DIEU TRI CHONG HUYET KHOI TRONG TAI BIEN MACH MAU NAO DIEU TRI CHONG HUYET KHOI TRONG TAI BIEN MACH MAU NAO Lê văn Nam & Lê Thị Cẩm Dung Điều trị chống huyết khối trong tai biến mạch máu não Tạp chí Y[.]
DIEU TRI CHONG HUYET KHOI TRONG TAI BIEN MACH MAU NAO Lê văn Nam & Lê Thị Cẩm Dung: Điều trị chống huyết khối tai biến mạch máu não Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 7, phụ số 1, 2003 Trang 14-19 BS CKI Lê văn Nam, Giảng viên môn Thần Kinh học trường ĐHYD TpHCM BS CKI Lê Thị Cẩm Dung, Giảng viên mơn Thần Kinh học trường ĐHYD TpHCM Tóm tắt Các thuốc điều trị chống huyết khối bao gồm : thuốc kháng đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc ly giải huyết khối định phòng ngừa điều trị tai biến mạch máu não Các định công nhận : aspirine điều trị phòng ngùa thứ phát nhồi máu não, heparine phân tử lượng thấp điều trị huyết khối tĩnh mạch não vơ trùng bóc tách nội mạc động mạch cảnh, kháng đơng uống phịng ngừa nhồi máu não bệnh tim gây thuyên tắc Antithrombotic therapy in Cerebral Ischemic Stroke Summary Anticoagulants, antiplatelet drugs and thrombolytic drugs are used in prevention and treatment of ischemic stroke Nowadays, the indications of antithrombotic therapy are: aspirine in treatment of ischemic stroke, aspirine and other antiplatelets in secondary prevention of ischemic stroke, low-molecular-weight heparin and oral anticoagulants in treatment of cerebral sinovenous thrombosis, and oral anticoagulants in preventive treatment of cardioembolic events Đại cương Tai biến mạch máu não gồm hai loại nhồi máu não xuất huyết não Nhồi máu não xảy tắc động mạch ni nhiều ngun nhân ngun nhân thường gặp huyết khối động mạch Huyết khối động mạch thành lập liên kết sợi huyết tế bào máu, thành lập nơi hệ tuần hoàn : Tim, động mạch, tĩnh mạch hay mao mạch Bình thường thể có chế kháng đơng tự nhiên ngăn chận thành lập huyết khối phân giải huyết khối thành lập đẩ phòng ngừa tượng tắc mạch, số trường hợp chế kháng đông tự nhiên không hiệu huyết khối thành lập gây hẹp tắc mạch máu nuôi gây nhồi máu ( não, tim, chi… ) Huyết khối động mạch thành lập môi trường có tốc độ tuần hồn máu nhanh, cấu tạo chủ yếu tiểu cầu bị kết tập sợi huyết Huyết khối tĩnh mạch thường ứ trệ tuần hoàn cấu tạo chủ yếu hồng cầu sợi huyết, tiểu cầu Huyết khối vùng có tốc độ tuần hồn trung bình thường hỗn hợp hồng câu, tiểu cầu sợi huyết Huyết khối động mạch: Huyết khối xảy bệnh lý mạch máu ( xơ vữa động mạch ), thành lập nơi có dịng máu chảy xốy có mảng xơ vữa làm rách lớp nội mạc Lớp nội mạc có glucoprotein gây kích hoạt tượng kết tập tiểu cầu tạo huyết khối trắng gây hẹp động mạch Khi động mạch bị tắc có tượng ứ trệ tuần hồn huyết khối có nhiều hồng cầu Kết tập tiểu cầu hoạt hóa tượng đơng máu yếu tố thành lập huyết khối động mạch Điều trị phòng ngừa huyết khối động mạch thuốc chống kết tập tiểu cầu Huyết khối tĩnh mạch: Thường gặp chi ứ trệ tuần hoàn hay tăng áp lực tĩnh mạch tổn thương van, tượng viêm nhiễm thành tĩnh mạch, thay đổi thành phần máu nguyên nhân huyết khối tĩnh mạch Cơ chế huyết khối tĩnh mạch kích hoạt tượng đơng máu vai trị tượng kết tập tiểu cầu Điều trị huyết khối tĩnh mạch chủ yếu thuốc kháng đông Huyết khối buồng tim: Huyết khối buồng tim xảy tượng viêm nội tâm mạc hay van tim tổn thương nội tâm mạc nhồi máu tim van tim nhân tạo Cơ chế thành lập huyết khối kích hoạt tượng đơng máu, nhiên chế kết tập tiểu cầu yếu tố góp phần làm huyết khối nặng thêm Điều trị huyết khối trường hợp sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu thuốc kháng đông Các thuốc điều trị chống huyết khối Các thuốc điều trị chống huyết khối gồm có : Thuốc kháng đơng Heparine heparine phân tử lượng thấp (LMWH) có chế tác dụng kháng thrombine kháng yếu tố Xa, warfarin có chế kháng vitamin K sinh tố thiết yếu thành lập yếu tố đông máu Chống kết tập tiểu cầu thuốc ngăn chặn kết tập tiểu cầu, tượng thành lập huyết khối trắng đồng thời kích thích chuổi đơng máu, thuốc chống kết tập tiểu cầu gồm nhiều loại tác dụng qua nhiều chế kích hoạt tượng kết tập tiểu cầu Ức chế men COX : aspirine Ức chế AMP : Ticlopidine, Clopidogrel Ức chế men Phosphodiesterase : Dipyridamol Ức chế men GP IIb/IIIa : abcimab Thuốc ly giải huyết khối Các thuốc thuộc nhóm hoạt động qua chế kích hoạt plasmine, chất làm tan huyết khối tự nhiên Streptokinase, tPA, rTPA Các thuốc chống kết tập tiểu cầu sử dụng nhồi máu não Aspirin: Aspirin (acetylsalicylic acid) có tác dụng chống kết tập tiểu cầu thông qua chế ức chế men cyclooxygenase tiểu cầu, thuốc hấp thu nhanh dày ruột, thời gian bán hủy 40 phút Với liều 100mg uống thuốc ức chế hoàn toàn tổng hợp TXA2 tiểu cầu có tác dụng sau uống 30 phút, Thời gian máu chảy trở bình thường sau 48 nhờ tiểu cầu phóng thích Hình Vai trị tiểu cầu thành lập huyết khối Ức chế thụ thể ADP Đây nhóm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu qua ức chế thụ thể ADP Clopidogrel (Plavix): Thuốc sau hấp thu phải biến dưỡng thành dạng hoạt động gan Do có tác dụng sau uống 3-5 ngày, thời gian tác dụng kéo dài 4-8 ngày Ticlopidine (Ticlid): Thuốc có chế tác dụng clopidogrel không ưa chuộng số tác dụng phụ như: Giảm bạch cầu nặng 1% trường hợp dùng thuốc so với 0.1% trường hợp dùng clopidogrel; thường hồi phục ngưng thuốc Biến chứng thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) 0.02%, xảy sau dùng 4-8 tuần, nặng Chống kết tập tiểu cầu – Đối vận GP IIb/IIIa Đây thuốc chống hoạt tính men GPIIa va GPIIIb, sử dụng thời gian gần chưa thông dụng Abciximab (c7E3 Fab, ReoPro) Kháng thể đơn dòng GP2b3a Eptifibatide (peptide, Integrilin) Tirofiban (nonpeptide, Aggrestat) Hình Cơ chế tác động thuốc chống kết tập tiểu cầu Chỉ định thuốc chống kết tập tiểu cầu nhồi máu não Các thuốc chống kết tập tiểu cầu định ba trường hợp · Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não · Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não · Điều trị nhồi máu não Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não Aspirine nhiều nghiên cứu đánh giá phòng ngừa nguyên phát bệnh nhân chưa bị tai biến mạch máu não có yếu tố nguy US Physician Health Study and British Doctors' Trial thử nghiệm Aspirine với liều 50325mg/ngày Khơng cho thấy có kết việc hạ tỷ lệ nhồi máu não Hypertension Optimal Treatment (HOT): Thử nghiệm 9391 bệnh nhân có cao huyết áp uống 75mg aspirin/ngày so sánh với 9391 bệnh nhân dùng placebo cho kết thấy có hiệu làm giảm nguy nhồi máu tim không làm giảm nguy nhồi máu não tăng nhẹ nguy chảy máu Với kết thử nghiệm này, aspirine củng thuốc chống kết tập tiểu cầu không khuyến cáo sử dụng phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não, phương pháp phòng ngừa nguyên phát hiệu điều trị yếu tố nguy thay đổi cao huyết áp, tiểu đường, tăng lipides máu, béo phì, rượu, thuốc Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu thuốc chống kết tập tiểu cầu phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Aspirine The Antiplatelet Trialists' Collaboration cho thấy aspirine có tác dụng làm giảm nguy nhồi máu tái phát so với placebo, nhiên có số tác dụng phụ sử dụng Tác dụng phụ chủ yếu tiêu hóa Xuất huyết tiêu hóa gặp 2.6% trường hợp,các tác dụng phụ khác đau thượng vị, loét dày Liều hiệu aspirine: Hiện chưa có thống hồn tồn liều lượng aspirine phịng ngừa thứ phát nhồi máu não theo khuyến cáo Hiệp hội bác sỉ lồng ngực Hoa Kỳ ( ACCP ) liều 50mg-325mg/ngày cho kết (Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy.) Aspirine thuốc rẻ tiền, chi phí điều trị phịng ngừa khỗng USD/tháng Ticlopidine Nghiên cứu Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) so sánh tác dụng 500mg ticlopidine 1300 aspirine trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não thời gian năm 3069 bệnh nhân cho thấy Ticlopidine có hiệu phịng ngừa nhồi máu cao aspirine hai phái Nghiên cứu Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) cho kết Ticlopidine có hiệu cao aspirine có tác dụng phụ cần lưu ý giảm bạch cầu 1% bệnh nhân số tác dụng phụ gặp suy tủy, thrombotic thrombocytopenic purpura Chi phí điều trị với Ticlopidine mắc : khoãng 80-120 USD/tháng Clopidogrel Nghiên cứu Clopidogrel versus aspirine in patients at risk of ischemic events trial (CAPRIE) thực 19.185 bệnh nhân so sánh tác dụng clopidogrel 75mg/ngày với aspirine 325mg/ngày Kết Clopidogrel với liều 75mg/ngày có hiệu aspirine phòng ngừa tái phát tai biến thiếu máu não, thuốc tác dụng phụ dày aspirine nhiên có tác dụng phụ làm giảm bạch cầu số trường hợp Chi phí điều trị với Clopidogrel 90 USD/tháng Phối hợp Aspirine 50mg Dipyridamole 400mg ( Agrenox ) Nghiên cứu European Stroke Prevention Study (ESPS2) thực 6.600 bệnh nhân cho thấy phối hợp làm giảm nguy nhồi máu tái phát 37% so với 22% dùng aspirine khơng làm tăng tỉ lệ biến chứng xuất huyết so với aspirine dùng Chi phí điều trị với phối hợp Aspirine Dipyridamol 80 USD/tháng Phòng ngừa nhồi máu não bệnh tim gây thuyên tắc ( rung nhĩ ) Các bệnh tim gây rung nhĩ gây thuyên tắc mạch máu não huyết khối từ buồng tim, bệnh lý thuyên tắc phòng ngừa chủ yếu bắng thuốc kháng đông để ngăn chận thành lập huyết khối nhiên dùng Aspirine thuốc chống kết tập tiểu cầu khác trường hợp có chống định với thuốc kháng đơng Trong trường hợp hiệu phòng ngừa thuốc chống kết tập tiểu cầu không cao thuốc khống đơng an tồn tai biến xuất huyết Phòng ngừa nhồi máu não bệnh nhân phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh Các thuốc chống kết tập tiểu cầu khuyến cáo sử dụng sau phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh bệnh nhân hẹp động mạch cảnh xơ mỡ động mạch Liều khuyến cáo trường hợp là 81-325mg/ngày Điều trị nhồi máu não Theo hai nghiên cứu có phương pháp International Stroke Trial (IST) thực Châu Âu Chinese Acute Stroke Trial (CAST) thực Trung Hoa với số lượng 40.000 bệnh nhân cho thấy Aspirine với liều 160-300mg dùng vòng 48 sau xảy tai biến nhồi máu não , thời gian dùng 2-4 tuần làm giảm tỷ lệ tử vong tăng khả hồi phục, tỷ lệ thấp có ý nghĩa thống kê Một số vần đề dùng aspirine Liều thấp aspirine Điều trị nhồi máu não Hiện chưa có thống liều điều trị thấp aspirine có hiệu Theo hai nghiên cứu IST CAST liều điều trị nhồi máu não 160mg300mg/ngày Điều trị phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Nghiên cứu EPSP2 ( European Stroke Prevention Study ) dụng liều 50mg Nghiên cứu Dutch TIA Study Hòa Lan cho thấy Aspirine với liều 30mg cho hiệu điều trị phòng ngừa tương đương với liều 238mg Nghiên cứu ACE ( Acetylsalicyclic Acid and Carotid Endarterectomy ) chứng minh Aspirine liều 80-325/ngày hiệu liều 650-1300mg/ngày Dựa vào nghiên cứu dùng Aspirine với liều 50-325mg/ngày để điều trị phòng ngừa thứ phát nhồi máu não liều 160mg điều trị tai biến nhồi máu não Vai trò tổng hợp Thoboxane A2 Prostacyclin E2 Aspirine ức chế COX1 gấp 50-100 lần COX2 TXA2 có tác dụng kết tập tiểu cầu co mạch PGI2 có tác dụng kháng kết tập dãn mạch Khi dùng liều cao tác dụng kháng kết tập tiểu cầu aspirine giảm có lẽ ngăn chặn thành lập PGI2 qua ức chế COX2 Các tác dụng aspirine không liên quan tới Throboxane A2 Một số dụng aspirine không liên quan tới ức chế thành lập Thromboxane A2 Đây tác dụng phụ thuộc vào liều thường phải dùng liều cao : Aspirine ngăn chận q trình đơng máu dùng liều cao có dụng kháng vitamin K Ngăn chận tổng hợp thrombin Hình Tương quan giửa Prostacyclin PGE2 Thromboxane A2 Các thuốc kháng đông Các thuốc kháng đông ngăn chận tượng đông máu gồm loại : Heparine, Heparine phân tử thấp nhóm thuốc kháng vitamin K Heparine Heparine có tác dụng kháng thrombine Heparine phân tử lượng thấp có tác dụng chống yếu tố X hoạt hóa Hiện Heparine phân tự lượng thấp ưa chuộng điều trị dự đốn hiệu dựa vào liều sử dụng mà không cần theo dõi cận lâm sàng đông máu, thời gian tác dụng Heparine phân tử thấp kéo dài thuốc có biến chứng thường gặp heparine Enoxaparine Là Heparine phân tử thấp, Dùng với liều 1mg/kg/mổi 12 tiêm da Chỉ định Heparine điều trị nhồi máu não Heparine phân tử lượng thấp định điều trị huyết khối tĩnh mạch não vô trùng , trường hợp huyết khối tĩnh mạch gây nhồi máu có xuất huyết, nhiên có máu tụ không sử dụng Sau giai đoạn cấp dùng kháng đơng uống 3-6 tháng Heparine phân tử thấp cịn định bóc tách nội mạc động mạch cảnh động mạch cột sống tự phát hay sau chấn thương Hình 4 Sơ đồ sử dụng Aspirine Các thuốc kháng đông đường uống Warfarin Cơ chế tác dụng kháng vitamin K ngăn chận thành lập yếu tố đông máu lệ thuốc vitamin K : Prothrombin Yếu tố VII, IX, X, Protein C, Protein S Yếu tố VII thường giảm sau 24 giờ, yếu tố II giảm 50% sau ngày Tác dụng Warfarin thay đổi tùy theo tuổi, phái, thức ăn, thuốc sử dụng Bệnh nhân điều trị với thuốc kháng vitamin K theo dỏi International Normalised Ratio (INR) Chỉ định thuốc kháng đông uống Các thuốc kháng đơng uống định phịng ngừa nhồi máu não thuyên tắc từ tim bệnh tim gây thuyên tắc Rung nhĩ Bệnh van tim Đặt van tim nhân tạo Các thuốc ly giải huyết khối Đây thuốc làm phân hủy huyết khối thành lập lòng mạch máu, thuốc đa số tác động qua chế kích hoạt Plasmine plasmine làm phân giải huyết khối Các thuốc ly giải huyết khối gồm : Streptokinase, Urokinase, scu-PA, rtPA Chỉ định rtPA Được dùng từ 1997 nhồi máu não đầu với liều 0.9mg/kg ,tối đa 90mg , 10% chích trực tiếp tỉnh mạch, 90% lại truyền tỉnh mạch 60 phút Thuốc có định chống định chặt chẻ nhiên có Hoa Kỳ cho sử dụng, quốc gia Châu Âu chưa cho phép sử dụng tỷ lệ lợi ích/nguy thấp, chi phí điều trị lai cao Tại Hoa Kỳ có 2% bệnh nhân tai biến điều trị với rtPA Kết luận Aspirine dùng 48 đầu có làm giảm tỷ lệ tử vong tỷ lệ thương tật nhồi máu não Sự thuyên giảm có ý nghĩa thống kê Aspirine, Ticlopidine, Clopidogrel, Aspirine/Dipyridamol có kết phịng ngừa thứ phát nhồi máu não Heparine, LMWH không hiệu điều trị nhồi máu não, hiệu huyết khối tĩnh mạch não Kháng đông uống chống kết tập tiểu cầu có hiệu phịng ngừa nhồi máu thuyên tắc bệnh nhân có bệnh van tim hay rung nhĩ .. .DIEU TRI CHONG HUYET KHOI TRONG TAI BIEN MACH MAU NAO Lê văn Nam & Lê Thị Cẩm Dung: Điều trị chống huyết khối... trị nhồi máu não Theo hai nghiên cứu có phương pháp International Stroke Trial (IST) thực Châu Âu Chinese Acute Stroke Trial (CAST) thực Trung Hoa với số lượng 40.000 bệnh nhân cho thấy Aspirine... minh hiệu thuốc chống kết tập tiểu cầu phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Aspirine The Antiplatelet Trialists'' Collaboration cho thấy aspirine có tác dụng làm giảm nguy nhồi máu tái phát so với placebo,