Đề tài nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azometin, oxim và hydrazon

Lêi cm n §Æt vÊn ®Ò HiÖn nay, nhu cÇu thuèc phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh lµ rÊt lín, ®Æc biÖt lµ c¸c bÖnh nhiÔm khuÈn nªn viÖc t×m ra c¸c thuèc míi cµng cÊp thiÕt h¬n Gi÷a cÊu tróc ho¸ häc vµ t¸c dông dîc l[.]

Đặt vấn đề Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng điều trị bệnh lớn, đặc biệt bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm thuốc cấp thiết Giữa cấu trúc hoá học tác dụng dợc lý thờng có mối quan hệ mật thiết, ngời ta đà tìm tòi lựa chọn khung nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp thuốc Các base azometin, oxim hydrazon đà đợc nhà khoa học giới nghiên cứu từ lâu, không đợc sử dụng nh chất trung gian để tổng hợp số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp - aminoceton mà thân có số tác dụng sinh học nh kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu Nhiều chất số đà đợc dùng làm thuốc Tetracyclin kháng sinh họ kháng sinh Tetracyclin, dẫn chất octahydronaphtacen vòng có tác dụng nhiều loại cầu khn vµ trùc khn Gram(+), Gram(-) HiƯn tetracyclin Ýt đợc sử dụng cho trẻ em dễ tạo phức chelat với canxi làm vàng trẻ em, có vị đắng Vỡ nhng lý trờn, ngy cng cú nhiu nghiờn cu với định híng kÕt hỵp cÊu tróc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) víi tetracyclin nh»m hy väng tỉng hỵp mét sè hỵp chất có tác dụng sinh học ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng 1 Sơ lợc lịch sử nghiên cứu ứng dụng hợp chất Azometin, Oxim Hydrazon 1.1 Azometin Các azometin ( base Schiff ) hợp chất hữu ph©n tư cã chøa nhãm imin ( - CH = N - ), chúng đà đợc nghiên cứu từ lâu sản phẩm trung gian để tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), thân chúng có tác dụng sinh học Vào khoảng năm 1850 trộn hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd anilin Laurent Gerhard thu đợc hợp chất có công thức C13H11N gọi benzoylanilid (Sau ngời ta tìm công thức cấu tạo C 6H5 - CH = N - C6H5 gọi tên benzylidenanilin hay benzalanilin ) Đây chất thuộc dÃy anilin Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả giới đà tiếp tục nghiên cứu cách có hệ thống phản øng cđa c¸c aldehyd víi amin bËc 1, bËc thuộc dÃy béo, dÃy thơm dị vòng Ví dụ: Amin bËc ( mol ) R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O Tại Việt Nam đà có số công trình nghiên cứu vấn đề (GS-Đặng Nh Tại cộng sự) Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội đà có số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp azometin từ aldehyd thơm amin thơm làm chất trung gian tổng hợp dẫn chÊt thuéc d·y -aminoceton 1.2 Mét sè azometin - oxim hydrazon dùng làm thuốc Bảng Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dïng lµm thuèc ST T Tªn thuèc Phtivazid ( - methoxy - hydroxy benzaldehy® Isonicotinoylhydra zon Tibion (pacetamidobenzal dehyd thiosemicarbazon) Nitrofuran, furacin (5 - nitro furfuraldehyd Semicarbazon Nifuroxim (Anti - - nitro furaldoxim Công thức cấu tạo CONH N CH OH OCH3 T¸c dơng Chèng lao N CH3 C NH O o O 2N O2N NH2 CH N NH C S Chèng lao NH2 Kh¸ng khuÈn CH N NH C O o CH=N OH Kh¸ng nÊm O CH=CH CH=N Sulfacinamin S NH2 Kh¸ng khuÈn O Ampecloral CH2 CH CH3 N CH CCl3 OH N CH C CH3 Cl Ambuside H2N S O S NH CH2 CH CH2 O O Điều trị chứng biếng ăn O Thuốc lợi tiÓu N CH Terizidone O N H O HC N O N H O Thuèc chèng lao Sơ lợc Tetracyclin Tetracyclin dẫn xuất octahydronaphtacen vòng Đây kháng sinh nhóm kháng sinh có tên tetracyclin Các tetracyclin đợc chia thành nhóm: + Các tetracyclin thiên nhiên cã ngn gèc tõ Streptomyces + C¸c tetracyclin b¸n tỉng hợp Các kháng sinh nhóm có khung cấu tróc chung nh sau: R1R R6 10 R2 R4 H 5a 11 OH O 12 4a OH OH O CH3 CH3 OH COR5 Các tetracyclin dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng Dạng base tan nớc, tan ethanol dung môi hữu phân cực Dạng muối hydroclorid tan đợc nớc Là hợp chất lỡng tính tạo muối với acid kiềm Đặc biệt tetracyclin tạo chelat bền vững với số kim loại nh Ca, Mg, Fe trẻ em bị nhuộm vàng dùng tetracylin lâu ngày ( tuần ) Theo số tác giả tetracyclin đọng lại trong giai đoạn đầu cđa sù calci ho¸, cã ¸i lùc víi Ca cđa xơng, trẻ em dới tuổi bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin giảm phát triển xơng dài nụ thai ngời Nói chung tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gram(+) Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, tác dụng trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans Tuy vËy c¸c tetracyclin cã t¸c dụng mạnh yếu khác số vi khuẩn Ví dụ nh với tụ cầu, lậu cầu, màng nÃo cầu clotetracyclin có tác dụng tốt tetracylin, oxytetracyclin nhng trực khuẩn lỵ nguợc lại Các tetracyclin khác có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức độ liên kết với protein huyết khác có liều dùng mục đích điều trị khác Ví dụ nh doxycyclin hấp thụ nhanh gần nh trọn vẹn, xuất lại chậm nên trì nồng độ máu khoảng 24 (h), tetracyclin lại xuất rÊt nhanh níc tiĨu, ®ã dïng doxycyclin nên dùng ngày lần với liều lợng thấp không nên dùng trờng hợp nhiễm khuẩn đờng niệu bệnh nhân bị thiểu thận Hai trờng hợp nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn xuất nhanh Tính chất chung c¸c Oxim - Hydrazon Azometin 3.1 TÝnh chÊt vËt lÝ * Oxim Đợc hình thành kết hợp hydroxylamin với aldehyd ceton Oxim thờng chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, tan níc( Trõ acetoxim ), tan alcolethylic, ether, DMF Oxim aldehyd thơm ceton không đối xứng RCOR tồn dới dạng đồng phân syn anti Dạng syn ( cấu hình cis ) dạng có nhóm OH phía với gốc R Ar liên kết với Cacbon nhóm dạng anti có cấu hình đối lập Điểm nóng chảy oxim dạng anti cao dạng syn * Azometin Là chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thêng kh«ng bỊn khuynh híng polyme hoá, ngng tụ thuỷ phân Dạng mạch hở thờng không bền, tách thành dạng tự Các azometin có cấu trúc bền vững azometin có cấu trúc không Với azometin N ( dÃy N - alkyl hoá N - aryl ho¸ ) cÊu tróc R - CH = N - R gốc R mạch hở thờng chất lỏng bền, cấu tróc CH2 = N - R’ tån t¹i ë tr¹ng thái trimer hoá song cấu trúc dị vòng, chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá Với gốc R thơm azometin chất rắn kết tinh, tồn dới dạng đơn phân tử, cã tÝnh kiỊm, Ýt tan níc, tan alcol, cloroform, benzen, DMF , không tan ether *Hydrazon Phần lớn hydrazon thơm chất kết tinh Các hydrazon vừa điều chế thờng có mầu vàng nhạt không mầu Xác định điểm nóng chảy cách để định tính hợp chất carbonyl, nhiên việc xác định điểm nóng chảy hydrazon có khó khăn dễ bị phân huỷ nhiệt 3.2 Tính chất hoá học * Oxim + Phản ứng thuỷ phân Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô nớc bị thuỷ phân trở thành hợp chất carbonyl ban đầu hydroxylamin R R C N OH + H2 O R R C O + H2N OH + Phản ứng khử hoá oxim bị khử hoá tạo sản phẩm amin bậc tác nhân khử thờng dùng nh LiAlH4, ZnCl2, Natri alcol, , không nên dùng chất khử acid để tránh thuỷ phân R R C N OH + [H] R CH NH2 + H2O R Oxim cña cyclohexanon hydro hoá với xúc tác đen platin dung dịch alcol - nớc hydrocloric tạo cyclohexyl hydroxylamin N OH + H2 NH OH Các aldoxim bị khử hoá tạo thành hydroxylamin amoniac RCH2 H2 2RCH = N-OH + RCH2 NOH + H2O + NH3 + Các phản ứng alkyl hoá acyl hoá Oxim tác dụng với methyl iodua môi trờng trung tính tạo dẫn xuất N-methyl C C R R' R C N OH CH3I R' C + C N CH3 CH3 R - I R' -HI C N CH3 O C Trong m«i trêng kiỊm phản ứng methyl hoá xảy nguyên tử Oxy R R R OH C N C N C N R' OCH3 R' O R' OH + Ngoài phản ứng oxim tham gia phản ứng quan trọng nữa, chuyển vị Beckmann Khi cho anhydrid acetic acetylclorid tác dụng với cetoxim thu đợc dẫn xuất acetyl oxim Beckmann(1886) lại thu đợc amid Những amid đồng phân oxim ban đầu đợc tạo thành cách chuyển vị nội phân tử gọi chuyển vị Beckmann C6H5 C N C6H5 OH C HO C6H5 C N C C6H5 C O C6H5 C C * C¸c azometin C C N C C6H5 H C TÝnh chất azometin liên kết đôi (HC=N-) không tơng tự nh liên kết đôi ethylenic(C=C) Các hợp chất đợc phân biệt tính chất sau - Tính base - Phản ứng cộng hợp - Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình phản ứng thuỷ phân a Tính base Do nguyên tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N trung tâm base Lewis Liên hợp (n,) có ảnh hởng định đến tính chất base hợp chất azometin.Ngoài ra,các nhóm nhân thơm phần amin ảnh hởng rõ rệt đến tính base Kết hợp với acid tạo muối C (+) C R CH N R - CH = N - R’ + HCl (-) Cl H b Ph¶n øng céng C C - Céng hỵp hydro R-CH=N-R’ +H2 R - CH2 - NH - R’ - Céng hỵp halogen Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bÃo hoà dây nối đôi R-CH=N-R + Br2 R - CHBr - NBr - R - Cộng hợp acid sulfurơ sulfit kiềm C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3 C6H5 - CH - N - C6H5 H 10 SO3H - Céng hỵp víi acid cyanhydric : cho sản phẩm nitril R - CH = N - R’ + HCN R - CH - NH - R CN - Cộng hợp với hợp chất magie Theo Busch cộng sự, hợp chất magie tham gia phản ứng cộng với azometin dẫn chất aldehyd thơm với amin th¬m Ar - CH = N - Ar + RMgX Ar - CH - N - Ar R MgX Ar - CH - NHAr + MgX(OH) - Céng hỵp víi cetonR Các ceton có hydro linh động vị trí cộng hợp đợc với azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng thờng cần xúc tác acid R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5 R - CH - NH - R CH2 CO C6H5 c.Phản ứng cắt mạch - Phản ứng thuỷ phân azometin Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân dung dịch NaOH 30%, base azometin N-aryl bền vững kiềm bị thuỷ phân dễ dàng nhiệt độ lạnh với có mặt acid vô tạo aldehyd amin tơng ứng R - CH = N - R’ + H2O RCHO + H2N - R’ d Độ bền vững azometin 11 Các azometin đợc tạo thành từ aldehyd thơm amin thơm bền vững, tạo thành từ aldehyd mạch hở amin mạch hở thờng không bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá ) tạo hợp chất dị vòng CH3 N 3H2C N CH3 CH3 N N CH3 * Hydrazon + Ph¶n øng thủ phân Đun nóng với acid vô loÃng bị thuỷ phân thành hydrazin hợp chất carbonyl C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH + Víi sù cã mỈt ZnCl2, arylhydrazon số lớn hợp chất carbonyl bị chuyển thành indol amoniac Phản ứng đợc tiến hành cách nung chảy 180 oC bình cách dầu NH3 C 6H5 NH N CH CH2 CH3 ( propanal hydrazon ) + CH3 NH - metyl Indol ( Scatol ) + Phản ứng oxy hoá Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu kh«ng bỊn R R C N NH C 6H5 R' CH2 R'CH C NH NH C6H5 12 O R R'CH C N N C 6H5 ( azoic cã mµu ) + Phản ứng khử hoá Các hydrazon bị khử hoá t¹o amin bËc nhÊt R1 R2 R1 CH NH2 R NH2 + R2 C N NH R + 2H2 Tổng hợp dẫn chất Oxim - Azometin - Hydrazon 4.1 Phơng pháp tổng hợp chung Tính hoạt động nhóm carbonyl phân cực liên kết phân cực phía oxy oxy có độ âm điện lớn carbon carbon nhóm carbonyl trung tâm tiếp nhận tác nhân nhân Do ®ã dùa trªn tÝnh chÊt cđa nhãm carbonyl cã thĨ ngng tụ với hợp chất kiểu B - NH2 tạo sản phẩm kết tinh có điểm nóng chảy xác ®Þnh R R' C O+ H2N B H+ R R' C N B + H2O 4.2 Cơ chế phản ứng Thực chất phản ứng cộng hợp nhân vào nhóm carbonyl tạo sản phẩm cộng trung gian không bền bị tách nớc thành sản phẩm ngng tụ Cơ chế phản ứng đợc mô tả nh sau: 13 R R' R C O + H2N B Nhanh R C NH B R' OH + C NH B R' - OR -H O R' C N B Đây phản ứng thuận nghịch, cân tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH môi trờng Bớc cộng hợp môi trờng trung tính base xảy nhanh bớc dehydrat hoá bớc định tốc độ phản ứng Bớc dehydrat hoá đợc xúc tác acid nên thêm acid làm tăng tốc độ phản ứng Nếu tính đến hợp chất carbonyl, phản ứng cộng hợp thuận lợi [H +] cao, nhng tác nhân B NH2 môi trờng [H+] lớn bị proton hoá tạo B - N +H3 làm đôi điện tử Vì điều kiện môi trờng phản ứng tuỳ thuộc vào tính base tác nhân B - NH hoá tính hợp chất carbonyl 4.3 Các yếu tố ảnh hởng a Yếu tố điện tử Xét phản ứng cộng hợp nhân: - + B + C O B C O Cã yÕu tè ¶nh hởng đến tốc độ phản ứng + Mật độ điện tử B lớn ( có tính base mạnh ) tốc độ phản ứng lớn ngợc lại 14 + Điện tích dơng carbon nhóm carbonyl lớn tốc độ phản ứng lớn ngợc lại * Các yếu tố ảnh hởng đến mật độ điện tử phân tử amin + Gốc B Nếu gốc B có khả đẩy điện tử ( Hiệu ứng +I, +M ) làm tăng khả tham gia phản ứng Do khả tham gia phản ứng cộng nhân phân tử amin tăng dần mật độ điện tử B lớn Nếu gốc B có khả hút điện tử làm giảm mật độ điện tử N nên khả phản ứng hợp chất giảm + Sự có mặt vị trí nhóm nhân thơm ảnh hởng đến khả phản øng Nhãm thÕ lo¹i I ( ankyl, -OH, -OCH ) gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện tử N nên tham gia phản ứng cộng nhân AN dễ anilin Nhóm loại II ( -CHO, -NO 2, -COOH ) c¶n trë ph¶n øng xảy Ví dụ: Các amin thơm sau đợc xếp theo khả phản ứng tăng dần O O- N NH < O HO NH2 < C NH2 < CH3 * Xét yếu tố ảnh hởng lên điện tích dơng carbon nhóm carbonyl R C O H 15 NH2 Nếu gốc R có khả hút ®iƯn tư ( -I, -M ) sÏ lµm ®iƯn tÝch dơng C nhóm carbonyl tăng nên, làm tăng khả phản ứng cộng hợp nhân hợp chất Nếu gốc R có khả đẩy điện tử khả tăng lên theo số lợng nguyên tử C làm điện tích dơng phần C carbonyl giảm dẫn tới khả tham gia phản ứng cộng nhân giảm Hiệu ứng liên hợp ( +M ) làm phân tử aldehyd thơm khó tham gia phản ứng cộng nhân formaldehyd Mặt khác có mặt vị trí nhóm nhân thơm ảnh hởng đến khả phản ứng hợp chất Các nhóm loại I gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện tử nhân thơm làm giảm điện tích C nhóm carbonyl, làm khả phản ứng benzaldehyd Các nhóm loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm mật độ điện tử nhân thơm làm tăng tính phân cực liên kết carbonyl, phản ứng cộng nhân dễ dàng xảy b Yếu tố không gian Hiệu ứng không gian gây nhóm ảnh hởng nhiều đến khả phản ứng Trong phản ứng cộng nhân nhóm carbonyl, gốc R cồng kềnh gây tợng án ngữ không gian, giảm khả phản ứng Mặt khác yếu tố không gian phân tử amin ảnh hởng nhiều bớc céng hỵp tõ hỵp chÊt carbonyl cã cÊu tróc tam giác phẳng ( I ) cộng hợp hình thành sản phẩm 16 cộng hợp tứ diện ( II ) nhóm phải thu lại gần hơn, cộng hợp lại khó khăn C O + HB B C OH (II) (I) HB: Tác nhân nhân ( amin bậc ) c Yếu tố xúc tác Phản ứng tổng hợp dùng xúc tác acid, base không cần xúc tác Điều phụ thuộc vào tính nhân tác nhân nhân Nếu tính nhân yếu ( tính base yếu ) cần xúc tác acid mạnh ( HCl, H2SO4 ) Ngợc lại với hợp chất N có tính base mạnh phản ứng cộng hợp xảy môi trờng acid yếu, trung tính, chí base yếu Cơ chế: Xúc tác base: B - NH2 + -OH B - -NH + H2O C O + - HN B C O HN B - H2O C OH HN B -H O C N B Xóc t¸c acid: C O + H+ + C OH + H2N B + C OH + C O H + C NH2 B OH - H2O C NH B - H+ C N B VËy ph¶n ứng xảy thuận lợi pH định môi truờng acid hay base mạnh Tại vị 17 trí pH tối u aldehyd đợc hoạt hóa mạnh đồng thời phần lớn thành phần nhân dạng tự không bị proton hoá Nói chung thờng vùng trị số pK tác nhân nhân Có thể biểu diễn phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH theo C% sơ đồ sau v a b pH pH a : Nồng độ aldehyd đợc proton hoá theo pH b: Nồng độ amin dạng tự theo pH d Các yếu tố ảnh hởng khác * Tỷ lệ chất tham gia phản ứng: Đây phản ứng đồng mol aldehyd amin, d: + Aldehyd: Aldehyd bị oxh tạo acid tơng ứng Đặc biệt aldehyd thơm dễ bị oxy hóa: Ar - CHO Ar - COOH + Amin: SÏ cho s¶n phÈm phơ B NH2 B NH2 + O CH R - H2O 18 BNH CH R BNH Các sản phẩm phụ làm giảm hiệu suất tổng hợp làm trình tinh chế khó khăn * Thời gian phản ứng: Nên chọn cho phản ứng xảy gần nh hoàn toàn mà không làm phân huỷ sản phẩm * Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ tăng làm tốc độ phản ứng tăng, nhiên nên trì nhiệt độ phù hợp nhiệt độ cao gây phân huỷ sản phẩm * Dung môi quan trọng phản ứng Nếu chất phản ứng chất rắn phải hoà tan dung môi ( Hoặc hỗn hợp dung môi ) phù hợp để chúng trộn C O Ngoài dung môi ảnh hởng đến tính phân cực liên kết nh tính nhân ( Mật độ điện tử ) C O N làm phản ứng thuận lợi khó khăn Phản ứng cộng hợp aldehyd với amin bậc I chọn dung môi alcol làm phân cực liên kết tăng giúp phản ứng đợc thuận lợi 19 ... lợc lịch sử nghiên cứu ứng dụng hợp chất Azometin, Oxim Hydrazon 1.1 Azometin Các azometin ( base Schiff ) hợp chất hữu phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đà đợc nghiên cứu từ lâu... gian để tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), thân chúng có tác dụng sinh học Vào khoảng năm 1850 trộn hỗn hợp đồng phân... DMF , kh«ng tan ether *Hydrazon Phần lớn hydrazon thơm chất kết tinh Các hydrazon vừa điều chế thờng có mầu vàng nhạt không mầu Xác định điểm nóng chảy cách để định tính hợp chất carbonyl, nhiên