Untitled 78 Soá 11 naêm 2019 Khoa học và đời sốngkhoa học Và đời sống Ung thư sự tích tụ của những biến đổi di truyền Ung thư là một bệnh di truyền, sở dĩ như vậy vì dù mắc phải ung thư bằng cách nào[.]
khoa học Và đời sống Khoa học đời sống NHỮNG GEN SINH UNG THƯ PGS.TS Nguyễn Văn Kình cố vấn cao cấp trung tâm gen trị liệu, Bệnh viện Bạch mai Theo thống kê Tổ chức Y tế giới, số ca ung thư mắc Việt Nam khơng ngừng gia tăng, đến năm 2018 có gần 165.000 ca mắc mới/96,5 triệu dân, 300.0000 người phải chung sống với bệnh ung thư Tỷ lệ tử vong ung thư Việt Nam tương đối cao (104,4/100.000 dân), xếp thứ 56/185 quốc gia vùng lãnh thổ Với tính chất đặc biệt nguy hiểm, việc hiểu biết chế gen sinh ung thư, liệu pháp trị liệu đích giúp có thêm sức mạnh chiến phòng chống bệnh chết người Ung thư - tích tụ biến đổi di truyền Ung thư bệnh di truyền, dù mắc phải ung thư cách cuối dẫn đến biến đổi di truyền Các tế bào khối u có sai khác với tế bào tổ tiên chúng biến đổi di truyền tác động đến gen điều hịa tăng trưởng Có lớp gen liên quan tới ung thư, gen sinh ung thư (oncogene) có chức điều hịa tăng trưởng dương gen kiềm chế khối u (tumor suppressor gene) điều hòa tăng trưởng âm Các gen sinh ung thư tác động rộng lớn đến thể loại khác sống kích hoạt truyền tải tín hiệu tăng trưởng từ ngoại vi tế bào tới nhân tế bào Những chức tín hiệu bị gây nhiễu nhiều dạng biến đổi di truyền, kết cục thay đổi tín hiệu tăng trưởng thường ung thư Các gen kiềm chế khối u lại làm “sập bẫy” hiệu ứng tăng trưởng tế bào Chức bị hậu đột biến, gây nên bất hoạt xóa 78 Tế bào ung thư tuyến giáp bỏ gen Các gen kiềm chế khối u phát trước tiên bệnh lý ung thư di truyền Những khiếm khuyết gen kiềm chế khối u truyền lại qua dịng mầm dẫn tới Số 11 năm 2019 gia tăng tỷ lệ mắc ung thư hệ cháu Các gen kiềm chế khối u giữ vai trò quan trọng ung thư không di truyền, nhiều ung thư người cho thấy, có khiếm khuyết Khoa học đời sống gen kiềm chế khối u Hầu hết ung thư có nhiều biến đổi di truyền gen sinh ung thư gen kiềm chế khối u Các gen sinh ung thư cảm ứng tăng trưởng vô độ thông qua chức đặc biệt thu Gen kiềm chế khối u gen bình thường có chức làm chậm lại trình phân chia tế bào, sửa chữa DNA bị lỗi, khởi động trình “chết theo chương trình” tế bào Khi gen hoạt động khơng bình thường, tế bào phát triển nhân lên vô độ, dẫn tới ung thư Sự bất thường gen ức chế khối u từ di truyền, đa số mắc phải Sự khác biệt quan trọng gen sinh ung thư gen kiềm chế khối u bệnh ung thư là: gen sinh ung thư kết việc kích hoạt mức tiền gen sinh ung thư, gen kiềm chế khối u gây ung thư chúng bị bất hoạt Cả dạng đột biến hợp lực với tạo nên ung thư Những biến đổi không định tăng số lượng khối u phát triển từ lành tính sang ngày ác tính Như vậy, ung thư kết tích tụ biến đổi di truyền Gen sinh ung thư - oncogene Oncogene gen kiểm soát phát triển tế bào, bị đột biến tế bào bình thường chuyển thành tế bào ung thư Dạng bình thường gen sinh ung thư tiền - gen sinh ung thư (proto-oncogene) Gen có chức sinh lý tế bào: giúp tế bào lớn lên phân chia điều tiết đường dẫn truyền tín hiệu tế bào để tế bào nhận kích thích cho phân bào chết theo lập trình Khi bị đột biến gen gây nên tăng sinh tế bào kiểm soát, dẫn đến ung thư Các giai đoạn dẫn truyền tín hiệu tế bào mơ tả sau: bề mặt màng tế bào, yếu tố tăng trưởng có máu hay bề mặt tế bào khác đến gắn vào receptor đặc hiệu Sự gắn kết làm thay đổi dạng receptor tác động vào phần receptor nằm bào tương Sự thay đổi dẫn đến tín hiệu hoạt hóa xuyên qua màng tế bào, qua bào tương, đến nhân nhờ phân tử protein trung gian Cuối cùng, tín hiệu đến nhân tế bào, gắn vào DNA điểm chép đặc biệt làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh Mỗi protein phần đường truyền tín hiệu tế bào, sản phẩm tiền - gen sinh ung thư Nếu đột biến tiền - gen sinh ung thư xảy điểm đó, làm gia tăng chức protein đường dẫn truyền tiền - gen sinh ung thư trở thành gen sinh ung thư Đột biến tiền - gen sinh ung thư xảy tế bào soma không di truyền, trừ số ngoại lệ Hiện có hàng ngàn gen sinh ung thư tìm thấy Chúng ta tra cứu gen sinh ung thư website: atlasgeneticsoncology.org www.gentrilieu.vn Các nhà nghiên cứu chia gen sinh ung thư thành loại, là: 1) Các yếu tố tăng trưởng (growth factors); 2) Receptor yếu tố tăng trưởng (growth factor receptor); 3) Các thành phần bào tương đường dẫn truyền tín hiệu tế bào; 4) Các yếu tố chép; 5) Các yếu tố điều hòa tế bào chết theo lập trình (apoptosis) Retrovirus Một số dạng virus khác có liên quan đến phát triển ung thư người động vật Trên người liên quan chủ yếu tới virus DNA Trong số retrovirus có HTLV1 (human T-lymphotropic virus) HIV liên quan tới sinh ung thư, với cách thức vịng Trên động vật ngược lại, tài liệu y văn ghi nhận số retrovirus nguyên nhân trực tiếp gây nên ung thư với chế khác nhau, phân loại “cấp” “chậm” Nói cách khác, chúng mệnh danh “tải nạp” (transducing) hay “tác động cis” (cis-acting) Các retrovirus biến nạp cấp ALV (avian leucosis virus) RSV (rous sarcoma virus) gây nên bệnh bạch cầu, u lympho sarcoma tiến triển nhanh sau vật chủ chúng bị thâm nhiễm Trên thực tế, retrovirus biến nạp cấp thường xác định thời gian dịch bệnh Chúng thể khả biến nạp tế bào đích chúng với cách thức trội, không cần đồng chất gây ung thư carcinogen (cocarcinogen) Rất sớm sau phát vào đầu kỷ XX, chúng dự báo Số 11 năm 2019 79 Khoa học đời sống có mang gen gây biến nạp tế bào tên gen sinh ung thư (oncogene) mà chúng gọi phù hợp Sự tồn gen thức chứng minh vào nửa cuối kỷ XX protein sinh ung thư v-Src từ RSV xác định đặc tính hóa sinh vào cuối năm 1970 Cho tới có 20 oncogene phân lập từ retrovirus xác định đặc tính hóa sinh Các retrovirus biến nạp tác động chậm: quy luật, retrovirus biến nạp tác động chậm lại có thẩm quyền chép khơng tải nạp oncogene Thay chúng gây biến nạp việc hợp vào bên lân cận gen tế bào làm biến đổi biểu chúng, cách thức này, chúng chuyển đổi gen tế bào từ tiền ung thư thành ung thư phương thức tác động cis Sự hợp retrovirus biến nạp chậm làm gián đoạn yếu tố điều hòa âm gen đích và/ kích hoạt chép trình tự điều hịa chép có chứa lặp cuối dài (The long terminal repeat LTR) retrovirus Những gen sinh ung thư người Khơng có retrovirus biến nạp cấp quan sát thấy người việc kích hoạt gen tế bào retrovirus virus có liên quan HBV Tuy nhiên, trường hợp kích hoạt oncogene điều trị xảy trị liệu gen bệnh miễn dịch tổ hợp trầm trọng trẻ em Trong trường hợp này, 80 Bảng Một số oncogene retrovirus quan trọng Oncogene Virus Mẫu Dạng khối u Định vị TB Chức hóa sinh Sir Simian sarcoma virus Khỉ Sarcoma Ngoại bào Yếu tố tăng trưởng erbB Avian erythroblast virus Gà Bệnh bạch cầu Màng TB Tyrosine kinase fms Feline sarcoma virus (chủng SM) Mèo Bệnh bạch cầu Màng TB Tyrosine kinase kit Feline sarcoma virus (chủng HZ2) Mèo Sarcoma Màng TB Tyrosine kinase Src Rous sarcoma virus Gà Sarcoma Màng TB Tyrosine kinase Abl Abelson murine leukemia virus Chuột Bệnh bạch cầu TB chất raf Murine sarcoma virus (chủng 3611) Chuột Sarcoma Màng TB, Tyrosine kinase TB chất Ha-ras Harvey sarcoma virus Chuột Sarcoma Màng TB Protein gắn GTP Ki-ras Kirsten sarcoma virus Chuột Sarcoma Màng TB Protein gắn GTP akt AKT8 virus Chuột Thymoma Màng TB Protein gắn kinase myc Một số Avian myelocytomatosis virus Gà Bệnh bạch cầu Nhân Yếu tố chép myb Avian myeloblastosis virus Gà Bệnh bạch cầu Nhân Yếu tố chép Re Avian reticuloendothelosis Gà tây Bệnh bạch cầu Nhân Yếu tố chép fos Murine osteosarcoma Chuột Sarcoma xương Nhân Yếu tố chép jun Avian sarcoma virus Gà Sarcoma Nhân Yếu tố chép erbA Avian erythroblastosis Gà Bệnh bạch cầu Nhân Yếu tố chép tax HTLV1 Người Bệnh bạch cầu, u lympho Điều hòa chép Nhân Tyrosine kinase tB: tế bào retrovirus mang gen trị liệu hợp vào locus tiền - gen ung thư MLO2 Đây rõ ràng ngoại lệ, việc làm sáng tỏ chế mà retrovirus gây nên ung thư động vật cung cấp nhiều thơng tin hữu ích để hiểu rõ ung thư người Tuy vậy, gen hệ gen người không bị kích hoạt retrovirus để trở thành oncogene Số 11 năm 2019 trình tự gen người tương đồng với oncogene virus động vật bị kích hoạt chế khác người Ngay sau phát oncogene tế bào, nhiều bệnh lý ung thư người tiến hành sàng lọc biến đổi sinh ung thư gen Thực có nhiều gen liên quan với tư cách oncogene ung thư người Khoa học đời sống Bảng Một số gen sinh ung thư quan trọng ung thư người Oncogene Dạng u Cơ chế hoạt hóa Định vị TB Chức hóa sinh TGFR Nhiều carcinoma Biểu mức Ngoại bào Yếu tố tăng trưởng FGF1 Nhiều u đặc Biểu mức Ngoại bào Yếu tố tăng trưởng WNT1 Carcinoma chọn lọc Biểu mức Ngoại bào Yếu tố tăng trưởng IGF2 Nhiều UT Biểu mức Ngoại bào Yếu tố tăng trưởng ERBB1 Carcinoma chọn lọc Biểu mức Màng TB Tyrosine kinase KIT UT tinh hồn, u mơ đệm đường tiêu hóa Đột biến Màng TB Tyrosine kinase RET Tuyến giáp UT Đột biến tuyến nội tiết khác Màng TB Tyrosine kinase MET Carcinoma thận Đột biến, biểu mức Màng TB Tyrosine kinase IGFR1 Carcinoma gan Đột biến, biểu mức Màng TB Tyrosine kinase SMO UT da não Đột biến Màng TB Receptor gắn G HRAS Nhiều UT Đột biến Màng TB Protein gắn GTP NRAS Nhiều UT Đột biến Màng TB Protein gắn GTP KRAS Nhiều carcinoma Đột biến Màng TB Protein gắn GTP BRAF Melanoma, UT kết tràng… Đột biến Màng TB Tyrosine kinase PI3K Các UT chọn lọc Biểu mức Màng TB, TB chất Phospholipid kinase CTNNB1 Carcinoma kết tràng, gan… Đột biến Màng TB, TB chất, nhân Hoạt hóa chép MYC Nhiều UT Chuyển vị, biểu mức, đột biến Nhân Yếu tố chép MYCN UT chọn lọc Biểu mức Nhân Yếu tố chép MYCL Carcinoma chọn lọc Biểu mức Nhân Yếu tố chép RELA Bệnh bạch cầu Chuyển vị Nhân Yếu tố chép MDM2/HDM2 Sarcoma u đặc khác Biểu mức Nhân, TB chất Điều hòa chép/ubiquitin ligase SKP2 UT chọn lọc Biểu mức Nhân, TB chất Ubiquitin ligase CCND1 Nhiều UT Biểu mức Nhân Điều hòa chu kỳ TB CCND2 UT chọn lọc Biểu mức Nhân Điều hòa chu kỳ TB CDK4 UT chọn lọc Biểu mức, đột biến Nhân Điều hòa chu kỳ TB BCL2 U nang, u lympho, nhiều UT khác Chuyển vị, biểu mức Ty thể Điều hòa apoptosis ut: ung thư; tB: tế bào Tổng hợp nghiên cứu nay, tóm lược gen sinh ung thư sau: - Nhóm gen sinh ung thư thứ phát hệ gen retrovirus biến nạp cấp, gây nên ung thư máu ung thư mô mềm vật chủ chúng động vật có vú hay gia cầm Chúng tác động với cách thức trội làm biến đổi đặc tính tăng trưởng hình thái học tế bào đích đặc hiệu trung mô hệ thống tạo máu - Nhóm gen sinh ung thư thứ hai bao gồm tiền gen sinh ung thư vật chủ (host proto-oncogene), trở nên kích hoạt cài thêm vào retrovirus biến nạp chậm, làm gián đoạn điều hòa chúng - Chèn retrovius chế hoạt hóa tiền - gen ung thư thành gen sinh ung thư tác động trội Các chế khác bao gồm chuyển vị nhiễm sắc thể, khuếch đại gen đột biến điểm Những chế làm biến đổi điều hịa và/hoặc chức tế bào, qua kích hoạt để tiền - gen ung thư thành gen sinh ung thư Như hệ biến đổi này, sản phẩm protein chúng trở nên biểu mức điều hòa và/hoặc trở nên hoạt hóa mức định vị sai tế bào - Các gen sinh ung thư (oncogene) retrovirus biến nạp cấp thực tế bắt nguồn từ gen vật chủ trở nên điều hịa hoạt hóa q mức biểu Số 11 năm 2019 81 Khoa học đời sống lặp cuối dài retrovirus đột biến Một số gen NRAS, KRAS, ERBB1 MYC tương đồng với oncogene virus “khơi dậy” biểu mức gây đột biến ung thư người - Nhiều tiền - gen ung thư điều hịa tăng sinh, biệt hóa tế bào sống sót chúng trạng thái bình thường Một số tác động với tư cách yếu tố tăng trưởng ngoại bào, số lại receptor số yếu tố thích nghi (adaptor) hay yếu tố chuyển đổi (transducer) màng tế bào thác tín hiệu xuất phát từ receptor yếu tố tăng trưởng hay receptor màng Một lớp lớn sản phẩm tiền - gen ung thư protein kinase, chúng bao gồm receptor yếu tố tăng trưởng có hoạt tính tyrosine kinase yếu Các kinase khác định vị tế bào chất Một nhóm lớn khác tiền - gen ung thư bao gồm yếu tố chép hoạt động nhân Do vậy, oncogene xếp loại theo định vị tế bào và/hoặc theo chức hóa sinh chúng Thực là, có lượng vơ lớn tiền - gen ung thư thực chức tương tác với mạng lưới tín hiệu đơn, cốt lõi thác MAPK kinase phân bào, chúng gắn với yếu tố tăng trưởng báo hiệu chép nhân chu kỳ tế bào, nhiên ảnh hưởng tới sinh tổng hợp protein khung tế bào - Tín hiệu yếu tố tăng trưởng thác MAPK điều tiết chặt chẽ tế bào phương thức điều hịa thơng tin 82 phản hồi (feed back) đời sống bán phần ngắn (short half-life) trạng thái kích hoạt Các đột biến oncogene làm cho protein oncogene phụ thuộc vào tín hiệu đầu vào, làm gián đoạn điều hịa thơng tin phản hồi kéo dài trạng thái kích hoạt chúng - Có số trường hợp oncogene đơn (single oncogene) đủ hiệu lực để biến nạp hồn tồn tế bào trở thành ác tính Hơn nữa, oncogene đơn “ban tặng” số diện mạo kiểu hình ác tính hợp tác với gen khác hay làm khiếm khuyết kiềm chế khối u để hoàn tất biến nạp - Với ung thư người, trình tiến triển tích lũy nhiều biến đổi di truyền biến đổi epigenetics Ở dạng ung thư điển hình có nhiều gen biểu q mức có nhiều gen kích hoạt q mức Tuy nhiên, có phần nhỏ số cần cho sống sót trì tăng trưởng ung thư, chúng coi oncogene Việc phát đường dẫn truyền tín hiệu tế bào gen sinh ung thư mang lại hiểu biết chế sinh ung thư Với hiểu biết này, hệ thống sở logic cho liệu pháp điều trị hình thành, liệu pháp trị liệu đích (targeted therapy) Trong liệu pháp điều trị này, người ta vị trí đích để loại thuốc nhắm vào đó, yếu tố ngăn cản receptor yếu tố tăng trưởng, ngăn cản đường dẫn truyền tín hiệu tế Số 11 năm 2019 bào Một số thuốc đưa vào áp dụng lâm sàng, số thuốc thử nghiệm giai đoạn khác mang lại nhiều hứa hẹn cho việc điều trị ung thư ? TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Văn Kình, Nguyễn Tuấn Anh (2015), Sinh học phân tử ung thư áp dụng cho lâm sàng, Nhà xuất Y học Amada Harvey (2013), Cancer cell signalling, Wiley Blackwell David A Frank (2012), Signaling pathways in cancer pathogensis and therapy, Springer David N Cooper, Jian - Min Chess (2012), Mutations in human gentic disease, Jeneza, Croatia Fabrizio d’ Adda di Fagagna, Susanna Chiocea (2013), Advances in molecular oncology, Springer Howard L Kaufman, Scott Wadler, Karen Antman (2008), Molecular targeting in oncology, Humana Press Ian Tannock, Richard Hill, Robert Bristow, Lea Harrington (2013), The basic science of oncology, Mc Graw Hill Education John D Haley, William J Gullick (2008), EGFR signaling networks in cancer therapy, Humana Press Joseph E Roulston, John M.S Bartlett (2004), Molecular diagnosis of cancer, Humana Press 10 Mehmet Gunduz, Esra Gunduz (2011), Breast cancer, carcinogensis, cell growth and signaling phaways, Silvia Vlase 11 Tom Strachan, Andrew Read (2010), Human molecular gentics, 4th Edition, Garland Science 12 Wolgang Arthur Schulz (2005), Molecular biology of human cancer, Springer ... thư Nếu đột biến tiền - gen sinh ung thư xảy điểm đó, làm gia tăng chức protein đường dẫn truyền tiền - gen sinh ung thư trở thành gen sinh ung thư Đột biến tiền - gen sinh ung thư xảy tế bào soma... ngoại lệ Hiện có hàng ngàn gen sinh ung thư tìm thấy Chúng ta tra cứu gen sinh ung thư website: atlasgeneticsoncology.org www.gentrilieu.vn Các nhà nghiên cứu chia gen sinh ung thư thành loại, là:... bệnh lý ung thư người tiến hành sàng lọc biến đổi sinh ung thư gen Thực có nhiều gen liên quan với tư cách oncogene ung thư người Khoa học đời sống Bảng Một số gen sinh ung thư quan trọng ung thư