Nghiên cứu đặc điểm huyết học của bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng hạt tại bệnh viện trung ương thái nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC CHU HOÀNG HƢNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HUYẾT HỌC CỦA BỆNH NHÂN LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG THÁI NGUYÊN- 2022 ĐẠI HỌC THÁI NUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC CHU HOÀNG HƢNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HUYẾT HỌC CỦA BỆNH NHÂN LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Công nghệ sinh học Mã số: 8420201 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS NGUYỄN KIỀU GIANG THÁI NGUYÊN- 2022 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô khoa chuyên ngành công nghệ sinh học trƣờng Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên hƣớng dẫn, tạo điều kiện cho q trình học tập nghiên cứu Để hồn thành luận văn lời bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Kiều Giang ngƣời thầy hƣớng dẫn tận tình, động viên tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn tập thể cán trung tâm Huyết học – Truyền máu Bệnh Viện Trung Ƣơng Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ trình học tập nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn môn Sinh lý học tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi chân thành cảm ơn thầy cơ, bạn bè, đồng nghiệp, gia đình giúp đỡ, động viên tơi q trình học tập nghiên cứu Thái nguyên, ngày tháng năm 2022 Học viên Chu Hồng Hƣng ii LỜI CAM ĐOAN Tơi Chu Hồng Hƣng, học viên Thạc sỹ khóa 13 (2020-2022) Trƣờng Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên, chuyên ngành công nghệ sinh học, xin cam đoan: - Đây luận văn trực tiếp thực dƣới hƣớng dẫn TS Nguyễn Kiều Giang - Công trình nghiên cứu chúng tơi khơng trùng lặp với nghiên cứu khác đƣợc cơng bố Việt Nam - Các số liệu nghiên cứu hồn tồn trung thực, xác đƣợc chấp nhận sở nghiên cứu Thái nguyên, ngày… tháng…năm 2022 Ngƣời viết cam đoan Chu Hoàng Hƣng iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ABL Gen Abelson AND Acid Deoxyribonucleic BN Bệnh nhân BCR Breakpoint Cluster Region CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ xê mi kinh dịng tủy) g/l Gam/lít G/L Giga/lít T/L Tetra/lít LXM Lơ xê mi LXMKDH Lơ xê mi kinh dòng hạt NST Nhiễm sắc thể P190 Protein 190 P210 Protein 210 Ph1 Philadelphia SLBC Số lƣợng bạch cầu SLHC Số lƣợng hồng cầu SLTC Số lƣợng tiểu cầu WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) iv MỤC LỤC MỞ ĐẦU .1 Đặt vấn đề .1 Mục tiêu nghiên cứu Nội dung nghiên cứu .2 CHƢƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Khái quát chung bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt 1.2 Dịch tễ 1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh lơ xê mi kinh dòng hạt 1.3.1 Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) 1.3.2 Gen hỗn hợp bcr- abl 1.3.3 Protein P210- sản phẩm mã hoá gen hỗn hợp bcr- abl 1.4 Biểu lâm sang lơ xê mi kinh dòng hạt 1.4.1 Giai đoạn mạn tính .7 1.4.2 Gia đoạn tăng tốc 1.4.3 Giai đoạn chuyển cấp 1.5 Cận lâm sàng 1.5.1 Giai đoạn mạn tính 1.5.2 Giai đoạn tăng tốc 1.5.3 Giai đoạn chuyển cấp 1.6 Chẩn đoán lơ xê mi kinh dòng hạt .12 1.6.1 Chẩn đoán xác định 12 1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn 13 1.6.3 Chẩn đoán phân biệt 14 1.7 Điều trị .14 1.7.1 Giai đoạn mạn tính tăng tốc 14 1.7.2 Điều trị giai đoạn chuyển cấp 18 1.7.3 Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị 19 1.8 Một số cơng trình nghiên cứu tác giả 20 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu .24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 26 v 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 26 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 26 2.4 Biến số số nghiên cứu 26 2.4.1 Chỉ số nghiên cứu .26 2.4.2 Định nghĩa biến số .27 2.5 Kỹ thuật phƣơng pháp thu thập số liệu 30 2.5.1 Lâm sàng 30 2.5.2 Xét nghiệm sinh hoá 33 2.6 Phƣơng pháp thu thập số liệu .33 2.7 Xử lý phân tích số liệu 33 2.8 Đạo đức nghiên cứu 34 CHƢƠNG T QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 35 3.1 Đặc điểm chung nh m bệnh nhân nghiên cứu 35 3.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 37 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 37 3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng .41 3.3 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng đối tƣợng nghiên cứu với số xét nghiệm huyết học 44 3.3.1 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng đối tƣợng với số số xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi .44 3.3.2 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng đối tƣợng với số số xét nghiệm tủy đồ .50 3.4 Bàn luận .54 3.4.1 Đặc điểm lâm sàng 54 3.4.2 Đặc điểm huyết học bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng hạt 58 3.4.3 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng đối tƣợng nghiên cứu số xét nghiệm huyết học 64 T LUẬN .69 ết Luận 69 iến nghị .70 TÀI LIỆU THAM HẢO 71 PHỤ LỤC vi DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Chỉ số bình thƣờng tuỷ đồ 30 Bảng 3.1 Đặc điểm chung tuổi, giới, dân tộc, trình độ học vấn, nghề nghiệp, địa dƣ đối tƣợng nghiên cứu .35 Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử đối tƣợng nghiên cứu .36 Bảng 3.3 Phân loại giai đoạn đối tƣợng nghiên cứu 36 Bảng 3.4 Đặc điểm chiều cao, cân nặng, BMI đối tƣợng nghiên cứu .37 Bảng 3.5 Đặc điểm nhiệt độ, mạch đối tƣợng nghiên cứu 37 Bảng 3.6 Một số triệu chứng đối tƣợng nghiên cứu 38 Bảng 3.7 Một số triệu chứng thực thể đối tƣợng nghiên cứu 38 Bảng 3.8 Một số triệu chứng khác đối tƣợng nghiên cứu 39 Bảng 3.9 Đặc điểm phân bố triệu chứng thâm nhiễm phối hợp đối tƣợng nghiên cứu 39 Bảng 3.10 Đặc điểm mức độ lách to đối tƣợng nghiên cứu 40 Bảng 3.11 Phân loại bệnh nhân có nhiễm sắc thể bất thƣờng theo nhóm bệnh .40 Bảng 3.12 Một số số xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi đối tƣợng nghiên cứu .41 Bảng 3.13 Phân loại bệnh nhân theo mức độ giảm Hemoglobin .41 Bảng 3.14 Phân loại bệnh nhân theo số lƣợng tiểu cầu 42 Bảng 3.15 Phân loại bệnh nhân theo số lƣợng bạch cầu 42 Bảng 3.16 Một số số xét nghiệm sinh hóa máu đối tƣợng nghiên cứu .43 Bảng 3.17 Đặc điểm số xét nghiệm tủy đồ 43 Bảng 3.18 Mối liên quan số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu thay đổi số lƣợng bạch cầu 44 Bảng 3.19 Mối liên quan số triệu chứng thay đổi số lƣợng bạch cầu .44 Bảng 3.20 Mối liên quan số triệu chứng thực thể thay đổi số lƣợng bạch cầu .45 vii Bảng 3.21 Mối liên quan số triệu chứng khác thay đổi số lƣợng bạch cầu 46 Bảng 3.22 Mối liên quan số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu với thay đổi số Hemoglobin .46 Bảng 3.23 Mối liên quan số triệu chứng thay đổi số Hemoglobin .47 Bảng 3.24 Mối liên quan số triệu chứng thực thể với thay đổi số Hemoglobin .47 Bảng 3.25 Mối liên quan với số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu thay đổi số lƣợng tiểu cầu .48 Bảng 3.26 Mối liên quan số triệu chứng thực thể với thay đổi số lƣợng tiểu cầu .49 Bảng 3.27 Mối liên quan số triệu chứng khác thay đổi số lƣợng tiểu cầu 49 Bảng 3.28 Mối liên quan số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu với số nguyên tủy bào 50 Bảng 3.29 Mối liên quan số triệu chứng thực thể thay đổi số nguyên tủy bào 51 Bảng 3.30 Mối liên quan số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu với số tiền tủy bào 51 Bảng 3.31 Mối liên quan số triệu chứng thực thể thay đổi số tiền tủy bào 52 Bảng 3.32 Mối liên quan số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu với số lƣợng tế bào Blast 53 Bảng 3.33 Mối liên quan số triệu chứng thực thể thay đổi số lƣợng tế bào Blast 53 viii DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu trúc NST Ph1 (theo Goldman – 1991) .5 Hình 1.2 Cấu trúc bình thƣờng nhiễm sắc thể số 22 chuyển đoạn nhiễm sắc thể số 22, tạo nhiễm sắc thể Philadelphia (b) Biểu diễn sơ đồ cấu trúc phân tử gen BCR gen ABL .6 Hình 1.3: (A-B): Bệnh bạch cầu dịng tủy mãn tính (CML) cho thấy tủy xƣơng tăng tế bào nhuộm H & E độ ph ng đại x100 & x400 (C): aryotype cổ điển chuyển vị CML-t (9; 22) & (D): Chuyển vị phức hợp CML 9,6,19,22 10 Hình 1.4: ĩ thuật FISH giúp phát tổ hợp gen bcr-abl .11 Hình 1.5: Điện di gel PCR để phát dải thị phiên mã e19a2, b2a2 b3a2 12 64 thể bất thƣờng, hay nghiên cứu Phan Thị Xinh tỷ lệ xuất nhiễn sắc thể bất thƣờng lên tới 95,7% tổng sống bệnh nhân Các cơng trình nghiên cứu nƣớc nƣớc khác nhiễn sắc thể bất thƣờng (NST Ph1) đặc trƣng cho bệnh LXM DH thấy 90% trƣờng hợp Các nghiên cứu phƣơng pháp RT –PCR c độ nhảy cao việc phát c mặt NST Ph1 tổ hợp gen BCR – ABL Điều khẳng định ƣu việt phƣơng pháp PCR so với phƣơng pháp nuôi cấy tế bào cổ điển Do c độ nhạy cao, nên RT – PCR c tỉ lệ dƣơng tính giả cao Tuy nhiên, vấn đền c thể đƣợc khắc phục số biện pháp nhƣ: thực cơng đoạn ly trích, phản ứng PCR, điện di sản phẩm PCR địa điểm riêng biệt dụng cụ riêng biệt; dùng tia tử ngoại để loại bỏ sản phẩm lại từ lần thao tác trƣớc; chia nhỏ thành phần phản ứng cho vừa đủ với hai lần thao tác Việc phát c mặt nhiễn sắc thể bất thƣờng c ý nghĩa quan trọng chẩn đoán xác định tiên lƣợng điều trị [14], [4], [10] 3.4.3 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu số xét nghiệm huyết học 3.4.3.1 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu với số số xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi - Chỉ số bạch cầu đối tượng nghiên cứu: Trong bệnh LXM DH NST Ph1 c mặt 95% bệnh nhân giai đoạn mạn tính Gen tổ hợp bcr-abl đƣợc tạo thành mã h a tổng hợp protein bcr-abl, có hoạt tính tyrosin kinase nội sinh mạnh Sự ảnh hƣởng protein bcr-abl tới đƣờng truyền tín hiệu tế bào dẫn tới hậu bất thƣờng phân bào, ảnh hƣớng tới trình chết theo chƣơng trình (apoptosis) tăng sinh tế bào Đây chế bệnh sinh chủ yếu đƣợc cho gây thay đổi số lƣợng bạch cầu [51], [50] 65 ết bảng 3.18 cho thấy số lƣợng bạch cầu thay đổi gặp lứa tuổi, lứa tuổi gặp nhiều khoảng “từ 31 – 45 tuổi” “lớn 60 tuổi” Gặp hai giới nam nữ với tỉ lệ xấp xỉ Thay đổi số lƣợng bạch cầu gặp nhiều dân tộc inh so với dân tộc khác Tuy nhiên khác biệt lại không c ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Sự thay đổi số bạch cầu gặp tất đối tƣợng nghiên cứu c triệu chứng mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, thị giác, giảm thính lực (Bảng 3.19) Kết nghiên cứu c mối liên quan thay đổi số bạch cầu với triệu chứng chán ăn (p > 0,05), thay đổi số lƣợng bạch cầu không c mối liên quan với triệu chứng mệt mỏi, sụt cân, thị giác, giảm thính lực Các triệu chứng khơng đặc hiệu phổ biến đối tƣợng nghiên cứu c thể nh m độ tuổi chiếm tỷ lệ nhiều “từ 31-45” “lớn 60 tuổi”, độ tuổi bệnh nhân thƣờng c kèm theo bệnh khác c triệu chứng kể [38] Trong tất đối tƣợng tham gia nghiên cứu, thay đổi số lƣợng bạch cầu gặp bệnh nhân c hội chứng triệu chứng thực thể nhƣ hội chứng nhiễm trùng, hạch ngoại vi, gan to lách to ết nghiên cứu chúng tơi tìm thấy mối liên quan thay đổi số lƣợng bạch cầu với hội chứng/triệu chứng thực thể hội chứng nhiễm trùng, gan to lách to (p < 0,05), không c mối liên quan với hạch ngoại vi (p > 0,05) Trong bệnh LXM DH bệnh nhân thƣờng xuất triệu chứng nhiễm trùng tăng sinh mức dòng bạch cầu non chƣa biệt hố hồn tồn, chƣa đảm nhận đƣợc chức bạch cầu trƣởng thành, sản sinh mức dòng bạch cầu non dẫn đến giảm số lƣợng bạch cầu trƣởng thành khiến khả bảo vệ thể giảm, bệnh nhân hay bị nhiễm trùng Sự gia tăng số lƣợng tế bào non mức dẫn đến hội chứng thâm nhiễm tế bào non thâm nhiễm vào mô quan đặc biệt lách, gan hạch khiến quan to so với bình thƣờng ết nghiên cứu tƣơng đồng với nghiên cứu Nigeria tác giả Nwannadi cộng năm 2011 bệnh nhân c bạch cầu 66 tăng cao rõ rệt số lƣợng tiểu cầu bình thƣờng triệu chứng thực thể phổ biến nhiễm trùng, lách to [38] Ngoài triệu chứng kể trên, bệnh nhân mắc LXM DH c thể số triệu chứng khác nhƣ sƣng tấy đỏ khớp, tắc mạch mắc bệnh khác kèm theo Sự thay đổi số lƣợng bạch cầu gặp tất bệnh nhân c triệu chứng này, nhƣng chúng tơi khơng tìm đƣợc mối liên quan yếu tố với thay đổi số bạch cầu (p > 0,05) Ở vài nghiên cứu giới hội chứng tăng bạch cầu với biểu tắc mạch tăng độ quánh máu (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dƣơng vật, biểu thần kinh nhƣ phù gai thị, giảm thị giác bên, giám thính giác, liệt ) Nguyên nhân số lƣợng tế bào máu ngoại vi tăng cao dẫn đến tăng độ nhớt máu, tế bào xâm nhập vào dây thần kinh gây tổn thƣơng dẫn đến triệu chứng tác mạch nhỏ, giảm thính giác, liệt … - Chỉ hemoglobin đối tượng nghiên cứu Giảm số lƣợng hemoglobin bệnh nhân LXM DH tăng sinh lấn át tế bào non ác tính tuỷ xƣơng dẫn đến giảm sinh dòng hồng cầu gây nên tình trạng giảm hồng cầu hemoglobin bệnh nhân LXM DH Quá trình tăng sinh tế bào non ác tính mạnh số lƣợng hồng cầu hemoglobin giảm nhiều hi chuyển sang giai đoạn cấp phần lớn bệnh nhân c số lƣợng hồng cầu trung bình giảm so với giai đoạn tăng tốc Số lƣợng hồng cầu giảm so với bình thƣờng giai đoạn chuyển cấp c gia tăng tế bào non bất thƣờng máu tủy xƣơng bệnh nhân gây lấn át phát triền dòng mẫu hồng cầu ết Bảng 3.22 cho thấy không c mối liên quan số hemoglobin đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu (p > 0,05) Sự thay đổi số lƣợng hemoglobin đối tƣợng nghiên cứu c liên quan đến số triệu chứng nhƣ mệt mỏi, chán ăn, đau đầu ,sụt cân, mồ hôi đêm (p < 0,05) không c mối liên quan đến triệu chứng cịn lại nhƣ giảm thính lực, thị giác ết nghiên cứu tƣơng đồng với kết 67 nghiên cứu tác giả Austin Granatowicz, bệnh nhân c triệu chứng thiếu máu, lách to đƣợc chẩn đoán cận lâm sàng thƣờng kèm theo triệu chứng nhƣ mệt mỏi, chán ăn, sụt cân [30] Chỉ số hemoglobin giảm gây triệu chứng thực thể bệnh nhân LXM DH nhƣ da xanh, niêm mạc nhợt lách to Các tế bào hồng cầu chứa hemoglobin đƣa oxy tới tế bào hi số lƣợng tế bào hồng cầu giảm giảm lƣợng hemoglobin oxy tới tế bào,giảm lƣợng máu đến mạch máu ngoại vi dẫn đến triệu chứng mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt Nghiên cứu tác giả Pfirrmann cho thấy bệnh nhân c số lƣợng tế bào hồng cầu giảm c triệu chứng lách to, triệu chứng lách to yếu tố tiên lƣợng đến khả tử vong bệnh nhân mắc LXM DH [40] - Chỉ số tiểu cầu đối tượng nghiên cứu: Giảm số lƣợng tiểu cầu bệnh nhân LXM DH tăng sinh lấn át tế bào non ác tính tuỷ xƣơng dẫn đến giảm sinh dịng tiểu cầu gây nên tình trạng giảm tiểu cầu bệnh nhân LXM DH Quá trình tăng sinh tế bào non ác tính mạnh số lƣợng tiểu cầu giảm nhiều hi chuyển sang giai đoạn cấp phần lớn bệnh nhân c số lƣợng tiểu cầu trung bình giảm so với giai đoạn tăng tốc Số lƣợng tiểu cầu giảm so với bình thƣờng giai đoạn chuyển cấp c gia tăng tế bào non bất thƣờng máu tủy xƣơng bệnh nhân gây lấn át phát triền dòng mẫu tiểu cầu c thêm rối loạn đông cầm máu gây tiêu thụ tiểu cầu Trong số đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu nhận thấy không c yếu tố c mối liên quan tới thay đổi số tiểu cầu (p > 0,05) Số lƣợng tiểu cầu giảm c ảnh hƣởng trực tiếp tới hội chứng xuất huyết (p < 0,05) Theo nghiên cứu tác giả Nguyễn Ngọc Dũng (2015) bệnh nhân LXM DH đƣợc điều trị hội chứng xuất huyết giảm số lƣợng tiểu cầu tăng so với trƣớc điều trị Tác giả lý giải hội chứng xuất huyết giảm số lƣợng tiểu cầu kèm theo rối loạn đông máu huyết tƣơng hi bệnh nhân 68 đƣợc điều trị thuốc chống đông máu truyền chế phẩm máu số lƣợng tiểu cầu tăng lên, dịng mẫu tiểu cầu khơng bị lấn át bới tế bào Blast phát triển giải ph ng riểu cầu Vì hội chứng xuất huyết xuất [10] 3.4.3.2 Mối liên quan số số xét nghiệm tủy đồ với số đặc điểm lâm sàng đối tượng - Sự thay đổi số nguyên tủy bào, tiền tủy bào, tế bào Blast gặp lứa tuổi, giới tính, dân tộc Tuy nhiên kết nghiên cứu lại không c mối liên quan thay đổi số nguyên tủy bào, tiền tủy bào tế bào với yếu tố nêu - Ở tất đối tƣợng c hội chứng triệu chứng thực thể da xanh, niêm mạc nhợt, hội chứng xuất huyết, hội chứng nhiễm trùng, hạch ngoại vi, gan to, lách to Chúng tơi chƣa tìm đƣợc mối liên quan yếu tố với thay đổi số nguyên tủy bào, tiền tủy bào tế bào Blast Chúng lý giải kết nghiên cứu chƣa c mối liên quan cỡ mẫu nghiên cứu tƣơng đối nhỏ đối tƣợng nghiên cứu đƣợc điều trị tƣơng đối ổn định thực xét nghiệm tủy đồ 69 KẾT LUẬN Kết Luận - Qua nghiên cứu 31 bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên mắc LXM DH tại Trung tâm Huyết học truyền máu - Bệnh viện Trung ƣơng Thái Nguyên từ 11/2020 đến 11/2021 Chúng rút số kết luận sau: 1.1 Đặc điểm huyết học  Máu ngoại vi: Số lƣợng hồng c giá trị trung vị 3,1 (IQR = 2,96 – 3,28) (T/L), lƣợng huyết sắc tố 92,0 (IQR = 83,0 – 103,0) (g/L) số lƣợng tiểu cầu 145 (IQR = 66-240) (G/L) giảm so với bình thƣờng Trong đ tỷ lệ bệnh nhân c huyết sắc tố trung bình giảm dƣới 100g/L 54,8%, số lƣợng bệnh nhân c lƣợng tiểu cầu dƣới 100G/L chiếm 37,8% tổng số bệnh nhân Số lƣợng bạch cầu tăng cao , giá trị trung vị WBC 57,3 (IQR = 29,4 – 96,8) G/L, số lƣợng BCDNTT tăng cao, giá trị trung vị WBC 48,2 (IQR = 37,2 – 70,3) G/L đ tỷ lệ bệnh nhân c số lƣợng bạch cầu lớn 50G/L 67,8% hông xuất tế bào BLAST máu ngoại vi  Tuỷ xƣơng: Tỷ lệ % tế bào BLAST (bao gồm nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào) 12%, tỷ lệ BCDNTT 34 (IQR = 30 – 40) Nguyên hồng cầu 7,0 (IQR = 4,0 – 8,0) Tỷ lệ % BCDNTT, nguyên hồng cầu tuỷ xƣơng giảm 1.2 Mối liên quan số đặc điểm lâm sàng bệnh với xét nghiệm huyết học bệnh nhân nghiên cứu  Thay đổi số lƣợng bạch cầu gặp tất đối tƣợng triệu chứng chán ăn hội chứng nhiễm trùng, gan to, lách to Sự khác biệt c ý nghĩa (p < 0,05)  Thay đổi số Hemoglobin gặp bệnh nhân c triệu chứng mệt mỏi, chán ăn, đau đầu, sụt cân, mồ hôi đêm triệu chứng thực thể da xanh, niêm mạc nhợt, hội chứng nhiễm trùng, lách to Sự khác biệt c ý nghĩa (p < 0,05)  Thay đổi số lƣợng tiểu cầu gặp tất đối tƣợng c hội chứng xuất huyết Sự khác biệt c ý nghĩa (p < 0,05) 70 Kiến nghị Bệnh nhân LXM DH giai đoạn mạn tính đến khám bệnh định kỳ c dấu hiệu sau: Thiếu máu mức độ nặng trƣớc, c triệu chứng xuất huyết, nhiễm trùng, hạch to, gan to lách to trƣớc không đáp ứng với điều trị, cần phải lƣu ý cho bệnh nhân làm xét nghiệm huyết tủy đồ để chẩn đoán sớm giai đoạn tăng tốc, chuyển cấp, trƣớc chuyển cấp thực sự, điều trị kịp thời hợp lý Cần tiếp tục mở rộng nghiên cứu đầy đủ giai đoạn LXM DH với số lƣợng bệnh nhân lớn hơn, phƣơng diện: Lâm sàng, huyết tủy đồ, tế bào, đông máu, di truyền miễn dịch học nhằm giúp công tác phát sớm tiến triển giai đoạn bệnh để c phƣơng án điều trị kịp thời 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Ban Chỉ đạo Tổng điều tra dân số nhà Trung ƣơng (2009), "Tổng điều tra dân số nhà Việt Nam năm 2009", Nhà xuất Thống kê, tr 162 Bộ Y Tế (2020), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh lý huyết học, 34-37 Bộ y tế hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh lý huyết học, "Phục lục Chỉ định xét nghiệm di truyền sinh học phân tử chẩn đoán theo dõi điều trị bệnh máu ác tính", tr 213 Bùi Thị Thu Thanh cs., "ứng dụng kỹ thuật reverse transcriptase‐pcr để phát tổ hợp gen bcr/abl bệnh bạch cầu kinh dòng hạt bệnh viện trung ƣơng huế" Cao Sỹ Luân (2021), "Khảo sát bất thƣờng nhiễm sắc thể bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ/Cao Sỹ Luân" Do Nhu Hien (2006), "Định lƣợng gen bcr-abl để chẩn đốn bệnh bạch cầu mạn dịng hạt RQ-PCR" 10, tr 62-64 Đỗ Trung Phấn (2010), Kỹ Thuật Xét Nghiệm Huyết Học Và Truyền Máu Ứng Dụng Trong Lâm Sàng, chủ biên, Y học Ngô Quý Châu, Nguyễn Lân Việt, Phạm Quang Vinh, (2020), Bệnh học nội khoa, Vol 2, 489-493 Nguyễn Hà Thanh (2003), Nghiên cứu điều trị lơxêmi kinh dòng hạt giai đoạn mạn tính Hydroxyurea đơn phối hợp với ly tách bạch cầu Viện Huyết học-Truyền máu, chủ biên, Luận án tiến sỹ y học chuyên ngành Huyết học-Truyền máu 10 Nguyễn Ngọc Dũng, "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại kết điều trị cơng lơ xê mi kinh dịng hạt", Luận văn tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội 11 Nguyễn Quốc Thành, Huỳnh Nghĩa (2013), "khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy trẻ em", Tạp chí nhi khoa 72 12 Nguyễn Thế Khánh Phạm Dƣơng, Nhà xuất Y học (2011), "Xét nghiệm sử dụng lâm sàng" 13 Nguyễn Văn Nam (2013), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh lơ-xê- mi kinh dòng hạt giai đoạn tăng tốc, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ Y khoa, Đại học Y Hà Nội 14 Xinh, Phan Thi et al (2006), " Bất thƣờng nhiễm sắc thể thứ cấp thƣờng thấy giai đoạn mãn tính bệnh bạch cầu dịng tủy mãn tính miền Nam Việt Nam ", Di truyền ung thư di truyền tế bào 168(1), tr 59-68 15 Phấn, Đỗ Trung và cs (2009), Kỹ thuật xét nghiệm Huyết học truyền máu: ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội TIẾNG ANH 16 Baccarani, M et al (2013), "European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013", Blood 122(6), tr 872-84 17 Abbas, Hosna Hasan, Al Mosawy, Karrar Kadim (2019), "overview of chronic myeloid leukemia patients in the holy city of karbala" 18 Amin, Huma, Ahmed, Suhaib %J Open Medicine (2021), "Characteristics of BCR–ABL gene variants in patients of chronic myeloid leukemia" 16(1), tr 904-912 19 Arber, Daniel A et al (2016), "The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia" 127(20), tr 2391-2405 20 Asmo, Mohammad Din et al (2021), "clinical-hematological and moleculargenetic features of chronic myeloid leukemia", World Bulletin of Public Health 4, tr 24-29 21 Axdorph, Ulla et al (2002), "Intensive chemotherapy in patients with chronic myelogenous leukaemia (CML) in accelerated or blastic phase–a report from the Swedish CML Group", British journal of haematology 118(4), tr 1048-1054 22 Bernardo, Paula Sabbo, de Souza Reis, Flaviana Ruade, Maia, Raquel Ciuvalschi (2012), "Imatinib increases apoptosis index through modulation of survivin subcellular localization in the blast phase of CML cells", Leukemia research 36(12), tr 1510-1516 73 23 Chasseriau, Jacques et al (2004), "Characterization of the different bcr-abl transcripts with a single multiplex RT-PCR" 6(4), tr 343-347 24 Deau, Bénédicte et al (2011), "The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study)", Leukemia research 35(6), tr 777-782 25 Derderian, Paul M et al (1993), "Chronic myelogenous leukemia in the lymphoid blastic phase: characteristics, treatment response, and prognosis", The American journal of medicine 94(1), tr 69-74 26 East, Middle Edition, North Africa MENA (2018), "Hodgkin Lymphoma" 27 Emole, Josephine et al (2016), "Update on the management of Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia: role of nilotinib" 10, tr 23 28 Fruehauf, Stefan et al (2007), "Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and cytarabine is an effective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis", Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 109(8), tr 1543-1549 29 Goh, Hyun-Gyung et al (2006), "Comprehensive analysis of bcr-abl transcript types in Korean CML patients using a newly developed multiplex RT-PCR" 148(5), tr 249-256 30 Granatowicz, Austin et al (2015), "An overview and update of chronic myeloid leukemia for primary care physicians", Korean journal of family medicine 36(5), tr 197 31 Hehlmann, Rüdiger, Hochhaus, Andreas, Baccarani, Michele %J The Lancet (2007), "Chronic myeloid leukaemia" 370(9584), tr 342-350 32 Huynh, Phu Duc Vinh et al (2018), "Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Vietnam: Current Status and Future Directions" 6, tr 765-771 33 J.M.Goldman (1989), Chronic Myeloid Leukemia, Postgraduate Haematology, Butterworth-Heinemann, 451-462 34 Jootar, Saengsuree %J Hematology (2012), "CML treatment in Asia–Pacific region" 17(sup1), tr s72-s74 74 35 Kantarjian, Hagop M et al (1992), "Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor", Journal of clinical oncology 10(3), tr 398-405 36 Kumar, Sandip et al (2019), "A study to determine the clinical, hematological, cytogenetic, and molecular profile in CML patient in and around Eastern UP, India", Journal of Family Medicine and Primary Care 8(7), tr 2450 37 Marks, Stanley M et al (1978), "Blastic transformation in chronic myelogenous leukemia: experience with 50 patients", Medical and pediatric oncology 4(2), tr 159-167 38 Nwannadi, O Alao et al (2011), "Clinical and laboratory characteristics of patients with leukaemia in South-South Nigeria", The Internet Journal of Oncology 7(2), tr 65-79 39 Palandri, Francesca et al (2008), "Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated with imatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow-up", Haematologica 93(12), tr 1792-1796 40 Pfirrmann, Markus et al (2016), "Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia", Leukemia 30(1), tr 48-56 41 Queißer, W et al (1992), "Prognostic Relevance of Peripheral Blood Counts and Bone Marrow Cytology in Chronic Myeloid Leukemia (CML)", Oncology Research and Treatment 15(6), tr 480-489 42 Radich, Jerald P %J ASH Education Program Book (2007), "The biology of CML blast crisis" 2007(1), tr 384-391 43 Sabattini, E et al (2010), "WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview" 102(3), tr 83-87 44 Sacchi, Stefano et al (1999), "Chronic myelogenous leukemia in nonlymphoid blastic phase: analysis of the results of first salvage therapy with three different treatment approaches for 162 patients", Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 86(12), tr 2632-2641 75 45 Sawyers, Charles L %J New England Journal of Medicine (1999), "Chronic myeloid leukemia" 340(17), tr 1330-1340 46 Schneller, F et al (1998), "Idarubicin and intermediate-dose cytarabine for myeloid blast crisis of chronic myelogenous leukemia–results of a phase-II trial" 77(5), tr 225-229 47 Ujjan, Ikram Din et al (2015), "Cytogenetic and Molecular Analyses of Philadelphia Chromosome Variants in CML (chronic myeloid leukemia) Patients from Sindh using Karyotyping and RT-PCR", Pakistan Journal of Medical Sciences 31(4), tr 936 48 Ujjan, Ikram Din et al (2015), "Cytogenetic and Molecular Analyses of Philadelphia Chromosome Variants in CML (chronic myeloid leukemia) Patients from Sindh using Karyotyping and RT-PCR" 31(4), tr 936 49 Van Etten, Richard A (2012), "Cellular and molecular biology of chronic myeloid leukemia" 50 Van Etten, Richard A %J UpToDate Waltham, MA: UpToDate (2009), "Molecular genetics of chronic myeloid leukemia" 51 Van Etten, Richard A, Larson, RA, Rosmarin, HG (2013), "Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia", UpToDate: Waltham, MA 52 Xinh, Phan Thi et al (2006), "Unique secondary chromosomal abnormalities are frequently found in the chronic phase of chronic myeloid leukemia in southern Vietnam" 168(1), tr 59-68 PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU A HÀNH CHÍNH A1 Họ tên: A2 Mã BA: A3 Tuổi: A4 Giới: A5 Dân tộc: Kinh A6 Trình độ học vấn: A7 Địa dƣ: A8 Nghề nghiệp: Tày Nam Nữ Nùng Khác (ghi rõ): Tiểu học THCS THPT Cao đẳng Đại học Khác (ghi rõ): Thành thị Nông thôn Cán công chức Nông dân Công nhân Kinh doanh Khác (ghi rõ): A9 Tiền sử xạ trị viêm cột sống dính khớp: Có Khơng A10 Làm mơi trƣờng có tia X: Có Khơng B NỘI DUNG B1 Chiều cao (cm) B9 Ra mồ đêm Có Khơng B2 Cân nặng (kg) B10 Da xanh Có Khơng B3 Nhiệt độ o B11 Niêm mạc nhạt Có Không B4 Mạch lần/phút B12 Sƣng tấy đỏ khớp Có Khơng B5 Mệt mỏi Có Khơng B13 Xuất huyết Có Khơng B6 Đau đầu Có Khơng B14 Phù gai thị Có Khơng B7 ém ăn Có Khơng B15 Mất thị giác Có Khơng B8 Sụt cân Có Khơng B16 Tắc mạch Có Khơng B18 Hạch ngoại vi: Có Khơng B17 Giảm thính lực Có Khơng B19 HC nhiễm trùng: Có Khơng B20 HC thiếu máu Có Khơng B21 HC xuất huyết Có Khơng B22 HC màng não Có Khơng B23 Bệnh kèm Có Khơng C B24 Chẩn đốn giai đoạn Mạn tính Tăng tốc Chuyển cấp B25 Phân loại thiếu máu: Không thiếu máu Thiếu máu nhẹ Thiếu máu vừa Thiếu máu nặng B26 Gan to: Có Khơng B27 Lách to: Có Khơng B28 RBC: (T/l) B29 Hb: (g/L) B30 HCT: (l/l) B31 MCV: (fl) B32 MCH: (pg) B33 MCHC: (g/L) B34 RDW: % B35 Hồng cầu lƣới % B36 WBC: (G/L) B37 Giá trị tuyệt đối BCĐNTT (G/L) B38 PLT (G/L) B39 LDH (U/L/370) B40 Ferritin g/l B41 Gan to dƣới bờ sƣờn: B42 Lách to: B43 Gen Ph1: Không to 1-2 cm 5–6 cm > 6cm Không to To độ I To độ III To độ IV Dƣơng tính Âm tính 3 – cm To độ II C TỦY ĐỒ C0 Số lƣợng TB tủy C8 Nguyên lympho bào C1 Tế bào bất thƣờng (BLAST) C9 Tiền lympho bào C2 Nguyên tủy bào (Myeloblast) C10 Lympho C3 Tiền tủy bảo (Promyelocyte) C11 Nguyên tƣơng bào C4a Tủy bào trung tính C12 Tiền tƣơng bào C4b Tủy bào ƣa axit C13 Tƣơng bào C4c Tủy bào ƣa ba zơ C14 Nguyên mono bào C5a Hậu tủy bào trung tính C15 Tiền mono C5b Hậu tủy bào ƣa axit C16 Mono C5c Hậu tủy bào ƣa ba zơ C17 Nguyên tiền hồng cầu C6a Bạch cầu đũa trung tính C18 Nguyên hồng cầu ƣa ba zơ C6b Bạch cầu đũa ƣa axit C19 Nguyên hồng cầu đa sắc C6c Bạch cầu đũa ƣa ba zơ C20 Nguyên hồng cầu ƣa axit C7a Bạch cầu đoạn trung tính C21 Hồng cầu lƣới C7b Bạch cầu đoạn ƣa axit C7c Bạch cầu đoạn ƣa ba zơ D HUYẾT ĐỒ D1 Tế bào bất thƣờng (BLAST) D8 Nguyên lympho bào D2 Nguyên tủy bào (Myeloblast) D9 Tiền lympho bào D3 Tiền tủy bảo (Promyelocyte) D10 Lympho D4a Tủy bào trung tính D11 Nguyên mono bào D4b Tủy bào ƣa axit D12 Tiền mono D4c Tủy bào ƣa ba zơ D13 Mono D5a Hậu tủy bào trung tính D14 Nguyên hồng cầu ƣa axit D5b Hậu tủy bào ƣa axit D5c Hậu tủy bào ƣa ba zơ D6a Bạch cầu đũa trung tính D6b Bạch cầu đũa ƣa axit D6c Bạch cầu đũa ƣa ba zơ D7a Bạch cầu đoạn trung tính D7b Bạch cầu đoạn ƣa axit D7c Bạch cầu đoạn ƣa ba zơ Nghiên cứu viên