Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.

Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI, NĂM 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực, chưa công bố công trình Tác giả Nguyễn Cao Thắng LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS Trịnh Văn Lẩu người Thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tôi xin cảm ơn quan tâm đặc biệt, hướng dẫn góp ý quý báu GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng giành cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn ban giám đốc Cơng ty cổ phần dược Bình Định (Bidiphar) giúp đỡ tơi q trình cơng tác, học tập thực luận án Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Trường Cảm ơn em sinh viên thực số nội dung luận án Cuối cùng, xin cảm ơn Gia đình, vợ, đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt năm qua Nguyễn Cao Thắng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 MESALAMIN 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Các phương pháp định lượng mesalamin 1.1.4 Dược lý chế tác dụng 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định 1.1.7 Tác dụng không mong muốn 1.1.8 Tương tác thuốc 1.1.9 Dạng thuốc hàm lượng 1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 1.2.1 Mục đích dạng thuốc giải phóng đại tràng 1.2.2 Đặc điểm sinh lý đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng hấp thu thuốc 1.2.3 Các phương pháp sử dụng bào chế thuốc giải phóng đại tràng 13 1.3 ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 17 1.3.1 Đánh giá giải phóng in vitro 17 1.3.2 Đánh giá in vivo 19 1.4 PELLET 26 1.4.1 Khái niệm 26 1.4.2 Thành phần pellet 26 1.4.3 Phương pháp bào chế pellet 29 1.4.4 Thiết bị bào chế pellet kỹ thuật đùn – tạo cầu 30 1.4.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính pellet kỹ thuật đùn – tạo cầu 30 1.4.6 Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng đại tràng 31 1.4.7 Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng đại tràng 34 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.1.1 Nguyên liệu 37 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 39 2.1.3 Động vật thí nghiệm 41 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 41 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 41 2.2.2 Phương pháp bào chế 43 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức màng bao pellet giải phóng đại tràng 45 2.2.4 Phương pháp đánh giá 46 2.2.5 Phương pháp đánh giá in vivo chó 63 2.2.6 Xử lý số liệu 64 2.2.7 Dự đoán hấp thu mesalamin đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao phần mềm GastroPlusTM 65 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66 3.1 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN 66 3.1.1 Kết thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại – khả kiến UV-VIS 66 3.1.2 Kết thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 69 3.1.3 Kết thẩm định phương pháp định lượng mesalamin huyết tương chó phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 72 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 79 3.2.1 Nghiên cứu tính chất dược chất 79 3.2.2 Kết nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 81 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG 82 3.3.1 Xây dựng công thức pellet nhân phương pháp đùn - tạo cầu 82 3.3.2 Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng 83 3.4 TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 95 3.4.1 Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa 95 3.4.2 Xác định công thức màng bao pellet tối ưu 100 3.5 NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MƠ KG PELLET NHÂN / MẺ BAO 101 3.5.1 Mơ tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng 101 3.5.2 Kiểm sốt quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng đại tràng 104 3.6 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 114 3.6.1 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở 114 3.6.2 Đánh giá độ ổn định 116 3.7 SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG 122 3.8 NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHĨ THÍ NGHIỆM 125 CHƯƠNG BÀN LUẬN 132 4.1 NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 132 4.1.1 Nghiên cứu tiền công thức 132 4.1.2 Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin 132 4.1.3 Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng 133 4.2 NÂNG CẤP QUY MÔ 140 4.3 TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH 142 4.3.1 Tiêu chuẩn sở viên mesalamin giải phóng đại tràng 142 4.3.2 Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng đại tràng 142 4.4 ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO 143 4.4.1 Đánh giá độ hòa tan in vitro 143 4.4.2 Đánh giá dịch chuyển thuốc in vivo đường tiêu hóa chó 144 4.4.3 Đánh giá hấp thu thuốc in vivo chó 145 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 150 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 151 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MƠ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐỐN TUỔI THỌ PHỤ LỤC DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) BCS Hệ thống phân loại sinh học bào chế (Biopharmaceutics classification system) DĐVN Dược điển Việt Nam DST Natri starch glycolat EC Ethyl celulose EP Dược điển châu âu (European Pharmacopoeia) FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HL Hàm lượng HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control) HSHQ Hệ số hồi quy IS Chuẩn nội diazepam KL Khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KSGP Kiểm sốt giải phóng LC-MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chromatography – mass spectrometry) LLOQ Giới hạn định lượng (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) MES Mesalamin MS Khối phổ (Mass spectrometry) PVP K30 Povidon K30 RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) STT Số thứ tự TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate TLVB Tỷ lệ viên bao Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Vđ Vừa đủ T10 Thời gian để 10 % dược chất giải phóng T80 Thời gian để 80 % dược chất giải phóng Phụ lục 5.29 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.30 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.31 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.32 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.33 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.34 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.35 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.36 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.37 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.38 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.39 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 10 Phụ lục 5.40 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 12 Phụ lục 5.41 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 15 Phụ lục 5.42 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 17 Phụ lục 5.43 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 24