Luận án nghiên cứu sự giải phóng thuốc nifedipin được mang bởi vật liệu tổ hợp poly axit

LỜI CẢM ƠN Sau thời gian nghiên cứu, đề tài "Nghiên cứu ni i in c ng i i u ổh o y xi gi i h ng hu c c ic/chitosan" hồn thành Phịng Hố lý vật liệu phi kim loại, Viện Kỹ thuật nhiệt đới, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc chân thành đến GS TS Thái Hoàng GS TS Jin-Ho Choy, người Thầy hướng dẫn tận tình chu đáo suốt trình xây dựng hồn thiện luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Phịng Hố lý vật liệu phi kim loại Viện Kỹ thuật nhiệt đới - nơi công tác, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp tạo điều kiện giúp đỡ, chia sẻ động viên tơi q trình hồn thành luận án Hà nội, tháng 10 năm 2016 Tác giả luận án NGUYỄN THUÝ CHINH LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nội dung luận án thực hướng dẫn người hướng dẫn khoa học Một số nhiệm vụ nghiên cứu thành tập thể đồng cho phép sử dụng Các số liệu, kết trình bày luận án trung thực chưa công bố luận án khác Tác giả luận án NGUYỄN THUÝ CHINH DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT AQ BSA CMC CMs : CS DCM DLS DSC EC EOEMA FCN FESEM FP FPN FPC FPCN FPCPN : FTIR G HDPE HPC HPMC IR KLPT LDPE MFI MMT Mn Mw NaPMM NF-PVP : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Anthraquinon Bovin serum albumin N-cacboxymetyl chitosan Hạt vi cầu chitosan mang thuốc BMP-2-có nguồn gốc từ peptit tổng hợp Chitosan Điclometan Phương pháp động học tán xạ ánh sáng Phương pháp phân tích nhiệt lượng quét vi sai Etylxelulozơ 2-etoxyetyl metacrylat Màng tổ hợp chitosan/nifedipin Phương pháp hiển vi điện tử quét trường phát xạ Màng poly lactic axit Màng tổ hợp poly lactic axit/nifedipin Màng tổ hợp poly lactic axit/chitosan Màng tổ hợp poly lactic axit/chitosan chứa nifedipin Màng tổ hợp poly lactic axit/chitosan/polyetylen oxit chứa nifedipin Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier Gelatin Polyetylen tỉ trọng cao Hydroxypropylxenlulozo Hydroxylpropylmetylxenlulozo Phổ hồng ngoại Khối lượng phân tử Polyetylen tỉ trọng thấp Chỉ số chảy Khoáng sét montmorillonit Khối lượng mol phân tử Khối lượng phân tử trung bình Poly(sodium methacrylate, methyl methacrylate) Nifedipin-polyvinylpyrrolidin NIF NVP PCL PCN PCs PDLA PDI PE PEO PEG PGA PHA PLA PLGA PLLA PSC PVA SCS SDS SEM RIF RL ROP TDKD TEM TGA Tg Tm Tmax Tonset XRD W/O UV-Vis : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Nifedipin Copolyme N-vinyl-2-pyrrolidon Polycaprolacton Hạt nano poly lactic axit/chitosan chứa nifedipin Hạt nano poly lactic axit/chitosan Poly D (-) axit lactic Độ polyme hóa Polyetylen Polyetylen oxit Polyetylen glycol Poly glycolic axit Polyhydroxyalcanoat Poly axit lactic Poly(lactic-co-glyconic axit) Poly L (+) axit lactic Blend polyvinyl ancol succinyl chitosan Polyvinyl ancol Succinyl chitosan Natri dodexyl sunphat Phương pháp hiển vi điện tử quét Rifampicin Copolyme amoni metacrylat Trùng hợp mở vòng Tác dụng kéo dài Phương pháp hiển vi điện tử truyền qua Phương pháp phân tích nhiệt khối lượng Nhiệt độ thủy tinh hóa Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ tốc độ phân hủy mẫu đạt cực đại Nhiệt độ bắt đầu phân hủy Phương pháp nhiễu xạ tia X Pha nước/pha hữu Phổ tử ngoại - khả kiến MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung poly lactic axit (PLA) 1.2 Giới thiệu chung chitosan (CS) 1.3 Giới thiệu chung nifedipin (NIF) 1.4 Vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc NIF 1.4.1 Các phương pháp chế tạo vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc NIF 1.4.2 Một số đặc trưng, tính chất, hình thái cấu trúc vật liệu tổ 11 hợp polyme mang thuốc NIF 1.4.3 Sự giải phóng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp động học giải 14 phóng thuốc 1.5 Vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc 23 1.5.1 Các phương pháp chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc 23 1.5.2 Một số đặc trưng, hình thái cấu trúc tính chất vật liệu tổ 26 hợp PLA/CS mang thuốc 1.5.3 Sự giải phóng thuốc từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc 33 1.6 Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) hấp thu thuốc 39 1.6.1 Khái niệm thuốc TDKD 39 1.6.2 Ưu điểm nhược điểm thuốc TDKD 39 1.6.3 Sự hấp thu thuốc TDKD 40 1.7 Tình hình nghiên cứu PLA, CS ứng dụng chúng lĩnh 43 vực y sinh nước ta CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 47 2.1 Nguyên liệu, hoá chất 47 2.2 Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF 47 2.2.1 Chế tạo màng tổ hợp PLA/CS mang NIF phương pháp dung dịch 47 2.2.2 Chế tạo hạt nano PLA/CS mang NIF phương pháp vi nhũ 49 2.3 Các phương pháp thiết bị nghiên cứu 50 2.3.1 Phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) 50 2.3.2 Phương pháp xác định phân bố kích thước hạt 51 2.3.3 Phương pháp hiển vi điện tử quét (FESEM) 51 2.3.4 Phương pháp hiển vi điện tử truyền qua (TEM) 51 2.3.5 Phương pháp phân tích nhiệt khối lượng (TGA) nhiệt lượng 51 quét vi sai (DSC) 2.3.6 Phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD) 52 2.3.7 Phương pháp phổ tử ngoại – khả kiến (UV-Vis) 52 2.4 Giải phóng NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF 52 môi trường pH khác 2.4.1 Xây dựng đường chuẩn NIF dung dịch pH khác 52 2.4.2 Xác định hàm lượng NIF mang vật liệu tổ hợp 55 PLA/CS 2.4.3 Xác định khối lượng thuốc NIF giải phóng từ vật liệu tổ hợp 55 PLA/CS mang NIF 2.5 Động học giải phóng NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF 56 2.6 Bào chế thuốc 56 2.7 Phương pháp đánh giá độ ổn định thuốc bào chế 56 2.8 Thử nghiệm in-vivo chuột 57 2.8.1 Thử nghiệm tác dụng nifedipin tổ hợp nano 57 PLA/chitosan mang nifedipin lên huyết áp động mạch chuột 2.8.2 Thử nghiệm tác dụng nifedipin tổ hợp nano 60 PLA/chitosan mang nifedipin lên tim chuột CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 61 3.1 Đặc trưng, tính chất hình thái cấu trúc màng tổ hợp 61 PLA/CS mang NIF 3.1.1 Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier màng tổ hợp PLA/CS mang NIF 61 3.1.2 Hình thái cấu trúc màng tổ hợp PLA/CS mang NIF 67 3.1.3 Tính chất nhiệt màng tổ hợp PLA/CS mang NIF có 70 khơng có PEO 3.1.4 Hiệu suất mang thuốc màng tổ hợp PLA/CS mang NIF 74 3.1.5 Sự giải phóng thuốc NIF từ màng tổ hợp PLA/CS mang NIF 76 3.1.6 Động học giải phóng thuốc NIF màng tổ hợp PLA/CS mang NIF 90 3.2 Đặc trưng, tính chất hình thái cấu trúc hạt nano PLA/CS mang NIF 98 3.2.1 Phổ FTIR hạt nano PLA/CS mang NIF 98 3.2.2 Phân bố kích thước hạt hạt nano PLA/CS mang NIF 100 3.2.3 Hình thái cấu trúc hạt nano PLA/CS mang NIF 103 3.2.4 Tính chất nhiệt hạt nano PLA/CS mang NIF 104 3.2.5 Giản đồ XRD hạt nano PLA/CS mang NIF 106 3.2.6 Hiệu suất mang thuốc hạt nano PLA/CS mang NIF 107 3.2.7 Sự giải phóng thuốc NIF hạt nano PLA/CS mang NIF 107 3.2.8 Động học giải phóng thuốc hạt nano PLA/CS mang NIF 114 3.3 Thử nghiệm in vivo thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF 118 3.3.1 Độ ổn định mẫu thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF 118 3.3.2 Tác dụng hạ huyết áp thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF 122 3.3.3 Tác dụng lên tim mạch thuốc bào chế từ hạt nano PLA/CS mang NIF 128 KẾT LUẬN 131 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 133 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ 134 TÀI LIỆU THAM KHẢO 135 PHỤ LỤC 147 DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN Trang Hình 1.1 Ảnh SEM hạt vi cầu chứa NIF polyme PVA (a), 11 PSC (b) SCS (c) Hình 1.2 Phân bố kích thước hạt hạt NIF với hàm lượng thuốc 13 khác nhau: (A) tỉ lệ RL/EC = 2:1), (B) tỉ lệ RL/EC = 1:1 (C) tỉ lệ RL/EC = 1:2 Hình 1.3 Giản đồ XRD hỗn hợp polyme: thuốc, (a) 14 NIF, (b) CS glutamat, (c) glutamat:NIF 2:1, (d) CS glutamat:NIF 3:1, (e) CS, (f) CS:NIF 3:1 Hình 1.4 Thử nghiệm giải phóng thuốc NIF từ mẫu thuốc 17 riêng l pH = 6,8 (A) NIF 50CPT-75CPT (B) 24 Hình 1.5 Sự giải phóng NIF từ vi hạt với hàm lượng thuốc khác 18 nhau, (A) RL/EC = 2:), (B) RL/EC = 1:1 (C) RL/EC = 1:2 Đường nét đứt hàm lượng NIF giải phóng từ vi tinh thể NIF Hình 1.6 Giải phóng NIF in vitro từ thuốc nguyên sinh loại 19 khác vi cầu mang NIF Hình 1.7 Giải phóng NIF in vitro từ vi cầu EC (N10) với tỉ lệ NIF: 19 EC khác Hình 1.8 Giải phóng NIF in vitro từ vi cầu EC: HPC EC: 20 HPMC Hình 1.9 Sự giải phóng NIF in vitro từ hạt vi cầu, hình 23 tứ giác: NVP-2, hình vng: NVP-4, hình tam giác: NVP-5, hình trịn: NVP-6, NVP-2; NVP-4; NVP-5; NVP-6 tương ứng với tỉ lệ mol NVP hỗn hợp: 0,25; 0,40; 0,50; 0,65 Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp hạt nano PLA/CS chứa lamivudin 25 kỹ thuật nhũ tương - bay dung môi (CS: viết tắt chitosan, n/d/n: nước/dầu/nước) Hình 1.11 Ảnh quang CS–PLA–RIF (a), CS–PLA–RIF–PEG 27 (b) CS–PLA–RIF–PEG–G (c) Hình 1.12 Ảnh SEM hạt nano PLA/CS (a), PLA/CS-AQ (b) 27 ảnh TEM hạt nano PLA/CS-AQ (c) Hình 1.13 Ảnh SEM hạt nano PLA/CS mang lamivudin 33 trước (A B) sau phân hủy pH bazơ (C) axit (D) Hình 1.14 Đường cong giải phóng thuốc ginsenoside Rg3 từ vi cầu 34 theo thời gian thử nghiệm Hình 1.15 Phần trăm giải phóng thuốc paclitaxel theo thời gian 36 vật liệu tổ hợp CS/PLA (80/20) pH 7,4 (A) pH 1,2 (B) Hình 1.16 Tốc độ giải phóng thuốc lamivudin hạt nano mang 38 %kl thuốc (I) %kl thuốc (II) Hình 1.17 Q trình tiêu hố thể người 42 Hình 2.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang với 54 nồng độ NIF dung dịch pH 7,4 λmax = 230 nm Hình 2.2 Phân tích ECG tự động phần mềm LabChart 60 Hình 3.1 Phổ FTIR NIF 61 Hình 3.2 Phổ FTIR PLA (FP) 62 Hình 3.3 Phổ FTIR CS (FC) 63 Hình 3.4 Phổ FTIR màng FPC, FPCN10, FPCP6 65 FPCP6N10 Hình 3.5 Mơ hình giả thuyết liên kết hydro PLA, CS, PEO 66 NIF Hình 3.6 Ảnh FESEM NIF độ phóng đại 10000 lần 50000 67 lần Hình 3.7 Ảnh FESEM màng tổ hợp FPC (a), FPCN10 (b, c) 68 FPCN50 (d) Hình 3.8 Ảnh FESEM màng tổ hợp FPCP6 (a, c) 69 FPCP6N10 (b, d, e, f) Hình 3.9 Giản đồ DrTG NIF, PLA (FP), CS (FC) màng tổ hợp PLA/CS có khơng có PEO, NIF 71 Hình 3.10 Giản đồ TG NIF, PLA (FP), CS (FC) màng tổ 72 hợp PLA/CS có khơng có PEO, NIF Hình 3.11 Giản đồ DSC NIF màng FP, FC màng tổ 73 hợp FPC, FPCN10, FPCP FPCPN Hình 3.12 Hàm lượng NIF giải phóng dung dịch pH khác 76 Hình 3.13 Hàm lượng NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPN, 77 FCN FPCN dung dịch pH 6,8 Hình 3.14 Hàm lượng NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCN 79 dung dịch pH pH 7,4 Hình 3.15 Hàm lượng NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCP6N 81 dung dịch pH 2, pH 6,8 pH 7,4 Hình 3.16 Hàm lượng NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCP8N 82 dung dịch pH 2, pH 6,8 pH 7,4 Hình 3.17 Giải phóng thuốc NIF từ màng FPCP6N10 84 dung dịch pH khác Hình 3.18 Phương trình động học bậc phản ánh phụ thuộc hàm 91 lượng thuốc NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCN20 dung dịch pH Hình 3.19 Phương trình động học bậc phản ánh phụ thuộc hàm 91 lượng thuốc NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCN20 dung dịch pH Hình 3.20 Phương trình động học theo mơ hình Higuchi phản ánh 92 phụ thuộc hàm lượng thuốc NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCN20 dung dịch pH theo t1/2 Hình 3.21 Phương trình động học theo mơ hình Hixon - Crowell 92 phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc NIF giải phóng từ màng tổ hợp FPCN20 dung dịch pH Hình 3.22 Phương trình động học theo mơ hình Korsmeyer – Peppas phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc NIF giải 93 24 EPIC (2000), Environment and plastics industry council, Technical report, Biodegradable polymers: A review, November, 24 25 Ferego G., Cella G.D., Basitoli C (1996), Effect of molecular weight and crystallinity of poly(lactic acid) mechanical properties, Journal of Applied Polymer Science, 59, pp 37 – 43 26 Francesco C., Francesca S., Paola M., Chiara G.M.G., Francesco D., Luisa M (2008), Characterization and physical stability of fast-dissolving microparticles containing nifedipine, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68, pp 579–588 27 Fronea A.N., Berliozb S., Chailanb J.F., and Panaitescu D.M (2013), Morphology and thermal properties of PLA-cellulose nanofibers composites, Carbohydrate Polymers, 91(1), 377-384 28 Gan er B., Johansen P., Hô Nam-Trân, Merkle H.P ( 996), Thermodynamic approach to protein microencapsulation into poly (D, Llactide) by spray drying, International Journal of Pharmaceutics, 129, pp 5161 29 Gavhane Yogeshkumar N., Gurav Atul S and Yadav Adhikrao V (2013), Chitosan and its applications: A review of literature, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(1), pp 312-331 30 GiitaSilverajah V.S., Nor A.I., Norhazlin Z., Wan M., Wan Y and Hazimah A.H (2012), Mechanical, thermal and morphological properties of poly(lactic acid)/epoxidized palm olein blend, Molecules, 17, 11729 31 Giorgio M., Alexis M., An rés Vásquez Q., Danick B., Nico F de Rooij (2015), Polylactic acid as a biodegradable material for all-solution-processed organic electronic devices, Organic Electronics, 17, pp 77–86 32 Grizzi I., Garreau H., Li S., Vert M (1995), Hydrolytic degradation of devices based on poly(DL-lactic acid) size-dependence, Biomaterials, 16(4), 305-311 138 33 Gupta A.P., Kumar V (2007), New emerging trends in synthetic biodegradable polymers – Polylactide: A critique, European Polymer Journal, 43, pp 4053–4074 34 Guyot M., Fawaz F (1998), Nifedipine loaded-polymeric microspheres: preparation and physical characteristics, International Journal of Pharmaceutics, 175, pp 61-74 35 Hana S., Li M., Liua X., Gaob H., Wu Y (2013), Construction of amphiphilic copolymer nanoparticles based on gelatin as drug carriers for doxorubicin delivery, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 102, pp 833– 841 36 Harvie B.F (2000), Poly-L-lactic acid (PLA) in surgery, Philosophy Doctor Thesis, Smith Nephew, First choice in Endoscopy 37 Henton D.E., Gruder P., Lunt J., Randall J (2005), Polylactic acid technology, natural fibers, Biopolymers and Biocomposites, pp 527 – 577 38 Inez M.V., Kersten G., Marjan M.F., Beuvery C., Verhoef J.C., Junginger H.E (2003), Chitosan microparticles for mucosal vaccination against diphtheria: Oral and nasal efficacy studies in mice, Vaccine, 21, pp 13-14 39 Irvine D (2006), Biodegradable Solid Polymeric Materials, Lecture 2, Spring, MIT opencourseware, Massachusetts Institute of Technology USA ocw.mit.edu/courses/biological-engineering/20-462j-molecular-principles-ofbiomaterials-spring-2006/lecture-notes/lec2_clean.pdf 40 Jacob L., Sajeeth C.I., Santhi K (2012), Design, development and evaluation of miccoadhesive patches of nifedipine for buccal delivery, Asian Journal of Pharmaceutical Science & Technology, (1), pp 13-22 41 Jean-Marie R., Youssef H., Marius M., Philippe D (2013), Polylactide (PLA)-based nanocomposites, Progress in Polymer Science, 38, pp 1504– 1542 139 42 Jeevitha D., Kanchana A (2013), Chitosan/PLA nanoparticles as a novel carrier for the delivery of anthraquinone: Synthesis, characterization and in vitro cytotoxicity evaluation, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 101, pp 126– 134 43 Jha N., Leela I., Prabhakar Rao A.V.S (1988), Removal of cadmium using chitosan, J Environ Eng., 114(4), 962 44 Jianlong W., Can C (2014), Chitosan-based biosorbents: Modification and application for biosorption of heavy metals and radionuclides, Bioresource Technology, 160, pp 129–141 45 Jingjun H., Rodney J.W., Catherine M.B., Joseph B.S (2006), Nifedipine solid dispersion in microparticles of ammonio methacrylate copolymer and ethylcellulose binary blend for controlled drug delivery: Effect of drug loading on release kinetics, International Journal of Pharmaceutics, 319, pp 44-54 46 Jingjun H., Rodney J.W., Joseph B.S (2008), Drug–polymer interaction and its significance on the physical stability of nifedipine amorphous dispersion in microparticles of an ammonio methacrylate copolymer and ethylcellulose binary blend, Journal of Pharmaceutical Sciences, 97, pp 251– 262 47 Joziasse C.A.P., Grijpma D.W., Bergsma J.E., Cordewener F.W., Bos R.R.M., Pennings A.J (1998), The influence of morphology on the hydrolytic degradation of as-polymerized and hot-drawn poly(L-lactide), Colloid Polymer Science, 276(11), pp 968-975 48 Kang M.H., Sang C.L., Yong W.C., Jaehwi L., Jae H.J., Kinam P (2005), Hydrotropic polymer micelle system for delivery of paclitaxel, Journal of Controlled Release, 101, pp 59-68 140 49 Keerti V.P., Lata S.M., Tejraj M.A (2015), Novel pH-sensitive blend microspheres for controlled release of nifedipine – An antihypertensive drug, International Journal of Biological Macromolecules, 75, pp 505–514 50 Kumar R., Muzzarelli R.A.A., Muzzarelli C., Sashiwa H (2004), Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives, Chem Rev., 104, pp 6017- 6084 51 Kurita K (1997), Soluble precursors for efficient chemical modifications of chitin and chitosan, In; Goosen M.F.A editor, Application of chitin and chitosan, lancater, PA: Technomic Publishing, pp 103-112 52 Kurita K (2001), Controlled functionalization of the polysaccharide chitin, Progress in Polymer Science, 26, pp.1921-1967 53 Lam Dai Tran, Hoang Vinh Tran, Trung Thu Mai, Thu Phuong Ha, Binh Hai Nguyen, Hoang Thai, Hoang Dinh Vu, Dien Gia Pham, Phuc Xuan Nguyen, Park J.K (2011), Biomedical and environtmental applications of chitosan-based nanomaterials, J Chitin Chitosan, 1, pp 7-14 54 Lambertus A.M van den Broek, Rutger J.I Knoop, Frans H.J Kappen, Carmen G BoeriuWageningen (2015), Chitosan films and blends for packaging material, Carbohydrate Polymers, 116, pp 237–242 55 Lee J., Park B.J., Jung S.Y., Choi N.K., Kim J.Y., Chang Y., and Song H.J (2011), Short-acting nifedipine and risk of stroke in elderly hypertensive patients, Neurology, 77, pp 1229–1234 56 Liu C., Zhang D., Li D., Jiang D., Chen X (2008), Preparation and characterization of biodegradable polylactide (PLA) microspheres encapsulating ginsenoside Rg3, Chem Res Chinese Universities, 24 (5), pp 588-591 57 Lorenzo M.L.D (2005), Crystallization behavior of poly(L-lactic acid), European Polymer Journal, 41, pp 569–575 141 58 Luximon A.B., Jhurry D., Spassky N., Pensec S., Belleney J (2001), Anionic polymerization of D,L-lactide initiated by lithium diisopropylamide, Polymer, 42, pp 9651-9656 59 Michael I (2014), Crystallinity and hydrophility of chitin and chitosan, Research and Reviews: Journal of Chemistry, 3(3), pp 7-14 60 Milena S.L., An ré L.J an Rubens M.F (20 4), Synthesis an Characterizations of poly (lactic acid) by ring-opening polymerization for biomedical applications, Chemical Engineering Transactions, 38, pp 331336 DOI: 10.3303/CET1438056 61 Mohammadtaghi V., Mohd R., Babak S., Ahmad Z.A., Mahamad H.I., Kok B.T., Zahra G., Parisa A (2014), Application of chitosan and its derivatives as adsorbents for dye removal from water and wastewater: A review, Carbohydrate Polymers, 113, pp 115–130 62 Muzzarelli R A A (1997), Chitin, Pergamon Oxford 63 Muzzarelli R.A.A., Muzzarelli C., Tarsi R., Miliani M., Gabbanelli F., Cartolari M (2001), Fungi static acctivity of modified chitosans against Saprolegina Parasitisa, Biomacromlecules, 2(1), pp 165-169 64 Muzzarelli R.A.A., Ramos V (1998), Osteogenesis promoted by calcium phosphate N,N- dicarboxymethyl chitosan, Carbohydrate Polymers, 36, pp 267-276 65 Namdev B.S., Tejraj M.A (2007), Synthesis and characterization of novel poly (sebacic anhydride-co-Pluronic F68/F127) biopolymeric microspheres for the controlled release of nifedipine, International Journal of Pharmaceutics, 345(1-2), pp 51-58 66 Nanda R., Sasmal A., Nayak P.L (2011), Preparation and characterization of chitosan–polylactide composites blended with Cloisite 30B for control release of the anticancer drug Paclitaxel, Carbohydrate Polymers, 83, pp 988–994 142 67 Naveen Kumara H.M.P., Prabhakar M.N., Venkata Prasad C., Madhusudhan Rao K., Ashok Kumar Reddy T.V., Chowdoji Rao K., Subha M.C.S (2010), Compatibility studies of chitosan/PVA blend in 2% aqueous acetic aci solution at 30◦C, Carbohydrate Polymers, 82, 251–255 68 Ngoc Quyen Tran, Cuu Khoa Nguyen, Park K.D (2011), In situ forming chitosan- based hydrogels as biomaterials for regenerative medicine, Proceedings of the second Vietnam-Korea Conference on Materials and Applied Chemistry, pp 112-113 69 Nguyen Thuy Chinh, Nguyen Thi Thu Trang, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Pham Minh Quan, Nguyen Tien Dung, and Thai Hoang (2015), Thermal property, morphology and hydrolysis ability of poly(lactic acid)/chitosan nanocomposites using polyethylene oxide, Journal of Applied Polymer Science, 132(12), DOI: 10.1002/app.41690 70 No H.K., Meyers S.P., Xu X (2007), Applications of chitosan for improvement of quality and shelf life of foods: A Review, Journal of Food Science, 72 (5), pp R87-R100 71 No H.K., Park N.Y., Lee S.H., Meyers S.P (2000), Antibacterial activity of chitosans and chitosans oligomers with diffrent molecular weights, International Journal of Food Microbiology, 74(1-2), pp 65-72 72 Oliveira N.S., Oliveira J., Gomes T., Ferreira A., Dorgan J., Marrucho I.M (2004), Gas sorption in poly(lactic acid) and packaging material, Fluid Phase Equilibria, 222-223, pp 317-324 73 Pálink -Biro E., R naszèki G., Merkle H.P., Gander B (2001), Release kinetics and immunogenicity of parvovirus microencapsulated in PLA/PLGA microspheres, International Journal of Pharmaceutics, 221, pp 153–157 74 Portero A., Remun˜a´n-Lo´pez C., Vila-Jato J.L (1998), Effect of chitosan and chitosan glutamate enhancing the dissolution properties of the 143 poorly water soluble drug nifedipine, International Journal of Pharmaceutics, 175, pp 75–84 75 Prabaharan M., Rodriguez-Perez M.A., de Saja J.A., Mano J.F (2007), Preparation and characterization of poly(D,L-lactic acid)/chitosan hybrid scaffold with drug release capability, J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 81 (2), pp 427-434 76 Praveen B.K., Lata S.M., Tejraj M.A (2013), Novel blend microspheres of poly(vinyl alcohol) and succinyl chitosan for controlled release of nifedipine, Polymer Bulletin, 70, pp 3387-3406 77 Rajan M., Raj V (2013), Formation and characterization of chitosanpolylacticacid-polyethylene glycol-gelatin nanoparticles: A novel biosystem for controlled drug delivery, Carbohydrate Polymers, 98, pp 51-958 78 Ramesh Babu V., Krishna Rao K.S.V., Yong I.L (2010), Preparation and characterization of nifedipine-loaded cellulose acetate butyrate based microspheres and their controlled release behavior, Polym Bull., 65, pp 157– 167 79 Ravi Kumar M.N.V., Muzzarelli R.A.A., Muzzarelli C., Sashiwa H., and Domb A.J (2004), Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives, Chemical Reviews, 104 (12), pp 6017 - 6084 80 Sahoo S., Sasmal A., Nanda R., Phani A.R., Nayak P.L (2010), Synthesis of chitosan–polycaprolactone blend for control delivery of ofloxacin drug, Carbohydrate Polymers, 79, pp 106–113 81 Seema A., Joachim H.W., Andreas G (2008), Use of electrospinning technique for biomedical applications, Polymer, 49, pp 5603–5621 82 Singh D.K., Ray A.R (2000), Biomedical applications of chitin, chitosan, and their derivatives, Journal of Macromolecular Science, Part C: Polymer Reviews, 40 (1), pp 69-83 144 83 Stevens E.S (2002), Green Plastics Introduction to the New Science of Biodegradable Plastics, Princeton University Press, New Jersey 84 Stolt M., Krasowska K., Maria R., Helena J.k, Ari R and Anders S (2005), More on the poly(L-lactide) prepared using ferrous acetate as catalyst, Polymer International, 54(2), pp 362-368 85 Thacharodi D., Panduranga R.K (1996), Collagen-chitosan composite membranes controlled transdermal delivery of nifedipine and propranolol hydrochloride, International Journal of Pharmaceutics, 134, pp 239-241 86 Thai Hoang, Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh (2012), Effect of polyethylene glycol on morphology, properties and hydrolysis of poly(lactic acid)/chitosan composites, Vietnam Journal of Chemistry, 50(5), pp 570-574 87 Tripathi S., Mehrotra G.K., Dutta P.K (2009), Physicochemical and bioactivity of cross-linked chitosan–PVA film for food packaging applications, International Journal of Biological Macromolecules, 45, pp 372–376 88 Tsuji H., Nakahara K (2002), Poly(l-lactide) IX Hydrolysis in acid media, Journal of Applied Polymer Science, 86(1), 186-194 89 Upadrashta S.M., Katikaneni P.R., Nuessle N.O (1992), Chitosan as a tablet binder, Drug Dev Ind Pharm., 18, 1701–1708 90 Varshosaz J., Dehghan Z (2002), Development and characterization of buccoadhesive nifedipine tablets, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54, pp 135–141 91 Vijay Kumar S., Namdev B.S., Prasannakumar S., Sherigara B.S., Tejraj M.A (2011), Microspheres of copolymeric N-vinylpyrrolidone and 2ethoxyethyl methacrylate for the controlled release of nifedipine, J Polym Res., 18(3), pp 359-366 145 92 Vipin B., Pramod K.S., Nitin S., Om P.P and Rishabha M (2011), Applications of chitosan and chitosan derivatives in drug delivery, Advances in Biological Research, 5(1), pp 28-37 93 Waewruedee W., Supachai P., Wichitra L (2015), Effect of Bacillus subtilis and chitosan applications on green mold (Penicilium digitatum Sacc.) decay in citrus fruit, Postharvest Biology and Technology, 99, pp 44–49 94 Witschi C., Doelker E (1998), Influence of the microencapsulation method and peptide loading on poly(lactic acid) and poly(lactic-co-glycolic acid) degradation during in vitro testing, Journal of Controlled Release, 51, pp 327–341 95 Xufeng N., Qingling F., Mingbo W., Xiaodong G., Qixin Z (2009), In vitro degradation and release behavior of porous poly(lactic acid) scaffolds containing chitosan microspheres as a carrier for BMP-2-derived synthetic peptide, Polymer Degradation and Stability, 94, pp 176–182 96 Yuan X.Y., Mark A.F.T., Yao K (2002), Comparative observation of accelerated degradation of poly(L- lactic acid) fibers in phosphate buffered saline and a dilute alkaline solution, Polymer Degradion and Stability, 75, pp 45-53 97 Yu-meng W., Zheng-kai X., Peng W., Ling Z (2013), Formulation and pharmacokinetic evaluation of once-daily sustained-released system of nifedipine with solid dispersion and coating techniques, Arch Pharm Res., 36, pp 864–873 146 PHỤ LỤC Phụ lục Giản đồ TG, DrTG NIF Phụ lục Giản đồ TG, DrTG màng PLA/CS/ %kl NIF (FPCN10) 147 Phụ lục Giản đồ TG, DrTG, DSC màng PLA/CS/6 %kl PEO/ %kl NIF (FPCP6N10) Phụ lục Giản đồ TG, DrTG hạt PLA/CS/20 %kl NIF (PCN20N) 148 Phụ lục Giản đồ DSC NIF Phụ lục Giản đồ DSC màng FPCN 149 Phụ lục Giản đồ phân bố kích thước hạt hạt PCN2 0W hay PCN20N 150 Phụ lục Giản đồ phân bố kích thước hạt hạt PCN 0N 151 Phụ lục Kết phân tích AAS hạt nano PCN20N Tên ẫ Mẫ n ớc hạ nano PLA/CS/NIF Xác ịnh Ph ơng há Hà ng (mg/l) Cu Mn Cd AAS Ghi Pb As 152 ... chế tạo vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc NIF 1.4.2 Một số đặc trưng, tính chất, hình thái cấu trúc vật liệu tổ 11 hợp polyme mang thuốc NIF 1.4.3 Sự giải phóng thuốc NIF từ vật liệu tổ hợp động... giải 14 phóng thuốc 1.5 Vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc 23 1.5.1 Các phương pháp chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc 23 1.5.2 Một số đặc trưng, hình thái cấu trúc tính chất vật liệu tổ. .. lượng thuốc NIF giải phóng từ vật liệu tổ hợp 55 PLA/CS mang NIF 2.5 Động học giải phóng NIF từ vật liệu tổ hợp PLA/CS mang NIF 56 2.6 Bào chế thuốc 56 2.7 Phương pháp đánh giá độ ổn định thuốc