Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm

Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệmLuận án tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắnRFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm

1 ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Đào Lan Hƣơng Nghiên cứu hiệu phác đồ ngắn/ hMG phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm Chuyên ngành: Sản phụ khoa Mã số : 62720131 Nghiên cứu sinh: Đào Lan Hƣơng Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS.Nguyễn Viết Tiến ĐẶT VẤN ĐỀ Sự đời Luise Brown vào năm 1978 Anh phƣơng pháp thụ tinh ống nghiệm mở đầu cho phƣơng pháp thụ tinh ống nghiệm đánh dấu bƣớc ngoặt lớn điều trị vô sinh, mang lại hạnh phúc đƣợc làm cha làm mẹ cho cặp vợ chồng muộn toàn giới Một quy trình quan trọng thụ tinh ống nghiệm khâu kích thích buồng trứng Dƣới tác động thuốc kích thích buồng trứng, khoảng 80% chu kỳ có đáp ứng buồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hƣớng q kích buồng trứng, nhƣng có khoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng [1] Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm xảy vào khoảng – 24% [2] Hậu làm giảm số nỗn thu đƣợc, giảm số phơi chuyển, giảm tỷ lệ thành cơng làm tăng chi phí điều trị Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng nhóm bệnh nhân nhiệm vụ vơ khó khăn ngƣời thực kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Ngoài việc cải tiến kỹ thuật Labo để tăng tỷ lệ làm tổ phôi, thay đổi phác đồ kích thích buồng trứng đƣợc quan tâm nhằm mục đích thu đƣợc nhiều noãn tốt trƣớc đến giải pháp cuối thụ tinh ống nghiệm xin noãn [2] Sự ức chế tuyến yên phác đồ ngắn không nhƣ phác đồ dài, không gây ức chế tuyến yên mức nên đƣợc ƣu tiên sử dụng cho nhóm buồng trứng đáp ứng [3] Ngoài ra, chứng thực nghiệm lâm sàng chứng tỏ vai trò LH phát triển nang noãn tối ƣu, trƣởng thành hồn tồn nang nỗn gây phóng nỗn [4] Các nghiên cứu bổ sung LH cho nhóm buồng trứng đáp ứng làm tăng tỷ lệ thành công chu kỳ thụ tinh ống nghiệm nhóm bệnh nhân [5],[6] Tuy nhiên nghiên cứu khác đƣa kết khác cách lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu cỡ mẫu khác nên chƣa thống đƣợc phƣơng pháp thực hiệu Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện phụ sản Trung ƣơng trung tâm thụ tinh ống nghiệm lớn miền Bắc Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng nhóm dùng phác đồ dài 21% [7] Phác đồ ngắn kết hợp với FSH tái tổ hợp (rFSH) phác đồ ngắn bổ sung LH lựa chọn đầu tay với nhóm bệnh nhân có tiền sử có nguy đáp ứng [8] LH LH tái tổ hợp, từ hMG (Human Menopausal Gonadotropin) Trên thị trƣờng khơng có chế phẩm LH tái tổ hợp đơn mà có chế phẩm FSH kết hợp với LH tái tổ hợp theo tỷ lệ 2:1 có giá thành cao hMG có tỷ lệ FSH LH 1:1 với giá thành rẻ Vì LH có hMG lựa chọn cần phải bổ sung LH Tuy nhiên việc sử dụng LH có hMG cịn nhiều tranh cãi cịn phụ thuộc vào kinh nghiệm riêng bác sỹ Hiệu hMG với nhóm buồng trứng đáp ứng sao? Bổ sung LH có làm tăng nguy gây hồng thể hố sớm khơng? LH có ảnh hƣởng đến niêm mạc tử cung tỷ lệ có thai nhƣ nào? Sự kết hợp phác đồ ngắn với hMG (phác đồ ngắn/hMG) có thực hiệu nhƣ phác đồ ngắn với rFSH (phác đồ ngắn/rFSH)? Để trả lời câu hỏi trên, nhằm tìm phác đồ kích thích buồng trứng có hiệu nhóm buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiêm tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu phác đồ ngắn/hMG phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm” với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phác đồ ngắn/hMG phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Phụ sản Trung ương Phân tích số yếu tố liên quan đến kết kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm hai phác đồ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 1.1.1 Sinh lý điều hồ hoạt động sinh dục nữ Để có thuốc phác đồ kích thích phù hợp với sinh lý ngƣời phụ nữ, nhà khoa học dựa nguyên lý điều hoà hoạt động sinh dục nữ, sinh lý phát triển nang noãn noãn buồng trứng chu kỳ kinh nguyệt 1.1.1.1 Vùng đồi Sinh lý sinh sản nữ đƣợc điều hòa trục dƣới đồi-tuyến yên-buồng trứng Vùng dƣới đồi cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất ba nằm hệ thống viền (limbic).Vùng dƣới đồi chế tiết GnRH decapeptid gồm 10 acid amin Pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-GlyLeu-Arg-Pro-Gly-NH2 [9], [10] Tác dụng GnRH kích thích tế bào thùy trƣớc tuyến yên tiết FSH LH Vắng mặt GnRH đƣa GnRH vào máu liên tục đến tuyến yên FSH LH không đƣợc tiết [10] Nhịp tiết GnRH pha nang noãn giờ, pha hồng thể 2-3 Sự tiết gonadotropins bình thƣờng cần tiết GnRH theo tần số biên độ phù hợp [11] Pha nang noãn Phóng nỗn Pha hồng thể Hình 1.1: Sự tiết GnRH theo nhịp pha nang nỗn pha hồng thể [11] 1.1.1.2 Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ đƣờng kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5- 1g Tuyến yên nằm hố yên xƣơng bƣớm thuộc sọ Tuyến yên gồm thùy trƣớc thùy sau FSH LH đƣợc tiết từ thùy trƣớc tuyến yên Bản chất hóa học FSH LH glycoprotein FSH kích thích nang nỗn phát triển LH phối hợp với FSH làm nang noãn phát triển tới chín, gây phóng nỗn, kích thích tế bào hạt lớp vỏ cịn lại phát triển thành hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hoàng thể tiết estrogen progesteron [9] 1.1.1.3 Buồng trứng * Sự hình thành buồng trứng: Vào tuần thứ thời kỳ phôi thai, buồng trứng đƣợc hình thành q trình biệt hố tuyến sinh dục trung tính Các nang nỗn ngun thuỷ đƣợc hình thành từ dây sinh dục vỏ tuyến sinh dục trung tính Mỗi nang nỗn ngun thuỷ gồm có nỗn bào I ngừng cuối giai đoạn tiền kỳ I hàng tế bào nang dẹt vây xung quanh Buồng trứng có nhiều nang nỗn nguyên thuỷ, số lƣợng nang noãn giảm nhanh theo thời gian Ở tuần thứ 30 thai nhi, buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang nỗn ngun thuỷ, đến tuổi dậy cịn khoảng 40.000 nang Trong suốt thời kỳ sinh sản (30 năm) có khoảng 400 – 500 nang phát triển tới chín phóng nỗn hàng tháng Số cịn lại bị thối hố [12] * Sự hình thành phát triển dịng nỗn (Oogenesis): Sự phát triển nỗn hình thành, lớn lên trƣởng thành nỗn Quá trình sớm bào thai chấm dứt vào tuổi mãn kinh ngƣời phụ nữ, gồm có giai đoạn: • Nguồn gốc quan sinh dục tế bào mầm nguyên thủy di chuyển tế bào mầm vào quan sinh dục • Sự gia tăng số lƣợng tế bào mầm gián phân • Sự giảm chất liệu di truyền giảm phân • Sự trƣởng thành cấu trúc chức noãn Những noãn chứa nang noãn tế bào sinh dục gọi dịng nỗn Từ đầu dịng đến cuối dịng có: nỗn ngun bào, nỗn bào 1, nỗn bào nỗn chín [12], [13] Hình 1.2 Q trình tạo nỗn [12] * Cấu trúc nang noãn trưởng thành (nang de Graaf): Cấu trúc nang de Graaf từ vào gồm tế bào vỏ ngoài, tế bào vỏ trong, hệ thống lƣới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt, khoang chứa dịch nang, noãn, lớp tế bào hạt bao quanh nỗn Hình 1.3 Cấu trúc nang nỗn de Graaf [14] *Sự phát triển nang nỗn: Q trình phát triển nang noãn nguyên thuỷ (primordial follicle), qua giai đoạn nang sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) nang de Graaf Một chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày thơng thƣờng có nang de Graaf trƣởng thành phóng nỗn chu kỳ kinh [14] Nang sơ cấp Nang thứ cấp Nang De Graff Hồng thể Phóng nỗn Hình 1.4 Sự phát triển nang nỗn [15] 1.1.2 Cơ sở khoa học kích thích buồng trứng Mục đích kích thích buồng trứng làm phát triển nang noãn từ nang nhỏ thành nang nỗn trƣởng thành sau hút đƣợc nhiều nỗn có chất lƣợng tốt để làm thụ tinh ống nghiệm [16] Cơ chế phát triển nang noãn tăng hàm lƣợng estradiol q trình phát triển nang nỗn đƣợc hiểu biết qua khái niệm "ngƣỡng FSH", "trần LH" hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins 1.1.2.1 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold) FSH đóng vai trị quan trọng trình tuyển mộ, chọn lọc vƣợt trội nang noãn Một lƣợng định FSH đƣợc tiết cần thiết để tạo nên phát triển nang nỗn gọi ngƣỡng “FSH” “Ngƣỡng” FSH khơng giống nang noãn, để phát triển nhiều nang nỗn lƣợng FSH phải vƣợt q ngƣỡng nang nhạy cảm với FSH Khái niệm “ngƣỡng” FSH cho thấy, tăng FSH giai đoạn đầu chu kỳ yếu tố then chốt q trình tuyển mộ nang nỗn Duy trì hàm lƣợng FSH ngƣỡng nang vƣợt trội giai đoạn nang noãn trƣởng thành yếu tố quan trọng kích thích buồng trứng có kiểm soát [17] 1.1.2.2.“Trần” LH (LH ceiling) Các thụ thể LH có mặt tế bào vỏ xuất tế bào hạt tế bào hạt đƣợc kích thích FSH đầy đủ Sự phát triển cho phép tế bào hạt trƣởng thành nang trƣớc phóng nỗn đáp ứng trực tiếp với LH Những chứng thực nghiệm lâm sàng chứng tỏ phát triển nang noãn khơng cần đến LH nhƣng LH có vai trị trƣởng thành hồn tồn nang nỗn, nỗn gây phóng nỗn [18], [19] Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estradiol trì vƣợt trội nang nỗn, nhƣng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồng trứng với hàm lƣợng LH mức ảnh hƣởng khơng tốt đến phát triển bình thƣờng nang noãn Tùy theo giai đoạn phát triển, LH vƣợt mức độ “trần” ức chế phát triển tế bào hạt, khởi phát thối hóa nang chƣa trƣởng thành gây hồng thể hóa sớm nang trƣớc phóng nỗn [18], [19] 1.1.2.3 Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins kích thích buồng trứng (two cells, two gonadotropins) Hai tế bào tế bào hạt tế bào vỏ Hai gonadotropins FSH LH FSH gắn với thụ thể tế bào hạt, kích thích phát triển nang noãn tạo nên hoạt động enzym tạo vòng thơm (aromatase enzym) LH gắn với thụ thể tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen Dƣới tác dụng enzym tạo vòng thơm, androgen chuyển thành estradiol Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho nỗn trƣởng thành, để gây phóng nỗn, phát triển hồng thể [18] 10 Hình 1.5: Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins [20] 1.1.3 Khái niệm “cửa sổ LH” kích thích buồng trứng 1.1.3.1.Vai trò LH chu kỳ phát triển nang noãn tự nhiên LH đƣợc tổng hợp tế bào hƣớng sinh dục thùy trƣớc tuyến yên Sự tiết LH bình thƣờng phụ thuộc vào nhịp điệu chế tiết sinh học GnRH, đƣợc cân chế feedback âm dƣơng Nồng độ estrogen cao pha nang noãn tạo feedback dƣơng nồng độ progesterone cao pha hoàng thể tạo feedback âm lên chế tiết LH Nhƣ vậy, nồng độ LH dƣới mức tối thiểu cần thiết, nồng độ estrogen tổng hợp không đầy đủ cho phát triển nang noãn niêm mạc tử cung [9] 14-24 10-12 92 Juan Balasch., Francisco F (2006) “Pretreatment with transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in poor responder IVF patients with nomal basal concentrations of FSH 93 Lemeshow S, Hosmer Jr DW, Klar J, Lwanga SK, WHO (1990), Adequacy of sample size in health studies, John Wiley & Sons, UK, pp 1-22 94 Kolibianakis E.M., Kalogeropoulou L., PapaniKolaou E.G., (2007) “Among patiens treatmed with FSH and GnRH analogues for in IVF, is the addition of recombinant LH associated with the probability of live birth? A systematic review and meta-analysis” Hum Reprod Update 13, 445-452 95 Marr R., Meldrum D., Muasher S., Schoolcaraft W., Kelly E (2004) “Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (follitropin alfa) vith or without recombinant human LH in women undergoing assited reproduction treatment” Reprod BioMed Online 8, 175-182 96 Zegers-Hochschild F, Adamson GD, De Mouzon J, et al (2009), "The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology, 2009", Hum Reprod, 24(11), pp 2683–2687 97 World Health Organization (1999), WHO laboratory manual for the examination of human and sperm cervical mucus interaction, Cambridge University Press, UK, pp 10-40 98 Ariff Bongso (1999), “Blastocyte culture” Handbook, Printed by Sydney Press Induprint 99 Hoàng Văn Minh (2009), Thực hành quản lý, xử lý phân tích số liệu nghiên cứu khoa học y học (sử dụng phần mềm EPIDATA STATA), NXB Y học, Hà Nội 100 Speroff L, Glass RH, Kase NG (1999), "Induction ovulation", Clinical gynecologic endocrinology and infertility, Lippincott Williams & Wilkins, USA, pp 1097-1125 101 Watt AH, Legedza AT, Ginsburd ES (2000), "The prognostic value of age and follicle-stimulating hormone levels in women over forty years of age undergoing in vitro fertilization", J Assist Reprod Genet, 17, pp 264-268 102 Wald TV, Thornton K (2007), "Assisted reproductive technology", Reproductive Endocrinology and infertility, Landes Bioscience, Texas, USA, pp 178-187 103 Marcus SF, Brinsden PR (1996), "In vitro fertilization in women aged 40 years and over", Hum Reprod Update, 2, pp 459-468 104 Ron-EL R, Raziel A, Strassburger D, et al (2000), "Outcome of assisted reproductive technology in women over age of 41", Fertil Steril, 74, pp 471-475 105 Tien NV, Hoi NX (2010), "Better markers for predicting ovarian response in In Vitro Fertilization", 3rd Congress of the Asia Pacific Initiative on Reproduction, International Proceedings, pp 69-75 106 Torrente SL, Rice VM (2007), "Overview of female infertility", Reproductive Endocrinology and infertility, Landes and Bioscience, USA, pp 145-152 107 Prapas N, Prapas Y, Panagiotidis Y, and et al (2005), “GnRH agonist versus GnRH antagonist in IVF cycles: a prospective randomized study” Human Reproduction 2005 20(6): 1516 - 1520 108 Noyes N, Lin HC, Sultan K, Schattman G (1995) “Rosen waks endometrial thickness appears to be a significant factor in embryo implantation in vitro fertilization ” Hum report, pp 919-922 109 Nguyễn Thị Thu Phƣơng (2006) “Mối liên quan độ dày nội mạc tử cung với kết có thai thụ tinh ống nghiệm bệnh viện phụ sản trung ƣơng năm 2005” Luận văn thạc sỹ y học - Đại học Y Hà Nội 110 Safdarian L, Peyvandi S (2005), "Factors affecting the outcome of oocyte donation cycles" Acta Medica Iranica, 43(2):123 - 126 111 Nguyễn Xuân Hợi (2011) “Nghiên cứu hiệu GnRH agon ist đơn liều thấp phối hợp với FSH tái tổ hợp để kích thích buồng trứng điều trị vơ sinh thụ tinh ống nghiệm” Luận án tiến sỹ y học-Trƣờng đại học y Hà Nội 2011 112 Tsai H, Chen C, Lo C, Chang C (2005), "Subcutaneous low dose leuprolide acetate depot versus leuprolide acetate for women undergoing ovarian stimulation for in -vitro fetilization", Hum Reprod, 10(11), pp 2909-2912 113 Daya S (2002), "Recombinant versus urinary follicle stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction cycles (Cochrane review)", The Cochrane Library, 3, Update Software, Oxford 114 Tarlatzis BC Bili H (1998) “ Survey in intracytoplasmic sperm injection: report from the ESHRE ICSI Task Force European Society of Human Reproduction and Embryology” Human Reproduction, 1998 Apr; 13 Suppl 1: p 165-177 115 Nguyễn Thị Bình, Đào Thị Thúy Phƣợng CS (2009), “Nghiên cứu mối liên quan chất lƣợng tinh dịch tỷ lệ trứng thụ tinh IVF” Hội thảo chuyên đề: Các vấn đề tranh luận hỗ trợ sinh sản Tr 2c 1-10 116 Anderson AN, Gianaroli L, Felberbaum R and et al (2009), "Assisted reproductive technology in Europe, 2009 Results generated from European registers by ESHRE" Hum Reprod 24:1267-1287 117 Oehniger S (2001) Palce of intracytoplasmic sperm injection in management of male infertility Lancet 357:2068-2069 118 Nguyễn Xuân Huy (2004), Nghiên cứu kết TTTON BVPSTƯ năm 2003, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa II, Đại học Y Hà Nội 119 Hassan N Sallam (2004) “Embryo transfer – a critique of the factor invovel in optimizing pregnancy success”, Advance in fertility and reproductive medicine, IFFS, pp 111 – 117 120 Medical reseach international society for assisted reproductive technology – The America fertility society (2001) “In vitro fertilization – embryo transfer (IVF – ET) in United State 2001 result from the the IVF- ET registry” Fertility and Sterility (Jan.2001), p 14 – 23 121 Dal Prato L, Borini A, Trevisi MR, et al (2001), "Effect of reduced dose of triptorelin at the start of ovarian stimulation on the outcome of IVF: a randomized study", Hum Reprod, 16(7), pp 1409-1414 122 Popovic-Todorovic B, Loft A, Lindhard A (2003), "A prospective study of predictive factors of ovarian response in 'Standard' IVF/ICSI patients treated with recombinant FSH A suggestion for a recombinant FSH dosage normogram", Hum Reprod, 18(4), pp 781-787 123 Botros Rizk (1999) “The outcome of assisted reproductive technology” The textbook of in vitro fertilization and assisted reproductive pp 311-332 124 Vivien Mac Lachlan (1997), “The result of assisted reproductive technology” Infertility handbook A: clinical’s guide, Kovacs G, Editor, Cambridge University Press, pp 235 – 248 125 Saswati Sunderam et all (2009) “Division of Reproductive Health” June 12, 2009 / 58(SS05); 1-25 126 Kiliỗdag EB, Haydardedeoglu B, Cok T, et al (2010), "Premature progesterone elevation impairs implantation and live birth rates in GnRH-agonist IVF/ICSI cycles", Archieves of Gynecology and Obstetrics, 281(4), pp 747-752 127 Imad M.Ghazzawi (1999), “Transfer technique and catheter choice influence the incidence of transcervical embryo expulsion and the outcome of IVF” Human Reproduction vol.14 no.3 pp.677–682, 1999 128 Kovacs P, Matyas SZ, Boda K, Kali SG (2003), "The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome", Hum Reprod, 18(11), pp 2337-2341 129 Abuzeid MI, Sasy MA (1996), "Elevated progesterone levels in the late follicular phase not predict success of in vitro fertilizationembryo transfer", Fertil Steril, 65, pp 981-985 130 Urman B, Alatas C, Aksoy S, et al (1999), "Elevated serum progesterone level on the day of human chorionic gonadotropin administration does not adversely affect implantation rates after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer." Fertil Steril, 72, pp 975-979 131 Martinez F, Coroleu B, Clua E, et al (2004), "Serum progesterone concentrations on the day of HCG administration cannot predict pregnancy in assisted reproduction cycles", Fertil Steril, 8, pp 183-190 132 Bosch E, LabartaE, Crespo J, Simon C, Remohı J, Jenkins J, Pellicer A (2010), "Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles", Hum Reprod, Advance Access published June 10, 2010, pp 1-9 133 Shen S, Khabani A, Klein N, Battaglia D (2003), "Statistical analysis of factors affecting fertilization rates and clinical outcome associated with intracytoplasmic sperm injection", Fertil Steril, 79(2), pp 355-360 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 1.1.1 Sinh lý điều hoà hoạt động sinh dục nữ 1.1.2 Cơ sở khoa học kích thích buồng trứng 1.1.3 Khái niệm “cửa sổ LH” kích thích buồng trứng 10 1.1.4 Đại cƣơng thụ tinh ống nghiệm 13 1.1.5 Các thuốc sử dụng kích thích buồng trứng 15 1.1.6 Các phác đồ kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm 21 1.1.7 Theo dõi phát triển nang nỗn chu kỳ kích thích buồng trứng 23 1.2 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG 24 1.2.1 Tuổi 25 1.2.2 Chỉ số khối lƣợng thể 26 1.2.3 Tiền sử phẫu thuật tiểu khung 26 1.2.4 Các thăm dò dự trữ buồng trứng 26 1.2.5 Liều FSH ban đầu 30 1.3 BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM 30 1.3.1 Khái niệm 30 1.3.2 Nguyên nhân 31 1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 31 1.3.4 Phân loại đáp ứng 31 1.3.5 Tình hình buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm 32 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM 33 1.4.1 Phác đồ ngắn agonist 33 1.4.2 Phác đồ antagonist 34 1.4.3 Bổ sung LH 35 1.4.4 Bổ sung hormone tăng trƣởng 36 1.4.5 Bổ sung AI 37 1.4.6 Bổ sung testosterone 38 1.4.7 Các biện pháp khác 38 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 39 2.2 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 39 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.3.2 Cỡ mẫu 40 2.3.3 Nội dung biến số nghiên cứu 40 2.3.4 Các phƣơng tiện vật liệu nghiên cứu 42 2.3.5 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 44 2.3.6 Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu 50 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 SỰ ĐỒNG NHẤT CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 56 3.1.1 Phân loại theo nhóm tuổi 56 3.1.2 Phân loại theo BMI 57 3.1.3 Nguyên nhân vô sinh 57 3.1.4 Tiền sử đáp ứng 58 3.1.5 Các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng trứng 58 3.1.6 Tinh dịch đồ 58 3.2 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ NGẮN/hMG VÀ PHÁC ĐỒ NGĂN/rFSH ĐỂ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 59 3.2.1 Đánh giá đặc điểm chu kỳ kích thích buồng trứng - thụ tinh ống nghiệm hai phác đồ 59 3.2.2 Đánh giá kết chu kỳ kích thích buồng trứng - thụ tinh ống nghiệm hai phác đồ 60 3.2.3 Đánh giá thay đổi nội tiết trình kích thích buồng trứng hai phác đồ 61 3.2.4 Đánh giá kết thụ tinh ống nghiệm hai phác đồ 63 3.3 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG - THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CỦA HAI PHÁC ĐỒ 66 3.3.1 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng với kích thích buồng trứng 67 3.3.2 Các yếu tố liên quan đến số noãn 68 3.3.3 Liên quan nồng độ E2 ngày hCG số noãn thu đƣợc 68 3.3.4 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ 70 3.3.5 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng 71 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 72 4.1 BÀN LUẬN VỀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 72 4.1.1 Bàn luận cách chọn mẫu đồng hai nhóm nghiên cứu 72 4.1.2 Bàn luận phƣơng pháp nghiên cứu, phác đồ kích thích buồng trứng, gonadotropins, liều khởi đầu sử dụng nghiên cứu 74 4.2 BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ NGẮN/hMG VÀ PHÁC ĐỒ NGẮN/rFSH ĐỂ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 78 4.2.1 Bàn luận đặc điểm kích thích buồng trứng hai phác đồ 78 4.2.2 Bàn luận kết kích thích buồng trứng hai phác đồ 81 4.2.3 Bàn luận thay đổi hormon q trình kích thích buồng trứng hai phác đồ 83 4.2.4 Bàn luận kết KTBT – TTTON hai phác đồ 87 4.3 BÀN LUẬN VỀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 98 4.3.1 Bàn luận yếu tố liên quan đến đáp ứng với KTBT 98 4.3.2 Bàn luận yếu tố liên quan đến số noãn 99 4.3.3 Bàn luận liên quan nồng độ E2 với số noãn 100 4.3.4 Bàn luận yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ 101 4.3.5 Bàn luận yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng 103 KẾT LUẬN 106 KHUYẾN NGHỊ 108 CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân loại theo nhóm tuổi 56 Bảng 3.2 Phân loại theo BMI 57 Bảng 3.3 Nguyên nhân vô sinh 57 Bảng 3.4 Tiền sử đáp ứng 58 Bảng 3.5 Các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng trứng 58 Bảng 3.6 Tinh dịch đồ 59 Bảng 3.7 Đánh giá đặc điểm chu kỳ kích thích buồng trứng hai phác đồ 59 Bảng 3.8 Đánh giá kết chu kỳ KTBT – TTTON hai phác đồ 60 Bảng 3.9 Đánh giá kết chu kỳ KTBT- TTTON hai phác đồ 60 Bảng 3.10 Đánh giá thay đổi nồng độ E2 61 Bảng 3.11 Đánh giá thay đổi nồng độ LH 62 Bảng 3.12 Đánh giá thay đổi nồng độ P4 62 Bảng 3.13 Đánh giá chất lƣợng noãn hai phác đồ 63 Bảng 3.14 Đánh giá số noãn thụ tinh tỷ lệ thụ tinh 63 Bảng 3.15 Đánh giá chất lƣợng phôi hai phác đồ 64 Bảng 3.16 Đánh giá số phôi chuyển hai phác đồ 64 Bảng 3.17 Kết thai nghén hai phác đồ 65 Bảng 3.18 So sánh tỷ lệ thai lâm sàng/chu kỳ 65 Bảng 3.19 So sánh tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi 65 Bảng 3.20 So sánh hai phác đồ tỷ lệ tăng liều FSH 66 Bảng 3.21 Mơ hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến buồng trứng đáp ứng 67 Bảng 3.22 Mơ hình hồi quy đa biến tuổi, FSH ngày 3, số nang ≥ 14 mm hàm lƣợng E2 ngày hCG số lƣợng noãn 68 Bảng 3.23 Liên quan nồng độ E2 ngày hCG số noãn thu đƣợc 69 Bảng 3.24 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ 70 Bảng 3.25 Mơ hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng 71 Bảng 4.1 So sánh kết thai nghén nghiên cứu so với số nghiên cứu trƣớc 95 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Sự giảm số lƣợng nang noãn theo tuổi 25 Biểu đồ 4.1 Sự thay đổi nồng độ E2 84 Biểu đồ 4.2 Sự thay đổi nồng độ LH 85 Biểu đồ 4.3 Đánh giá thay đổi nồng độ P4 87 Biểu đồ 4.4 Đánh giá chất lƣợng noãn hai phác đồ 88 Biểu đồ 4.5 Chất lƣợng phơi hai nhóm 91 Biểu đồ 4.6 Đánh giá số phôi chuyển 93 Biểu đồ 4.7 Liên quan nồng độ E2 số noãn 100 Biểu đồ 4.8 Tƣơng quan hàm lƣợng E2 số noãn 101 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sự tiết GnRH theo nhịp pha nang nỗn pha hồng thể Hình 1.2 Q trình tạo nỗn Hình 1.3 Cấu trúc nang noãn de Graaf Hình 1.4 Sự phát triển nang noãn Hình 1.5 Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins 10 Hình 1.6 Đỉnh LH E2 thời điểm phóng nỗn 11 Hình 1.7 Cơ chế phóng nỗn 11 Hình 1.8 Các bƣớc thụ tinh ống nghiệm 15 Hình 1.9 Cấu trúc GnRH agonist 16 Hình 1.10 Cấu trúc chiều cấu trúc hố học FSH 19 Hình 1.11 Cấu trúc chiều cấu trúc hoá học hCG 21 Hình 1.12 Hình ảnh nang noãn siêu âm vào ngày tiêm hCG 24 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Các biện pháp xử trí buống trứng đáp ứng 32 Sơ đồ 2.1 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 47 Sơ đồ 2.2 Phác đồ kích thích buồng trứng nhóm hMG 48 Sơ đồ 2.3 Phác đồ kích thích buồng trứng nhóm rFSH 48 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFC : Antral Follicle Count: đếm nang thứ cấp BVPSTƢ : Bệnh viện Phụ Sản Trung ƣơng BMI : Body Mass Index: số khối thể E2 : Estradiol FSH : Follicle stimulating Hormone GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone GnRHa : GnRH agonist – GnRH đồng vận GnRH antagonist : GnRH đối vận HCG : Human Chorionic Gonadotropin hMG : Human Menopausal Gonadotropin HTSS : Hỗ trợ sinh sản ICSI : Intra Cytroplasmic Sperm Injection : Tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn IVF : In Vitro Fertilization : Thụ tinh ống nghiệm IU : International Unit: đơn vị quốc tế KTBT : Kích thích buồng trứng NXB : Nhà xuất LH : Luteinizing Hormone P4 : Progesterone rFSH : Recombinant FSH - FSH tái tổ hợp TTTON : Thụ tinh ống nghiệm ... đáp ứng thụ tinh ống nghiêm tiến hành nghiên cứu: ? ?Nghiên cứu hiệu phác đồ ngắn/ hMG phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phác đồ ngắn/ hMG. .. phác đồ ngắn với hMG (phác đồ ngắn/ hMG) có thực hiệu nhƣ phác đồ ngắn với rFSH (phác đồ ngắn/ rFSH)? Để trả lời câu hỏi trên, nhằm tìm phác đồ kích thích buồng trứng có hiệu nhóm buồng trứng đáp. .. ngắn/ hMG phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Phụ sản Trung ương Phân tích số yếu tố liên quan đến kết kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm hai phác