ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 20, NO 1, 2022 69 TÍNH TAN VÀ ĐỘC TÍNH TẾ BÀO CỦA SORAFENIB HYDROCHLORIDE VÀ REGORAFENIB HYDROCHLORIDE SOLUBILITY AND CYTOTOXICITY OF SORAFENIB HYDROCHLORIDE AND REGORAFENIB HYDROCHLORIDE Phan Chi Uyên1*, Nguyễn Thị Việt Hà2 Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật - Đại học Đà Nẵng Khoa Y-Dược - Đại học Đà Nẵng Tác giả liên hệ: pcuyen@ute.udn.vn (Nhận bài: 16/8/2021; Chấp nhận đăng: 25/11/2021) * Tóm tắt - Trong nghiên cứu gần đây, sorafenib hydrochloride (Sor.HCl) regorafenib hydrochloride (Reg.HCl) hai muối hydrochloride sorafenib (Sor) Regorafenib (Reg) tổng hợp với mục đích nâng cao tính tan thuốc tự do, nhiên độ tan chúng khảo sát mơi trường nước Vì vậy, nghiên cứu này, để khảo sát hoàn chỉnh tính tan (gồm độ tan tốc độ hịa tan) Sor.HCl Reg.HCl, tính tan chúng xác định môi trường mô dịch dày pH 1,2 dịch ruột non pH 6,8, sau so sánh với tính tan Sor Reg tự Ngồi ra, độc tính tế bào hai loại muối dòng tế bào gây ung thư đại trực tràng CT-26 đánh giá Kết cho thấy độ tan tốc độ hòa tan hai muối cải thiện đáng kể so với thuốc dạng tự tất ba môi trường Độc tính muối tế bào gây ung thư tăng lên so với thuốc dạng tự Abstract - In a recent study, sorafenib hydrochloride (Sor.HCl) and regorafenib hydrochloride (Reg.HCl), two hydrochloride salts of sorafenib, (Sor) and Regorafenib (Reg) were synthesized with the aim of increasing the solubility of free drugs However, their solubility has only been investigated in the aqueous medium Therefore, in this study, to investigate more completely the solubility (including solubility and dissolution rate) of Sor.HCl and Reg.HCl, their solubility was determined in simulated gastric juice (pH 1.2 solution) and simulated small intestine fluid (pH 6.8 solution), then compared to those of free Sor and Reg In addition, the cytotoxicities of these two salts to colorectal carcinoma cell line CT-26 were also evaluated The results showed that, the solubility as well as the dissolution rate of the two salts were significantly improved compared with those of the free drugs in all three media The cytotoxicity of salts to cancer cells was also increased in comparison with the one of free drugs Từ khóa - Sorafenib; Regorafenib; độ tan; tốc độ hịa tan; độc tính tế bào Key words - Sorafenib; Regorafenib; solubility; dissolution rate, cytotoxicity Đặt vấn đề Tính tan vấn đề khó khăn lớn việc phát triển dược phẩm Trên thực tế, khoảng 40% thành phần dược phẩm hoạt tính (API) phê duyệt 70-90% API tiềm có độ tan thấp nước [1] Do đó, cải thiện tính tan thuốc tan, gồm độ tan tốc độ hòa tan, quan trọng để phát huy hiệu chữa trị tăng sinh khả dụng [2] Nhiều phương pháp sử dụng để tăng tính tan chất, có phương pháp tạo muối tạo cộng tinh (co-crystal) Một lợi ích hai phương pháp tính chất dược lý nội thuốc không bị thay đổi [3] Thực vậy, việc cải thiện độ tan thuốc tan phương pháp tạo muối sử dụng rộng rãi ngành công nghiệp dược phẩm [4] muối hydrochloride, sulfonate, sulfate, maleate, fumarate, … Trong số loại muối này, muối hydrochloride sử dụng nhiều lâm sàng độc tính thấp khả sinh dược học cao [5] Sorafenib (Sor) Regorafenib (Reg) sử dụng điều trị loạt loại bệnh ung thư [6] Chúng ức chế phát triển tế bào khối u, tăng sinh phát sinh khối u [7, 8] Sor Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn điều trị cho bệnh nhân ung thư thận giai đoạn cuối, ung thư gan giai đoạn cuối, ung thư tuyến giáp trạng giai đoạn cuối, …; Còn Reg phê chuẩn để điều trị khối u stromal đường tiêu hóa giai đoạn cuối ung thư đại trực tràng di [9] Hơn nữa, Reg khuyến nghị sử dụng thuốc chống ung thư dòng thứ hai bệnh nhân ung thư gan giai đoạn cuối, kháng khơng thể dung nạp Sor [10] Tuy có nhiều tác dụng vậy, hai loại thuốc uống phân vào hệ thống phân loại sinh học (BCS) nhóm II [11, 12], thuốc có khả thẩm thấu cao tính tan nước Vì nghiên cứu gần đây, hai muối Sor.HCl Reg.HCl điều chế, cấu trúc tinh thể chúng xác định [13], nhiên tính tan chúng khảo sát mơi trường nước độc tính tế bào chúng chưa đánh giá Trong nghiên cứu này, độ tan tốc độ hòa tan Sor.HCl Reg.HCl dung dịch mơ dịch dày lúc đói pH 1,2 dung dịch mô dịch ruột non pH 6,8 đo lường, sau so sánh với Sor, Reg tự đồng thời so sánh với độ tan tốc độ hòa tan chúng mơi trường nước Ngồi ra, độc tính tế bào hai muối dòng tế bào gây ung thư đại trực tràng CT-26 đánh giá The University of Danang - University of Technology and Education (Chiuyen Phan) The University of Danang - School of Medicine and Pharmacy (Thi Viet Ha Nguyen) 70 Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu 2.1 Nguyên liệu hóa chất Sorafenib (Sor) Regorafenib (Reg), độ tinh khiết 99%, mua từ công ty dược phẩm Eastchina Pharm Co, Ltd., Zhejiang, Trung Quốc Dung dịch HCl đặc, methanol cung cấp công ty Sigma-Aldrich Co., Ltd., Santa Clara, CA, USA hóa chất khác độ tinh khiết phân tích Sorafenib hydrochloride Regorafenib hydrochloride tổng hợp từ Sor Reg tự theo quy trình báo cáo [13] Độ tinh khiết hai muối kiểm tra phương pháp nhiễu xạ tia X máy Rigaku D/Max-2550PC với anot điện cực Cu (λ= 1,5406 Å) hoạt động 40 kV 250 mA, phổ thu có kết giống với phổ báo cáo, kết luận độ tinh khiết muối 100% Các tế bào gây ung thư đại trực tràng CT-26 (Colon Tumors – 26) mua từ American Type Culture Collection (ATCC, Rockville MD) thông qua kiểm tra thơng thường phương pháp kiểm sốt chất lượng dịng tế bào Tế bào ni dưỡng mơi trường nuôi cấy tế bào DMEM chứa 10% huyết 37oC tủ nuôi cấy tế bào Tất thí nghiệm thực phịng thí nghiệm hóa sinh thuộc khoa Hóa, trường Đại học Zhejiang, tỉnh Chiết Giang, Trung Quốc 2.2 Xác định độ tan tốc độ hòa tan Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 6,8 Sor Reg thuốc không tan nước, để tăng cường khả hịa tan Sor Reg, môi trường thêm chất hoạt động bề mặt 0,2% (Sodium lauryl sulfat - SLS) Để so sánh có ý nghĩa, tính tan hai muối chuẩn bị mơi trường có mặt 0,2% SLS (trong nội dung sau, tất dung dịch nước thí nghiệm tính tan thêm vào 0,2% SLS để đơn giản cụm từ không nhắc đến) 2.2.1 Xác định phương trình đường chuẩn Để xác định phương trình đường chuẩn, dung dịch chuẩn gốc Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl chuẩn bị cách cân trọng lượng xác thuốc vào bình định mức, hịa tan pha lỗng đến thể tích Sau đó, dùng pipet để lấy xác thể tích dung dịch gốc vào bình định mức, pha loãng định mức đến vạch dung dịch pH 1,2 6,8 để chuẩn bị chất chuẩn có nồng độ xác định Độ hấp thụ quang thuốc đo λmax cách quét phổ bước sóng 200-400 nm sử dụng máy quang phổ UV-Vis Thermo Scientific Evolution 300 (Thermo Scientific, Waltham, MA) Tất giá trị đo song song ba lần tính tốn kết trung bình Phương trình đường chuẩn Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl môi trường khác biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ bước sóng cực đại theo nồng độ 2.2.2 Xác định độ tan Để xác định độ tan thuốc, lượng bột thuốc rắn dư (Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl) riêng biệt phân tán lọ riêng biệt có nắp vặn chứa 10 mL dung dịch pH 1,2 dung dịch pH 6,8, khuấy tốc độ 100 vòng/phút, 37oC 24 để thu dung dịch bão hịa Sau đó, dung dịch bão hòa Sor, Sor.HCl, Phan Chi Uyên, Nguyễn Thị Việt Hà Reg Reg.HCl lọc qua xi lanh có gắn đầu lọc Whatman’s với kích thước lỗ 0,45 μm Các dung dịch sau pha lỗng thích hợp đo độ hấp thụ phương pháp đo quang phổ tử ngoại-khả kiến (UV-Vis) bước sóng λmax cực đại tương ứng Độ tan chất (tính theo đơn vị mg mL-1) tính tốn dựa phương trình đường chuẩn Thí nghiệm thực song song ba lần điều kiện tính tốn giá trị trung bình 2.2.3 Xác định tốc độ hòa tan Các cốc chứa 250 mL dung dịch pH 1,2 pH 6,8 riêng biệt gia nhiệt 37oC, khuấy với tốc độ 150 vòng/phút máy khuấy từ điều nhiệt, sau lượng dư muối thuốc tự cho vào dung dịch trên, bắt đầu đo thời gian Tại điểm thời gian 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180 240 phút, mL dung dịch hút xi lanh, lọc đầu lọc Whatman’s trên, thay vào cốc mL dung dịch trắng tương ứng gia nhiệt 37 oC Nồng độ dung dịch chúng sau lọc đo độ hấp thụ λmax Thí nghiệm lặp lại ba lần tính kết trung bình 2.3 Đánh giá độc tính tế bào thí nghiệm MTT Độc tính tế bào Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl tế bào CT-26 xác định thí nghiệm MTT đĩa 96 lỗ, cụ thể tiến hành sau: Tế bào CT-26 phân tán môi trường DMEM chứa 10% huyết với tỉ lệ xác định cấy lỗ với mật độ khoảng 8000-9000 tế bào/lỗ với tổng thể tích 200 μL Sau đó, đĩa đặt tủ ấm, bão hịa nước, chứa 5% CO2 37oC Sau 16 giờ, môi trường nuôi cấy hút ra, rửa nhẹ tế bào dung dịch đệm PBS, sau thêm vào 200 µL mơi trường ni cấy khơng có huyết đóng vai trị mẫu chứng (control), mơi trường ni cấy khơng có huyết chứa Sor, Sor.HCl, Reg, Reg.HCl hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl tỉ lệ 1:1 bốn giá trị nồng độ 0,25 μM, μM, μM 10 μM mẫu thí nghiệm (experiment), mơi trường nước đóng vai trị mẫu trắng (blank) Sau ủ tủ ấm, dung dịch hút ra, thay vào dung dịch hỗn hợp gồm 90 μL môi trường nuôi cấy khơng có huyết 10 μL dung dịch MTT mg/mL Sau ủ tủ ấm 2-3 giờ, dung dịch MTT loại bỏ, thêm vào 100 μL DMSO lắc máy lắc 10 phút Độ hấp thụ formazan ghi lại bước sóng 570 nm máy quang phổ (Bio-Rad Model 680) Tỉ lệ sống sót tương đối tế bào (%) mẫu phụ thuộc vào mẫu thí nghiệm, mẫu chứng mẫu trắng theo công thức [14]: [A]experiment − [A]blank x100% V% = [A]control − [A]blank Trong đó, V% phần trăm tỉ lệ sống sót tế bào, [A]experiment độ hấp thụ mẫu thí nghiệm (là mẫu nuôi cấy tế bào xử lý với thuốc), [A]blank độ hấp thụ mẫu trắng [A]control độ hấp thụ mẫu chứng Do Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl không tan nước, nên để thực thí nghiệm này, chúng tăng tính tan cách hịa tan dung mơi DMSO trước, sau pha lỗng dung dịch nuôi cấy tế bào cho hàm lượng DMSO không vượt 0,1% Số liệu xử lý, vẽ đồ thị tính tốn nồng độ ức chế nửa (IC50) phần mềm GraphPad Prism ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 20, NO 1, 2022 Kết nghiên cứu 3.1 Độ tan tốc độ hòa tan Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 6,8 3.1.1 Phương trình đường chuẩn Phương trình đường chuẩn Sor mơi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 với độ hấp thụ ánh sáng 266 nm Y = 143,3*X + 0,093; R2 = 0,9991 Y = 136,4*X + 0,003; R2 = 0,9990 (Hình 1a) Hình Phương trình đường chuẩn (a) Sor tự (b) Sor.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 71 uống Trong thí nghiệm này, độ tan Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 xác định 37oC Độ tan Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl môi trường thể Bảng Bảng Độ tan chất mơi trường tính theo đơn vị mg mL-1 Môi trường Nước [13] Dung dịch pH 1,2 Dung dịch pH 6,8 Sor 0,001 0,015 0,006 Sor.HCl 0,071 0,119 0,058 Reg 0,001 0,041 0,002 Reg.HCl 0,073 0,085 0,047 3.1.3 Tốc độ hòa tan Dựa vào cải thiện đáng kể độ tan, tốc độ hòa tan Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl đánh giá môi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 Tốc độ hịa tan bốn chất mơi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 giản đồ phụ thuộc nồng độ thu điểm thời gian, thể Hình Hình Độ hấp thụ ánh sáng phương trình đường chuẩn Sor.HCl hai mơi trường đo 266 nm Các đường chuẩn sau Y = 105,2*X – 0,002; R2 = 0,9999 Y = 100,0*X – 0,017; R2 = 0,9998 (Hình 1b) Đối với Reg dung dịch pH 1,2 độ hấp thụ đo bước sóng 262 nm, cịn dung dịch pH 6,8 bước sóng cực đại 259 nm Các phương trình đường chuẩn là: Y = 121,2*X + 0,001 Y = 102,3*X + 0,018, với hệ số tương quan R2 0,9995 (Hình 2a) Hình Tốc độ hịa tan Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl mơi trường dung dịch nước pH 1,2 Hình Phương trình đường chuẩn (a) Reg tự (b) Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 Tương tự, bước sóng hấp thụ cực đại Reg.HCl dung dịch pH 1,2 262 nm, dung dịch pH 6,8 260 nm Phương trình đường chuẩn Reg.HCl hai môi trường là: Y = 115,6*X – 0,054; Y = 97,0*X – 0,103 hệ số tương quan R2 0,9997 0,9990 (Hình 2b) Như vậy, giá trị hệ số tương quan R2 lớn 0,999 thể tương quan chặt chẽ độ hấp thụ quang nồng độ khoảng nồng độ xác định, sử dụng để tính tốn giá trị có liên quan 3.1.2 Xác định độ tan Độ tan khả thẩm thấu qua đường ruột hai giá trị quan trọng để đánh giá sinh khả dụng thuốc đường 3.2 Đánh giá độc tính tế bào Sor Reg có cấu tạo tính chất tương tự nhau, chúng thuốc trị ung thư theo chế Ngồi ra, Reg cịn sử dụng để điều trị ung thư gan giai đoạn cuối trường hợp bệnh nhân kháng không dung nạp thuốc Sor Vì vậy, nghiên cứu này, ngồi việc đánh giá độc tính tế bào Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl, nhóm tác giả đồng thời đánh giá so sánh độc tính tế bào hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl (theo tỉ lệ 1:1 nồng độ) có nồng độ tổng thuốc, để khảo sát khả ức chế phát triển tiêu diệt tế bào ung thư thuốc riêng lẻ hỗn hợp hai loại thuốc 3.2.1 Độc tính tế bào Sor.HCl Độc tính tế bào Sor.HCl hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl phân tích theo liều lượng từ 0,25 μM đến 10 μM vòng 04 giờ, kết so sánh với Sor tự Hình cho thấy, Sor có khả ức chế tế bào ung thư CT-26 nhiều so với Sor.HCl hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl 3.2.2 Độc tính tế bào Reg.HCl Tương tự, độc tính tế bào Reg, Reg.HCl hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl thực thí nghiệm Phan Chi Uyên, Nguyễn Thị Việt Hà 72 MTT với tế bào CT-26 Độc tính chất theo nồng độ (từ 0,25 μM đến 10 μM) thể Hình Kết cho thấy ba loại có khả ức chế phát triển tiêu diệt tế bào ung thư Bàn luận 4.1 Độ tan Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 6,8 Bảng liệt kê độ tan Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl môi trường nước, môi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8 Các số liệu cho thấy, độ tan muối tăng đáng kể so với thuốc tự ba môi trường Hơn nữa, Sor Reg thuốc có tính base yếu [13], mơi trường có tính acid mạnh khả hịa tan tốt ngược lại Vì vậy, độ tan chất môi trường pH 1,2 cao nhất, sau giảm mơi trường pH 6,8, độ tan thấp môi trường nước Hình Tốc độ hịa tan Sor, Sor.HCl, Reg Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 6,8 Trong môi trường pH 1,2, độ tan dạng tự Sor bé Reg độ tan dạng muối Sor.HCl lại lớn Reg.HCl Do độ tan dạng muối Reg tăng gấp đôi so với dạng tự do, dạng muối Sor tăng gần tám lần so với dạng tự Trong nước, Sor Reg tự không tan, nhiên Sor.HCl Reg.HCl có độ tan xấp xỉ khoảng 0,072 mg mL-1 (điều giải thích cấu trúc tương tự nên độ tan gần [13]), độ tan hai muối nước tăng gần 72 lần so với hai thuốc dạng tự Độ tan muối môi trường pH 6,8 thể cải thiện đáng kể, Sor.HCl làm tăng độ tan Sor lên gần 10 lần, cịn Reg.HCl có độ tan tăng gần 25 lần Độ tan Sor.HCl môi trường pH 6,8 xấp xỉ độ tan sorafenib tosylate môi trường pH 6, với độ tan tương ứng 0,058 mg mL-1 0,060 mg mL-1 [15] 4.2 Tốc độ hòa tan Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl môi trường dung dịch nước pH 1,2 6,8 Trong Hình Hình 4, Sor.HCl Reg.HCl thể tốc độ hòa tan cao đáng kể so với Sor Reg hai môi trường Đồ thị cho thấy, q trình hịa tan chất xảy nhanh giai đoạn đầu, sau chậm lại gần dừng hẳn sau khoảng 90 phút hòa tan Sau 120 phút, hầu hết dung dịch đạt đến trạng thái cân Trong môi trường pH 1,2, tốc độ hòa tan Sor.HCl nhanh nhiều lần so với tốc độ hòa tan Sor, có xu hướng tương tự mơi trường dung dịch nước pH 6,8, q trình hịa tan xảy nhanh giai đoạn đầu đạt đến trạng thái cân sau 90 phút hòa tan Ngược lại, Reg.HCl rõ cải thiện tốc độ hòa tan, đồ thị hòa tan Reg Reg.HCl gần giống nhau, q trình hịa tan xảy chậm, tăng đều, sau 240 phút, dung dịch chưa đạt đến trạng thái cân Trong môi trường dung dịch nước pH 6,8, đồ thị q trình hịa tan chất cho thấy, cải thiện tốc độ hòa tan đáng kể dạng muối so với dạng tự Hình cho thấy, Sor.HCl hịa tan nhanh rõ rệt so với Reg.HCl 90 phút đầu tiên, sau dung dịch có xu hướng đạt trạng thái cân 4.3 Độc tính tế bào Sor, Reg, Sor.HCl Reg.HCl Độc tính tế bào Sor.HCl hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl mạnh so với Sor tự Đối với Sor, nồng độ dung dịch lên đến 10 μM, tỉ lệ tồn tế bào ung thư 50%, chứng tỏ khả ức chế phát triển tiêu diệt tế bào ung thư Sor nồng độ chưa thể rõ rệt, khoảng thời gian chưa đủ để Sor phát huy tác dụng tối ưu Độc tính tế bào Sor.HCl dòng tế bào CT-26 thể cải thiện đáng kể so với Sor tự do, nhiên đồ thị chưa đạt đến trạng thái cân nồng độ thuốc tăng lên đến 10 μM Đồ thị thể độc tính hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl cho thấy, độc tính tế bào tăng nhanh nồng độ tăng từ 0,25 μM đến μM, sau nồng độ tăng lên từ μM đến 10 μM độc tính tế bào tế bào ung thư CT-26 không thay đổi Các giá trị nồng độ ức chế nửa IC50 Sor, Sor.HCl hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl tỉ lệ 1:1 tính tốn 835,6; 89,0 10,9 μM Hình Độc tính tế bào Sor.HCl so sánh với Sor tự hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl Hình Độc tính tế bào Reg.HCl so sánh với Reg tự hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl Tương tự, kết nghiên cứu độc tính tế bào Reg thấp nhiều so với Reg.HCl hay hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl tỉ lệ 1:1 Đồ thị thể độc tính Reg.HCl ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 20, NO 1, 2022 tế bào CT-26 so với hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl tăng nhanh nồng độ tăng từ 0,25 μM đến μM, từ μM đến 10 μM độc tính tế bào không thay đổi Tuy nhiên, đồ thị cho thấy độc tính tế bào Reg.HCl yếu hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl Các giá trị IC50 Reg Reg.HCl tính tốn thu 391,7 8,0 μM Như vậy, IC50 Reg.HCl có giá trị bé so với hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl (8,0 μM 10,9 μM), hay Reg.HCl có độc tính tế bào tế bào CT-26 mạnh hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl Từ hai kết cho thấy, Reg.HCl có độc tính tế bào tế bào gây ung thư đại trực tràng tốt với giá trị IC50 bé nhất, điều phù hợp với tác dụng chữa trị Reg phê chuẩn để chữa trị bệnh ung thư đường ruột [16] Hỗn hợp Sor.HCl + Reg.HCl thể khả ức chế tế bào ung thư cao IC 50 xấp xỉ Reg.HCl Riêng Sor hay Reg tự thể khả ức chế tế bào ung thư Kết luận Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả khảo sát độ tan tốc độ hòa tan hai muối Sor.HCl Reg.HCl hai môi trường dung dịch nước pH 1,2 pH 6,8, so sánh với Sor, Reg tự với độ tan, tốc độ hịa tan chúng mơi trường nước Kết cho thấy, độ tan hai muối cải thiện đáng kể so với độ tan hai thuốc tự Đặc biệt, môi trường dung dịch nước pH 1,2, độ tan tốc độ hòa tan hai muối thuốc tự cao hẳn so với môi trường nước môi trường dung dịch nước pH 6,8 Độc tính tế bào Sor.HCl Reg.HCl dòng tế bào gây ung thư đại trực tràng CT-26 mạnh so với Sor Reg tự Như vậy, Sor.HCl Reg.HCl loại thuốc có tiềm điều trị ung thư, so với Sor hay Reg tự do; cần tiếp tục thực nghiên cứu động vật Lời cảm ơn: Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển khoa học công nghệ - Đại học Đà Nẵng đề tài có mã số B2020-DN06-22 TAI LIỆU THAM KHẢO [1] G Poovi, N Damodharan, “Lipid nanoparticles: A challenging approach for oral delivery of BCS Class-II drugs”, Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(2), Springeropen, 2018, 191-205 [2] K Suresh, M.K.C Mannava, A Nangia, “Cocrystals and alloys of nitazoxanide: enhanced pharmacokinetics”, Chemical Communications, 52(22), Royal Society of Chemistry, 2016, 4223-4226 73 [3] L Rajput, “Stable Crystalline Salts of Haloperidol: A Highly WaterSoluble Mesylate Salt”, Crystal Growth & Design, 14(10), American Chemical Society, 2014, 5196-5205 [4] X Zhou, X Hu, S Wu, J Ye, M Sun, J Gu, J Zhu, Z Zhang, “Structures and physicochemical properties of vortioxetine salts”, Acta Crystallogr B Struct Sci Cryst Eng Mater, 72(5), IUCr, 2016, 723-732 [5] J Guillory, “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” Edited by P Heinrich Stahl and Camile G Wermuth Journal of Medicinal Chemistry, 46, VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002, 1277-1277 [6] S Almarzooqi, A.S Alfazari, A Albawardi, D Saraswathiamma, H Abdul-Kader, S Shaban, A Souid, “Modulation of Cardiomyocyte and Hepatocyte Bioenergetics by Biguanides”, Journal of Clinical Toxicology, 4, Longdom, 2014, 1-6 [7] C.H Takimoto, A Awada, “Safety and anti-tumor activity of sorafenib (Nexavar) in combination with other anti-cancer agents: a review of clinical trials”, Cancer Chemother Pharmacol, 61(4), Springer, 2008, 535-548 [8] R Iyer, A Fetterly G Fau - Lugade, Y Lugade A Fau - Thanavala, Y Thanavala, “Sorafenib: a clinical and pharmacologic review”, Expert Opin Pharmacother, 11(11), Taylor and Francis Online, 2010, 1943-1955 [9] M.Y Sun, S.X Wu, X.B Zhou, J.M Gu, X.R Hu, “Comparison of the crystal structures of the potent anticancer and anti-angiogenic agent regorafenib and its monohydrate”, Acta Crystallogr C Struct Chem, 72(4), IUCr, 2016, 291-296 [10] Z Liu, Y Lin, J Zhang, Y Zhang, Y Li, Z Liu, Q Li, M Luo, R Liang, J Ye, “Molecular targeted and immune checkpoint therapy for advanced hepatocellular carcinoma”, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 38(1), BMC Part of Springer Nature, 2019, 447-459 [11] V Giglio, M Viale, V Bertone, I Maric, R Vaccarone, G.A.-O.X Vecchio, “Cyclodextrin polymers as nanocarriers for sorafenib”, Invest New Drugs, 36(3), Springer, 2018, 370-379 [12] E Sawicki, J.H Schellens, J.H Beijnen, B Nuijen, “Inventory of oral anticancer agents: Pharmaceutical formulation aspects with focus on the solid dispersion technique”, Anti-tumor treatment, 50, Cancer Treat Rev, 2016, 247-263 [13] C.U Phan, J Shen, J Liu, J Mao, X Hu, G Tang, “Isomorphous Crystals Formed by the Similar Supramolecular Motifs in Sorafenib Hydrochloride and Regorafenib Hydrochloride Salts”, Crystals, 9(12), MPDI, 2019, 649-662 [14] X Hu, M Sun, Y Li, G Tang, “Evaluation of molecular chaperone drug function: Regorafenib and beta-cyclodextrins”, Colloids Surf B Biointerfaces, 153, Elsevier, 2017, 61-68 [15] X.Q Wang, J.M Fan, Y.O Liu, B Zhao, Z.R Jia, Q Zhang, “Bioavailability and pharmacokinetics of sorafenib suspension, nanoparticles and nanomatrix for oral administration to rat”, International Journal of Pharmaceutics, 419(1-2), Elsevier, 2011, 339-346 [16] M.Y Sun, S.X Wu, X.B Zhou, J.M Gu, X.R Hu, “Comparison of the crystal structures of the potent anticancer and anti-angiogenic agent regorafenib and its monohydrate”, Acta Crystallogr C Struct Chem, 72(4), IUCr, 2016, 291-296