gen HBV hịa nhập vào nhiễm sắc thể tế bào gan, điều dẫn đến tính khơng ổn định di truyền gây đột biến điểm, đứt đoạn, chuyển vị xếp nhiều vị trí nơi mà gen virus đặt vào DNA tế bào gan cách ngẫu nhiên Protein X (HBx) tạo từ gen virus, giải mã yếu tố kích hoạt suốt thời gian nhiễm virus kéo dài, điều làm tăng biểu lộ gen điều hòa tăng trưởng liên quan đến chuyển dạng ác tính tế bào gan [23] Đối với HCV, người ta nhận thấy ung thư gan viêm gan C có mối liên quan chặt chẽ HCV không thâm nhập vào gen tế bào gan loại virus ARN Cơ chế sinh ung thư HCV chế gián tiếp thơng qua q trình phát triển xơ gan Xơ gan HCV có khả chuyển dạng ác tính thành UTBMTBG khoảng - 6,5% năm [24] Gần đây, số nghiên cứu cho thấy protein HCV tương tác với protein tế bào tham gia vào trình phát triển tăng sinh điều hòa hoạt động tế bào làm cho chuyển đổi thành ác tính tế bào dễ xảy Tỉ lệ nhiễm HCV cao Nhật Bản, Mỹ, Tây Ban Nha có tới 50 - 85% BN UTBMTBG có Anti-HCV (+) [25] Mặt khác, vấn đề đồng nhiễm HBV HCV có tỉ lệ định làm tăng nguy xuất UTBMTBG gan theo cộng lực hiệp lực Ngoài ra, biết loại virus gây xơ gan - tình trạng xem tiền ung thư gan [21] Sán gan: Rất nhiều cơng trình nhận thấy vai trị nhiễm trùng sán bệnh lý gan Tuy nhiên, nay, người ta chưa tìm thấy mối liên hệ ung thư gan sán [21] Rượu: Theo ước tính, người nghiện rượu (khoảng 80 gr ngày) tỉ lệ UTBMTBG cao gấp - lần so với người không nghiện rượu Và vậy, người ta nghĩ xơ gan rượu có biến chứng ung thư hố Tuy nhiên, ảnh hưởng sinh ung thư trực tiếp rượu tế bào gan chưa chứng minh [21] Thuốc lá: Tỉ lệ mắc UTBMTBG người hút thuốc gấp 1,5 lần so với người không hút thuốc Tuy nhiên, chưa chứng minh mối liên quan độc chất thuốc với UTBMTBG [21] Aflatoxin: Aflatoxin độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên số lồi nấm mốc Aspergillus, đáng ý A.flavus A.parasiticus Trên thực nghiệm động vật, aflatoxin tác nhân gây ung thư aflatoxin B1 (AFB1) tác nhân có vai trò quan trọng Khi vào thể qua đường tiêu hóa, AFB1 chuyển hóa qua cytochrome P450 để tạo thành dạng phản ứng khơng ổn định AFB1-8-9-epoxide gắn vào DNA từ hình thành ung thư gây đột biến gen quan trọng [26] Bệnh ứ sắt, thiếu alpha-1-antitrypsin ứ mật nguyên phát liên quan đến UTBMTBG chế chưa biết rõ 1.3 CHẨN ĐỐN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN Hiện có nhiều phương pháp sử dụng để chẩn đốn UTBMTBG bao gồm chẩn đốn hình ảnh, dấu ấn sinh học mô bệnh học Các khuyến cáo giới sâu vào phân tích trường hợp cụ thể, sử dụng phương pháp có giá trị tốt từ định hướng cho bác sĩ lâm sàng chẩn đoán Việc sử dụng phân loại giai đoạn giúp đưa tiên lượng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp [27], [28] 1.3.1 Các phương pháp chẩn đoán 1.3.1.1 Dấu ấn sinh học Dấu ấn sinh học chất khối u hay thể phản ứng lại khối u sản xuất ra, phát dịch sinh học mô Dấu ấn sinh học sử dụng chẩn đoán sớm, đánh giá giai đoạn tiên lượng bệnh Các dấu ấn ung thư gan bao gồm enzyme, isoenzyme, hormone, kháng nguyên ung thư bào thai, epitope carbonhydrate, sản phẩm gen ung thư đột biến gen * Alpha foetoprotein (AFP) Là loại protein bào thai Bình thường sau trẻ đời - tuần, protein biến mất, (ở người lớn < ng/ml) Tế bào ung thư gan có khả tiết protein này, UTBMTBG hàm lượng AFP tăng Về mức tăng hàm lượng AFP cho phép chẩn đoán ung thư gan bàn cãi Nhiều nghiên cứu nước quốc tế báo cáo hàm lượng AFP huyết BN UTBMTBG Theo Gopal P CS (2014) hàm lượng AFP > 20 ng/ml coi dương tính độ nhạy, độ đặc hiệu, tỉ lệ dự báo test dương tính tỉ lệ âm tính giả AFP tương ứng là: 70,1%; 89,8%; 82,2% 81,5%, kết cho thấy AFP dấu ấn ung thư có giá trị cao chẩn đoán UTBMTBG [29] Việc chọn mốc chẩn đốn AFP cịn nhiều ý kiến khác tùy thuộc theo quan điểm tác giả Khuyến cáo Hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL) năm 2010 ngưỡng chẩn đoán AFP 200 ng/ml [30] Cũng với mức AFP > 200 ng/ml mốc chẩn đốn nghiên cứu Gopal P CS (2014) độ nhạy AFP 50% độ đặc hiệu lại tăng lên đạt 99,4% [29] Gần đây, có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu chẩn đốn UTBMTBG cách tìm đồng phân đặc hiệu AFP AFP có lực với lectin (AFP-L3, AFP-P4), AFP tăng UTBMTBG, giúp phân biệt UTBMTBG bệnh gan mạn tính [31], [32], [33] Hiệp hội ung thư Nhật Bản lấy tỉ lệ AFP-L3 > 15% mốc chẩn đoán UTBMTBG [34] Tại Việt Nam, Vũ Văn Khiên CS (2006) định lượng AFP-L3 cho 65 BN UTBMTBG kết cho biết độ nhạy, độ đặc hiệu tỉ lệ dự báo test dương tính tương ứng 96,9%; 92% 96,9% [35], nghiên cứu Nguyễn Đình Song Huy CS (2018) [36] nghiên cứu 2199 BN thấy tỉ lệ AFP-L3 tăng cao 57,7% * Gamma - Glutamyl - Transferase (GGT) GGT đặc biệt GGT-II có giá trị chẩn đoán UTBMTBG với độ nhạy 89,3% [37] * Desgamma Carboxy Prothrombin (DCP) Cơ chế hình thành desgamma carboxy prothrombin UTBMTBG chưa biết rõ Tuy nhiên, người ta cho desgamma carboxy prothrombin sản xuất từ tế bào UTBMTBG [32], [35] Nghiên cứu Nguyễn Đình Song Huy CS (2018) [36] tỉ lệ DCP tăng cao 88,5% Hiệp hội ung thư Nhật Bản lấy DCP ≥ 40 mAU/mL mốc chẩn đoán UTBMTBG [34] * Alpha - L - Fucosidase Được sử dụng dấu ấn ung thư hữu ích để phát UTBMTBG Độ nhạy, độ đặc hiệu Alpha-L-Fucosidase chẩn đoán UTBMTBG tương ứng là: 76% 90,9% [35] 1.3.1.2 Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh * Siêu âm: Đây phương pháp thăm dị hình ảnh lựa chọn phương pháp khơng chảy máu, khơng độc hại, thăm dị nhiều lần, cho kết nhanh chóng, dễ dàng trang bị tận tuyến sở, góp phần khơng nhỏ chẩn đốn ung thư gan sớm Trong UTBMTBG, tổn thương khối tăng âm, khối giảm âm, xen kẽ tăng giảm âm Mật độ siêu âm khối phụ thuộc vào cấu trúc mơ học (mạch máu, mỡ, xơ, ), cấu trúc khối u đa dạng, hình ảnh coi điển hình: hình khảm (vùng tăng âm, giảm âm xen lẫn) hình viền giảm âm bao quanh khối tăng âm Qua siêu âm cho phép xác định vị trí khối u, số lượng khối u, kích thước khối u Ngồi cho thấy dấu hiệu chèn ép mạch máu, đường mật gan khối u, dấu hiệu huyết khối tĩnh mạch cửa, có hay khơng có hạch to dịch ổ bụng Siêu âm hướng dẫn cho phép chọc tế bào, sinh thiết để chẩn đoán tế bào học mô bệnh học, 10 tiến hành thủ thuật điều trị Siêu âm phát 100% tổn thương kích thước > cm, 50% tổn thương từ - cm khoảng 20% tổn thương < cm [38] - Siêu âm doppler: Cho thấy tình trạng tăng sinh mạch u nhỏ, giúp phân biệt UTBMTBG với ổ tân tạo tăng sản tuyến lành tính, khối u gan thứ phát huyết khối ung thư Với phương pháp siêu âm doppler, hình ảnh dịng máu động mạch u thấy 95% số UTBMTBG, có 28% số u lành tính [39] - Siêu âm cản âm: UTBMTBG thường khối u tăng sinh mạch Độ nhạy siêu âm doppler màu siêu âm doppler xung bị hạn chế mô tả đặc điểm tưới máu khối u gan độ nhạy thấp mạch máu nằm sâu có dịng chảy chậm, hay bị nhiễu Trên hình ảnh siêu âm cản âm, đặc điểm điển hình UTBMTBG ổ tăng âm mạnh sau tiêm chất cản âm (15 - 20 giây) giảm âm rõ muộn (2 - phút) so sánh với nhu mô gan xung quanh Độ nhạy, độ đặc hiệu giá trị dự báo dương tính siêu âm cản âm chẩn đốn UTBMTBG đạt 90% Tuy nhiên khả chẩn đoán siêu âm cản âm tùy thuộc vào kích thước khối u Độ nhạy cho chẩn đốn khối u từ - cm; 2,1 - cm; 3,1 - cm 69 - 80%; 97% 100% Độ xác tương ứng 82 - 87% ; 97% 100% Khả chẩn đoán siêu âm cản âm với Sonazoid dựa vào hình ảnh ổ khuyết muộn tương tự chụp cộng hưởng từ sử dụng chất đối quang từ SPIO (superparamagnetic iron oxide) đưa vào hướng dẫn đồng thuận chẩn đoán điều trị UTBMTBG Nhật Bản [40], [41] * Chụp cắt lớp vi tính: Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) phương tiện sử dụng rộng rãi để chẩn đoán điều trị UTBMTBG Kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính đa dãy gần thay hoàn toàn chụp CLVT đơn dãy 131 hạt vi cầu gắn hóa chất nghiên cứu chúng tơi có giá trị tiên lượng theo tiến triển giai đoạn bệnh Nghiên cứu Giannini E G CS (2016) bao gồm 269 BN UTBMTBG giai đoạn trung gian phân nhóm theo Bolondi, tỉ lệ sống trung bình giảm dần từ giai đoạn B1 (n = 65, 24,2%; 25 tháng) đến giai đoạn B2 (n = 105, 39,0%; 16 tháng), B3 (n = 22, 8,2%; tháng) B4 (n = 77, 28,6%; tháng; với p 0,05 khơng có khác biệt mức độ đau phương pháp Sốt nhóm I 30,9%; nhóm II 18,7% số lần can thiệp với p< 0,05 nhóm điều trị nhóm II có triệu chứng sốt sau can thiệp thấp có ý nghĩa, chủ yếu sốt mức độ nhẹ dao động 37 - 38oC khác biệt mức độ sốt 133 phương pháp Mệt mỏi nhóm I 42,5%; nhóm II 28,2% số lần can thiệp với p < 0,05 nhóm điều trị nhóm II có triệu chứng mệt mỏi sau can thiệp thấp có ý nghĩa, chủ yếu mệt mỏi mức độ nhẹ khơng có khác biệt mức độ đau phương pháp Triệu chứng nôn - buồn nôn gặp hai nhóm (2,0% 3,0%) Các triệu chứng thường kéo dài - ngày sau can thiệp Các nghiên cứu TMHD trước cho thấy hội chứng xảy 80 - 90% số trường hợp sau can thiệp kéo dài từ vài đến vài tuần, thường gặp ngày đầu sau can thiệp Trong nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh (2011), triệu chứng đau vùng gan chí gặp hầu hết lần can thiệp (> 98%), sốt mệt mỏi gặp với tỉ lệ cao (gần 90%) [102] Một số nghiên cứu tắc mạch vi cầu (có/khơng so sánh với TMHD) cho thấy tần suất hội chứng sau tắc mạch tương tự gặp mức độ nhẹ nhàng hơn, đặc biệt triệu chứng đau hạ sườn phải Malagari K CS (2011) tổng kết 237 BN điều trị tắc mạch vi cầu thấy hội chứng sau tắc mạch gặp 60,75 - 85,65% số trường hợp tần suất giảm dần lần can thiệp tiếp theo, có 24 - 45% số trường hợp cần dùng thuốc giảm đau hạ sốt [153] Nghiên cứu Golfieri R CS (2014) 177 BN phân nhóm điều trị ngẫu nhiên tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất (88 BN) TMHD (89 BN) thấy tần suất triệu chứng sau tắc mạch thấp nhóm điều trị tắc mạch vi cầu, tần suất đau hạ sườn phải thấp có ý nghĩa (24,7% so với 71,6%, p = 0,001) [100] Nghiên cứu Zhang Z CS (2019) nhận thấy triệu chứng đau vùng gan, sốt, mệt mỏi sau can thiệp nhóm điều trị TMHD cao so với tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, khác biệt có ý nghĩa thống kê (với p< 0,05); nôn, buồn nôn khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (với p> 0,05) [152] Nghiên cứu 134 Li H CS (2019) cho kết ngược lại triệu chứng đau vùng gan, sốt, nơn/ buồn nơn sau can thiệp nhóm điều trị TMHD thấp so với tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (với p> 0,05) [154] Biểu hội chứng sau tắc mạch có liên quan đến mức độ tắc mạch mức độ hoại tử khối u, Lê Văn Trường (2006) nhận định u gan lớn phạm vi tắc mạch rộng, mức độ thiếu máu, phù nề khối u cao dẫn đến mức độ thời gian đau nhiều [95] 4.2.2 Thay đổi điểm Child-Pugh sau can thiệp hai nhóm Trong đánh giá hiệu điều trị nghiên cứu chúng tôi, thay đổi chức gan theo phân loại Child-Pugh nhóm, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p> 0,05 Để so sánh tính an tồn với chức gan sau điều trị hai phương pháp TMHD tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất nghiên cứu chúng tơi, nhóm điều trị TMHD có điểm Child-Pugh tăng sau can thiệp - ngày 20,6%, tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất 16,1%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Nhưng nghiên cứu Lee K CS (2017) nhóm điều trị TMHD có điểm Child-Pugh tăng 25,2%, tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất 10,7%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,006 [155] Nghiên cứu khác Fatourou E M CS (2014) điều trị tắc mạch hóa chất 107 BN UTBMTBG thấy điểm Child-Pugh tăng lên sau can thiệp 32/107 BN (29,9%) [156] 4.2.3 Thay đổi xét nghiệm máu chức gan, thận Theo dõi thay đổi số cận lâm sàng cơng thức máu, sinh hóa máu sau can thiệp, kết cho thấy số thời điểm - ngày sau can thiệp thay đổi có ý nghĩa nằm giới hạn bình thường hồi phục thời điểm - tháng sau can thiệp 135 Chỉ số hồng cầu sau can thiệp giảm có ý nghĩa nhóm nghiên cứu hai nhóm sau can thiệp khơng có thay đổi có ý nghĩa, trình can thiệp qua đường động mạch lượng có máu tồn phần với số lượng nhỏ tác dụng phụ doxorubicin nên số trở giới hạn bình thường thể chậm số khác.Chỉ số bạch cầu nhóm can thiệp hai nhóm sau can thiệp khơng có thay đổi có ý nghĩa, gặp trường hợp biến chứng nhiễm khuẩn huyết sau can thiệp Nghiên cứu điều trị tắc mạch Lê Văn Trường, Dương Minh Thắng, Thái Doãn Kỳ thấy số bạch cầu tăng có ý nghĩa so với trước điều trị trở bình thường lần xét nghiệm thời điểm - tuần sau can thiệp [83], [95], [96] Tổn thương gan vấn đề cần lưu ý điều trị tắc mạch hóa chất cho UTBMTBG Các tế bào gan bị hoại tử sau can thiệp làm tăng đột ngột hàm lượng enzym gan huyết Chúng nhận thấy hàm lượng AST, ALT bilirubin huyết trung bình trước can thiệp nhóm I 70,3 U/L, 51,3 U/L 16,8 µmol/L, sau can thiệp - ngày tương ứng 88,5 U/L, 61,2 U/L 26,0 µmol/L (với p < 0,05), sau can thiệp - tháng 59,2 U/L; 51,0 U/L 16,7 µmol/L ( với p > 0,05) Nhóm II có kết trước can thiệp 68,2 U/L; 54,2 U/L 16,9 µmol/L, sau can thiệp - ngày tương ứng 90,9 U/L; 73,8 U/L 19,6 µmol/L (p < 0,05), sau can thiệp - tháng 59,1 U/L, 47,9 U/L, 16,1 µmol/L (với p 0,05); thay đổi sau can thiệp nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Nghiên cứu tương ứng nghiên cứu Dương Minh Thắng điều trị TMHD, tăng transaminase bilirubin toàn phần sau tuần can thiệp có ý nghĩa nhóm nghiên cứu với p< 0,05 [96] Tác giả Thái Doãn Kỳ (2015) nghiên cứu điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất 105 BN lại nhận thấy tăng transaminase bilirubin tạm thời biểu thường gặp vòng tuần 136 lễ đầu sau can thiệp, hàm lượng AST ALT tăng gấp khoảng - lần so với trước điều trị hàm lượng bilirrubin huyết tăng gấp 1, lần Tuy nhiên số hồi phục thời điểm xét nghiệm - tuần sau can thiệp so sánh với trước can thiệp [83] Trong nhiên cứu chúng tơi khơng thấy có khác biệt tăng transaminase bilirubin tồn phần hai nhóm nghiên cứu với p> 0,05 nghiên cứu PRECISION V, tăng ALT sau can thiệp thấy thấp 50% tăng AST thấp 41% nhóm BN điều trị tắc mạch vi cầu so với nhóm BN điều trị TMHD (p < 0,001) [157] Nghiên cứu so sánh Song M J CS (2012) cho kết tương tự: tỉ lệ tăng AST thấp có ý nghĩa (p= 0,01) nhóm BN điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất so với TMHD [99] Hàm lượng protein albumin giảm sau can thiệp - ngày hồi phục sau can thiệp - tháng nhóm nghiên cứu, thay đổi sau can thiệp hai nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Trong nhiên cứu chúng tơi hàm lượng albumin huyết trung bình trước can thiệp nhóm I 38,7 g/L, sau can thiệp - ngày 37,8 g/L (với p < 0,05), sau - tháng 38,4 g/L (với p > 0,05); nhóm II trước can thiệp 40,1 g/L sau can thiệp - ngày 38,9 g/L ( với p < 0,05), sau - tháng 39,1 g/L (với p > 0,05), tỉ lệ giảm albumin thời điểm - ngày - tháng nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (với p > 0,05) ; protein huyết trung bình trước can thiệp nhóm I 80,3 g/L, sau can thiệp - ngày 79,4 g/L (với p > 0,05), sau - tháng 81,5 g/L (với p > 0,05); nhóm II trước can thiệp 76,7 g/L, sau can thiệp - ngày 76,5 g/L (với p > 0,05), sau - tháng 77,1 g/L (với p > 0,05), tỉ lệ giảm protein thời điểm - ngày - tháng nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (với p > 0,05) 137 Hàm lượng ure creatinin tăng ý nghĩa thời điểm - ngày sau can thiệp hồi phục thời điểm - tháng sau nhóm, thay đổi hai nhóm nghiên cứu khơng có ý nghĩa với p > 0,05 Trong nghiên cứu thay đổi số hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, ure, creatinin, albumin, protein, bilirubin, ALT, AST hai nhóm nghiên cứu thời điểm - ngày - tháng sau can thiệp khác biệt ý nghĩa thống kê (với p > 0,05) Nghiên cứu Li H CS (2019) nhận thấy sau tháng can thiệp thay đổi hàm lượng albumin hai nhóm nghiên cứu sau can thiệp khác biệt có ý nghĩa thống kê (với p< 0,05); thay đổi số protein, bilirubin, ALT, AST hai nhóm nghiên cứu sau can thiệp khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (với p> 0,05) [154] Nghiên cứu Zhang Z CS (2019) nhận thấy sau can thiệp thay đổi hàm lượng bilirubin, ALT, AST hai nhóm nghiên cứu sau can thiệp khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (với p> 0,05), nhóm khơng có tình trạng suy chức thận [152] Nghiên cứu Dương Minh Thắng (2009), Thái Doãn Kỳ (2015) nhận thấy hàm lượng albumin prothrombin trung bình có giảm sau điều trị khơng có ý nghĩa với p> 0,05 [83], [96] Trong nhiên cứu không theo dõi đánh giá thay đổi tác dụng phụ ảnh hưởng chức thận xét nghiệm nước tiểu, giảm chức tim siêu âm tim Tuy nhiên bệnh nhân can thiệp lần đầu can thiệp nhắc lại làm siêu âm tim, xét nghiệm nước tiểu trước can thiệp, trường hợp biến đổi bất thường 4.2.4 Biến chứng diễn biến bất thường sau điều trị Ngày nay, phát triển dụng cụ can thiệp nội mạch trình độ bác sỹ làm kỹ thuật giúp cho mối đe dọa từ biến chứng liên quan đến thao tác kỹ thuật chảy máu phồng giả vị trí chọc ĐM, 138 thơng động tĩnh mạch, bóc tách nội mạc ĐM, huyết khối gặp Tỉ lệ biến chứng không gặp nữa, nghiên cứu khác nước nêu lên tỉ lệ 0% thấp biến chứng loại [83], [96], [102] Trong 651 lần can thiệp, gặp 11/280 trường hợp bị biến chứng (3,9%), nhóm I có trường hợp suy gan cấp, trường hợp viêm túi mật, trường hợp xuất huyết tiêu hóa, nhóm II có trường hợp suy gan cấp, trường hợp viêm túi mật cấp, trường hợp nhiễm khuẩn huyết trường hợp xuất huyết tiêu hóa, khơng có trường hợp hoại tử giả áp xe gan, vỡ khối u khơng có trường hợp tử vong sớm sau 30 ngày can thiệp Suy gan cấp biến chứng thường gặp sau điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống nguyên nhân gây tử vong can thiệp Suy gan cấp thường xảy trường hợp can thiệp thể tích gan lớn suy giảm chức gan từ trước Llovet J M CS (2002) báo cáo suy gan xảy dẫn tới tử vong 5/40 trường hợp can thiệp TMHD [142] Trong nghiên cứu Lê Văn Trường (2006) với 203 lần can thiệp 108 BN UTBMTBG kích thước lớn cm (17 BN xơ gan Child-Pugh B), biến chứng suy gan cấp xảy trường hợp (2%) tất dẫn tới tử vong [95] Nhiều nghiên cứu khác TMHD cho thấy biến chứng cần suy xét định can thiệp cho BN cụ thể Trong tắc mạch vi cầu, báo cáo từ tác giả nước cho thấy tỉ lệ biến chứng thấp Malagari K CS (2011) tổng kết độ an toàn tắc mạch vi cầu 237 BN thấy tỉ lệ suy gan cấp không hồi phục 1,68% không dẫn tới tử vong [153] Trong nghiên cứu Song M J CS (2012) không gặp trường bị suy gan cấp sau can thiệp khơng có tử vong liên quan đến can thiệp [99] Trong nghiên cứu Zhang Z CS (2019) suy 139 gan sau can thiệp số BN điều trị TMHD 6,1% tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất 3,6%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p >0,05 [152] Biến chứng áp xe hóa khối sau TMHD biến chứng gặp (tần suất 0,26 - 3,12%), hình thành ổ áp xe thường giải thích hoại tử sâu sắc u gan dẫn đến phá hủy nhánh đường mật, vi khuẩn từ đường mật xâp nhập vào khối u Biến chứng thường xử trí chọc hút qua da, dẫn tới biến cố nghiêm trọng vỡ ổ áp xe Trong nghiên cứu chúng tơi khơng có trường hợp bị áp xe Nghiên cứu Dương Minh Thắng (2009) điều trị TMHD gặp trường hợp với tỉ lệ 0,78% tổng số lần điều trị nghiên cứu, hai điều trị phương pháp chọc hút mủ ổ hoại tử khỏi hoàn toàn [96] Nghiên cứu Lê Văn Trường (2006) 203 lần can thiệp gặp trường hợp bị biến chứng [95] Nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh (2011) 462 lần can thiệp, gặp trường hợp (0,4%) [102] Một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn 2439 BN với 6255 lần can thiệp Song S Y CS (2001) điều trị TMHD năm (1995 - 2001) gặp 14 ca bị áp xe hóa khối u (0,2%) [158] Trong số nghiên cứu tắc mạch vi cầu cho thấy tỉ lệ biến chứng thường gặp Nghiên cứu Varela M CS (2007) 27 BN với 49 lần can thiệp, có trường hợp bị áp xe hóa khối u (5%) [92] Trong 237 BN nghiên cứu Malagari K CS (2011) thấy có trường hợp (2,53%) [153] Vỡ khối u gan xuất chưa điều trị Sau TMHD tượng xảy ra, thường khối u nằm sát vỏ gan, có xâm lấn vỏ Glisson Vỡ u gan xảy sớm muộn, điều trị bảo tồn phải tắc mạch cấp cứu, 140 khơng kịp xử trí gì, khơng ghi nhận trường hợp bị vỡ u sau can thiệp Các biến chứng liên quan đến đường mật sau TMHD đề cập nhồi máu túi mật hỗn hợp doxorubicin - lipiodol spongel hạt vi cầu tải doxorubicin trào vào ĐM túi mật Trong trình can thiệp cố gắng chọn lọc tối ưu mạch máu nuôi u vượt qua nguyên ủy nhánh động mạch liên quan cấp máu túi mật Tuy nhiên, gặp 02 trường hợp viêm túi mật nhóm I 01 trường hợp nhóm II nhẹ sau điều trị nội khoa bệnh nhân khỏi Tăng áp lực tĩnh mạch cửa xơ gan bệnh nhân UTBMTBG phổ biến nên biến chứng chảy máu vỡ giãn TM thực quản - dày sau TMHD xảy thời điểm q trình theo dõi Có BN (0,3%) nhóm I BN nhóm II chúng tơi bị biến chứng xử trí nội khoa (thắt TMTQ kết hợp thuốc cầm máu) ổn định xuất viện sau 02 tháng BN tiếp tục giãn vỡ tĩnh mạch thực quản lần kết hợp tình trạng suy gan nặng tử vong Trong 203 lần can thiệp Lê Văn Trường (2006) gặp trường hợp bị biến chứng có trường hợp tử vong [95] Nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh (2011) gặp 6/462 (1,3%) bị xuất huyết tiêu hóa sau can thiệp (4 trường hợp vỡ giãn TMTQ trường hợp loét dày - hành tá tràng) [102] Tỉ lệ biến chứng thấp báo cáo tắc mạch vi cầu Nghiên cứu Malagari K CS (2011) gặp 0,84% trường hợp không dẫn tới tử vong [153] Nghiên cứu so sánh PRECISION V cho thấy tỉ lệ biến chứng thấp nhóm tắc mạch vi cầu so với nhóm TMHD [98] 4.2.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết sống lâu dài Đánh giá yếu tố tiên lượng sống lâu dài BN UTBMTBG điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất THMD 141 đề cập nhiều báo cáo nước Giai đoạn bệnh theo Okuda, Barcelona; mức độ xơ gan theo Child-Pugh, hàm lượng albumin, bilirubin, AFP huyết số đặc điểm u gan (kích thước u, thể khối hay lan tỏa, xâm lấn mạch ) số yếu tố khác có liên quan đến kết sống lâu dài BN sau can thiệp [83], [95], [96], [102], [103], [105], [159] Kết nghiên cứu chúng tơi tương tự, nhóm điều trị TMHD UTBMTBG thể lan tỏa, AFP tăng, kích thước khối u, thể đa khối u, Okuda II, Kinki B2+B3, đáp ứng khối u sau lần can thiệp đầu yếu tố tiên lượng xấu, không khác biệt với kết điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống nghiên cứu khác Đây yếu tố có giá trị tiên lượng độc lập tới kết xấu sống lâu dài UTBMTBG sau điều trị TMHD phân tích đa biến nghiên cứu Lê Văn Trường (2006), có bảy yếu tố tiên lượng xấu đến thời gian sống bệnh nhân UTBMTBG kích thước u > 10 cm, tuổi < 60, hàm lượng Albumin huyết < 35 g/l, AFP tăng cao, hình thái u lan tỏa, xâm lấn tĩnh mạch cửa, biệt hóa tế bào thấp – vừa; có hai giá trị tiên lượng độc lập hình thái lan tỏa xâm lấn tĩnh mạch cửa [95] Nhóm điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất BN xơ gan Child-Pugh B nghiên cứu chúng tôi, thời gian sống tồn trung bình đạt 9,7 tháng thấp nhiều so với nghiên cứu Thái Doãn Kỳ (2015) nhóm Child-Pugh B thời gian sống trung bình 14 tháng, nghiên cứu Malagari cho thấy, đạt kết sống lâu dài so với nhóm BN xơ gan Child-Pugh A nhóm BN xơ gan Child-Pugh B đạt thời gian sống trung bình 36,7 tháng [145] Chúng tơi nhận định tiên lượng sống thêm lâu dài tốt BN có u gan ổ, u thể khối, kích thước u gan khơng q lớn, AFP huyết trước điều trị bình thường, xơ gan Child-Pugh A, giai đoạn Okuda I, Kinki B1 với thời gian sống trung bình đạt xấp xỉ 18 tháng 142 Đánh giá thời gian sống theo phân nhóm để nhận định yếu tố nguy hai phương pháp điều trị, với phân tích đơn biến (kiểm định Log rank) thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê, phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất có thời gian sống cao có ý nghĩa tất yếu tố tiên lượng Đối với phân nhóm chúng tơi nhận thấy có khác biệt hai phương pháp điều trị giới, nhóm tuổi BN < 60 tuổi), nhóm khơng có yếu tố nguy (virus và/hoặc rượu), AFP huyết bình thường, kích thước khối u < cm, u thể khối, đa u, Child-Pugh B, Okuda I, Kinki B1 nhóm khơng đáp ứng khối sau điều trị lần đầu Nhưng tiến hành phân tích đa biến (theo mơ hình hồi quy Cox Regression loại trừ dần yếu tố liên quan, loại trừ nhiễu bước) cịn yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhóm AFP tăng, u thể lan tỏa, Okuda I, không đáp ứng khối sau lần điều trị đầu Đánh giá nguy tử vong yếu tố nguy cơ, chúng tơi nhận thấy điều trị TMHD nhóm AFP huyết tăng trước điều trị nguy tử vong cao gấp 1,68 lần; khối u thể lan tỏa cao gấp 1,76 lần, phân loại giai đoạn bệnh Okuda I cao gấp 1,51 lần, không đáp ứng khối u sau lần điều trị theo phân loại mRECIST cao gấp 2,45 lần so với điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất; khác biệt có ý nghĩa với p < 0,05 Nghiên cứu Facciousso A CS (2016) đánh giá yếu tố tiên lượng 104 BN TMHD 145 BN tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất phân nhóm BCLC A B thấy yếu tố AFP huyết bình thường, u thùy gan, huyết khối tĩnh mạch khác biệt có ý nghĩa thống kê, nguy tử vong điều trị nhóm TMHD cao nhóm tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất theo yếu tố nguy 2,29 lần, 2,5 lần 1,75 lần [105] Theo nghiên cứu Song M J CS (2012) yếu tố nguy độc lập có ý nghĩa AFP < 200 ng/ml có giá trị tiên lượng với nguy tử vong nhóm điều trị TMHD cao gấp 1,72 lần so với tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất [99] 143 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu kết điều trị UTBMTBG phương pháp TMHD tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất điều trị 280 BN UTBMTBG BV TƯQĐ 108 BV QY 103 từ tháng 5/2014 đến tháng 12/2017, rút số kết luận sau: I Đánh giá kết điều trị ung thư biểu mô tế bào gan phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, so sánh với tắc mạch hóa dầu: phương pháp có kết điều trị tốt - Cải thiện triệu chứng lâm sàng tốt nhóm I 41,3%, nhóm II 36,7% số trường hợp sau can thiệp, với p > 0,05 - Đáp ứng giảm AFP huyết nhóm I 36,7%, nhóm II 50,2% so với trước can thiệp, với p < 0,05 - Giảm kích thước khối u sau can thiệp nhóm I (22,5%) thấp nhóm II (33,4%), với p < 0,05 - Đáp ứng khối u sau can thiệp lần 1: nhóm I có đáp ứng khối u (26,4%) thấp nhóm II (40,2%), với p < 0,05 - Số lần can thiệp nhóm II (trung bình 1,9 lần/1BN) thấp nhóm I (trung bình 2,9 lần/1BN), với p < 0,05 - Tỉ lệ tái phát, huyết khối tĩnh mạch cửa, di xa sau can thiệp, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p> 0,05 - Thời gian sống tồn (OS) trung bình nhóm II (21,6 ± 1,3 tháng) cao nhóm I (17,1 ± 1,3 tháng), với p < 0,05 - Thời gian sống bệnh khơng tiến triển (PFS): nhóm II (17,7 ± 1,4 tháng) cao nhóm I (12,7 ± 1,3 tháng), với p < 0,05 - Tỉ lệ sống sau năm, năm năm nhóm I 52,1%, 25% 13,9%; nhóm II 65,3%, 42,6% 24,1%, với p < 0,05 144 - Thời gian sống thêm toàn (OS) theo tiêu chí Kinki: B1, B2 nhóm II cao nhóm I, với p < 0,05 B3 nhóm II thấp nhóm I, với p > 0,05 II So sánh tính an toàn tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất tắc mạch hóa dầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan: phương pháp có tính an tồn cao - Hội chứng sau tắc mạch thường gặp chủ yếu mức độ nhẹ, triệu chứng diễn biến trung bình - ngày sau can thiệp: + Đau vùng gan: nhóm I (73,7%) thấp nhóm II (81,3%) với p < 0,05 + Sốt: nhóm I (30,9%) cao nhóm II (18,7%), với p < 0,05 + Mệt mỏi: nhóm I (42,5%) cao nhóm II (28,2%), với p < 0,05 + Nơn - buồn nơn: nhóm I (2,0%), nhóm II (3,0%), với p > 0,05 - Các số enzym gan, protein, bilirubin, ure, creatinin, bạch cầu, tiểu cầu điểm Child-Pugh tăng; albumin, prothrombin, hồng cầu, giảm sau can thiệp - ngày hồi phục sau - tháng, thay đổi số hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Tỉ lệ biến chứng sau can thiệp (Suy gan cấp, viêm túi mật cấp, nhiễm khuẩn huyết, xuất huyết tiêu hóa) thấp: nhóm I 1,7%, nhóm II 1,6% khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Không gặp hoại tử túi mật hay suy thận cấp - Không có tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp - Kết sống thêm lâu dài hai phương pháp có liên quan đến số yếu tố tiên lượng trước can thiệp khối u thể lan tỏa, AFP huyết cao (> 20 ng/ml) trước điều trị, giai đoạn bệnh theo Okuda I, không đáp ứng sớm u gan sau can thiệp lần (theo mRECIST) yếu tố dự báo tích cực đến kết sống thêm lâu dài sau can thiệp 145 KIẾN NGHỊ Tắc mạch hóa dầu tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất phương pháp hiệu quả, an toàn điều trị ung thư tế bào gan nước ta Mặc dù, phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất có thời gian sống thêm toàn cao phương pháp tắc mạch hóa dầu, tắc mạch hóa dầu lựa chọn điều trị điều kiện kinh tế bệnh nhân khơng cho phép Có thể ứng dụng phân nhóm ung thư biểu mơ tế bào gan giai đoạn trung gian (BCLC B) theo tiêu chí Kinki lựa chọn phương pháp tắc mạch hóa chất thích hợp: nhóm bệnh nhân giai đoạn B1 sử điều trị phương pháp tắc mạch hóa dầu tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, giai đoạn B2 điều trị phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, giai đoạn B3 điều trị phương pháp tắc mạch hóa dầu