(Luận văn tốt nghiệp) tổng quan về vaccine phòng covid 19

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TĂNG THỊ THÚY HƯỜNG TỔNG QUAN VỀ VACCINE PHÒNG COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 Luan van LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS.TS Nguyễn Thanh Hải, người trực tiếp hướng dẫn trình làm khóa luận Khơng gợi ý hướng dẫn tơi q trình tìm hiểu, đọc tài liệu lựa chọn đề tài, thầy cịn tận tình bảo tơi kĩ phân tích, khai thác tài liệu để có lập luận phù hợp với nội dung khóa luận Hơn nữa, thầy cịn nhiệt tình việc đốc thúc q trình viết khóa luận, đọc đưa nhận xét, góp ý Nhờ đó, tơi hồn thành khóa luận cách tốt Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn đến giảng viên hoạt động, giảng dạy trường Qua năm học tập rèn luyện trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, giảng dạy bảo nhiệt tình thầy cơ, truyền đạt cho kiến thức lý thuyết thực hành để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Chính thế, yếu tố khơng nhỏ tạo nên “sản phẩm trí tuệ” giảng dạy, bảo nhiệt tình thầy Cuối cùng, cảm ơn gia đình bạn bè bên cạnh, tin tưởng ủng hộ để tơi hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2022 Sinh viên Tăng Thị Thúy Hường Luan van CHỮ VIẾT TẮT NAb : Kháng thể trung hòa (Neutralizing antibodies) ACE-2 : Enzyme chuyển đổi angiotensin MHC : Phức hợp tương thích mơ (major histocompatibility complex) KTC : Khoảng tin cậy Luan van MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG - TỔNG QUAN VỀ VẮC-XIN 1.1 Lịch sử đời trình phát triển vắc-xin: 1.1.1 Các biện pháp chủng ngừa trước kỉ XVIII: 1.1.2 Sự đời vắc-xin đậu mùa: 1.1.3 Sự đời vắc-xin sống giảm độc lực: 1.2 Cơ chế hoạt động vắc-xin: 1.3 Quy trình nghiên cứu phát triển vắc-xin: 1.3.1 Giai đoạn khám phá thử nghiệm tiền lâm sàng: .7 1.3.2 Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng: 1.3.3 Giai đoạn Ứng dụng giám sát: 1.4 Các loại vắc-xin: 1.4.1 Vắc-xin vi sinh vật sống giảm độc lực: .9 1.4.2 Vắc-xin bất hoạt: 10 1.4.3 Vắc-xin tiểu đơn vị: 11 1.4.4 Một số vắc-xin dựa vào công nghệ mới: 11 CHƯƠNG - TỔNG QUAN VỀ DỊCH COVID-19 VÀ VI-RÚT SARS-COV-213 2.1 Tổng quan dịch COVID-19: 13 2.2 Vi-rút SAR-CoV-2: .13 2.2.1 Đặc điểm cấu trúc: 13 2.2.2 Đặc điểm gen: 15 2.2.3 Đặc điểm lây truyền: 15 CHƯƠNG - VẮC-XIN PHÒNG COVID-19 17 3.1 Quá trình nghiên cứu phát triển vắc-xin COVID-19: 17 3.2 Mơ hình đánh giá hiệu vắc-xin: 18 3.2.1 Mơ hình động vật: 18 3.2.2 Mô hình thử nghiệm người: 20 3.3 Các loại vắc-xin phòng COVID-19: 21 3.3.1 Vắc-xin mRNA: 21 3.3.1.1 Đặc điểm: 21 3.3.1.2 Cơ chế hoạt động: .22 3.3.1.3 Một số đại diện: 23 3.3.2 Vắc-xin vector vi-rút: 27 3.3.2.1 Đặc điểm chung: .27 3.3.2.2 Cơ chế hoạt động: .28 3.3.2.3 Một số đại diện: 29 3.3.3 Vắc-xin protein: 31 3.3.3.1 Đặc điểm chung: .31 3.3.3.2 Cơ chế hoạt động: .32 3.3.3.3 Một số đại diện: 32 3.3.4 Vắc-xin bất hoạt: 33 3.4 An toàn vắc-xin: 36 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 Luan van DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH STT Tên hình Trang Hình Sơ đồ giai đoạn nghiên cứu phát triển vắc-xin Hình Cấu trúc cấu trúc gen vi-rút SAR-CoV-2 15 Hình Sơ đồ trình nghiên cứu phát triển vắc-xin phòng COVID-19 19 Luan van DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng Bảng so sánh loại vắc- Trang 38-39 xin WHO phê duyệt dùng khẩn cấp Luan van ĐẶT VẤN ĐỀ Tháng 11 năm 2019, chùm ca viêm phổi cấp tính phát Vũ Hán, Trung Quốc Đây trường hợp COVID-19 vi-rút SARS-CoV-2 - chủng coronavirus gây Kể từ xuất bùng phát đến nay, COVID-19 trở thành đại dịch càn quét toàn giới Số người mắc tử vong COVID-19 tăng Ngày 11 tháng năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới WHO thức tuyên bố COVID-19 đại dịch toàn cầu COVID-19 xuất ảnh hưởng đến tất ngành nghề toàn cầu mang đến áp lực thách thức lớn việc kiểm soát đại dịch, đưa sống tất hoạt động trở lại bình thường Để kiểm soát ngăn chặn COVID-19, vắc-xin xem giải pháp tối ưu chiến lược hàng đầu Việc nghiên cứu phát triển vắc-xin phòng COVID-19 đạt hiệu tốt thời gian ngắn trở thành vấn đề cấp thiết tồn giới Do đó, vắc-xin phịng COVID-19 thơng tin liên quan ln mối quan tâm lớn tất người Bên cạnh đó, q khứ, q trình nghiên cứu phát triển loại vắc-xin thường trải qua nhiều giai đoạn lớn kéo dài từ 10 - 15 năm COVID-19 xuất nhanh chóng lan rộng trở thành đại dịch tạo thách thức lớn cho nhà nghiên cứu với việc phải nhanh chóng nghiên cứu loại vắc-xin an toàn, hiệu khoảng thời gian sớm Việc phát triển vắc-xin phòng COVID-19 trở thành lịch sử với việc hàng trăm loại vắc-xin giai đoạn thử nghiệm sau chưa đầy năm kể từ dịch bùng phát Hơn nữa, việc nghiên cứu phát triển vắc-xin phòng COVID19 bước đột phá giúp đẩy mạnh chứng minh tác dụng việc phát triển loại vắc-xin dựa tảng chưa cấp phép trước bên cạnh loại vắc-xin truyền thống Vì vậy, trình phát triển vắc-xin phịng COVID-19 q trình đáng nghiên cứu, tìm hiểu rút kinh nghiệm tương lai Như vậy, “Tổng quan vắc-xin phòng COVID-19” chủ đề đã, quan tâm bối cảnh tương lai Bài khóa luận thực với mục tiêu: Luan van Mang đến nhìn tổng quan nhằm cung cấp kiến thức khái quát vắc-xin phòng COVID-19 Tổ chức Y tế Thế giới WHO phê duyệt sử dụng khẩn cấp tính đến thời điểm Mang đến nhìn tổng quan việc phát triển vắc-xin phịng COVID-19 bối cảnh gặp nhiều khó khăn thách thức lớn Từ đó, nhìn nhận mặt tích cực, điểm tiến áp dụng để nghiên cứu phát triển loại văccine khác tương lai Luan van CHƯƠNG - TỔNG QUAN VỀ VẮC-XIN Vắc-xin chế phẩm sinh học sử dụng để tạo phản ứng miễn dịch cách an toàn nhằm bảo vệ thể chống lại nhiễm trùng, bệnh tật cụ thể tiếp xúc với mầm bệnh sau [16, 43] Sử dụng vắc-xin cách đơn giản, an toàn hiệu để bảo vệ thể chống lại bệnh có hại trước tiếp xúc với chúng [43] Do đó, vịng 200 năm kể từ thức đời nay, vắc-xin coi “vũ khí lợi hại người chiến chống lại bệnh truyền nhiễm.”[40] 1.1 Lịch sử đời trình phát triển vắc-xin: 1.1.1 Các biện pháp chủng ngừa trước kỉ XVIII: Trước có khái niệm thức vắc-xin, từ đầu thiên niên kỉ thứ hai, có nhiều ghi chép liên quan đến việc thực hành biện pháp chủng ngừa, đặc biệt liên quan đến bệnh đậu mùa - bệnh đáng sợ lịch sử với tỷ lệ tử vong lên đến 30% Bản ghi chép liên quan đến phương pháp cố ý lây nhiễm bệnh đậu mùa (hay gọi “variolation”) cho nữ tu sĩ Phật giáo ghi lại vào khoảng năm 1022 đến năm 1063 [17, 35] Ghi chép mô tả việc thực hành cách mài vảy lấy từ người bị bệnh đậu mùa thành bột mịn với thành phần khác, thổi hỗn hợp vào lỗ mũi người chưa mắc bệnh[35] Sau đó, người mắc bệnh dạng nhẹ miễn dịch với bệnh đậu mùa sau khỏi Đến năm 1700, phương pháp lan sang châu Phi, Ấn Độ, châu Âu Trái ngược với người châu Á châu Phi, người châu Âu có xu hướng cố ý lây nhiễm bệnh qua vết thủng da [17] Năm 1717, Lady Mary Wortley Montagu, vợ đại sứ Anh, biết phương pháp Constantinople [10] Năm 1721, theo thúc giục Montagu Công nương xứ Wales, số tù nhân trẻ em bị bỏ rơi mang thử nghiệm cách cấy đậu mùa da [10] Vài tháng sau, đứa trẻ tù nhân lệnh cố tình tiếp xúc với bệnh đậu mùa Khi khơng mắc bệnh, quy trình coi an toàn thành viên gia đình hồng gia cấy vào thể [17] Thủ tục sau trở thành trào lưu châu Âu Nô lệ châu Phi du nhập phương pháp vào châu Mỹ Tại Masachusetts, Cotton Mather học phương pháp từ nơ lệ Mather công bố Luan van công khai kỹ thuật lần quy trình áp dụng đợt dịch đậu mùa Boston năm 1721 [17] Kỹ thuật có hiệu mang lại khơng rủi ro Khơng bệnh nhân tử vong thủ thuật (tỉ lệ số người chết sau tiêm chủng vào khoảng 2-3%) mà việc bệnh nhân mắc bệnh dạng nhẹ lây lan, gây thành dịch [35] Tuy vậy, kỹ thuật tảng quan trọng cho việc phát triển vắc-xin biện pháp chủng ngừa bệnh tật sau 1.1.2 Sự đời vắc-xin đậu mùa: Người tìm nguyên lý sử dụng vắc-xin bác sĩ người Anh Edward Jenner Ông coi “cha đẻ” tiêm chủng [16] Đến kỉ XVIII, bắt nguồn từ việc quan sát nhận thấy người chăn bị sữa khơng mắc bệnh đậu mùa, Jenner đưa giả thuyết người nhiễm bệnh đậu mùa thể nhẹ trước từ gia súc [16, 35] Việc nguyên nhân dẫn đến bảo vệ chống lại bệnh đậu mùa sau Vì vậy, ơng bắt tay vào thực loạt thí nghiệm, đến coi thí nghiệm đặt móng cho đời miễn dịch học, vắc-xin sức khỏe dự phòng [1, 2] Vào năm 1796, Jenner lấy mủ từ vết đậu mùa tay người giúp việc đưa chất dịch vào thể James Phipps, tuổi thông qua vết cắt cánh tay cậu bé [29] Sáu tháng sau, Jenner cho cậu bé tiếp xúc với bệnh đậu mùa nhưung cậu không bị nhiễm bệnh sau đó, kể khoảng 20 lần tiếp xúc [15, 16, 35] Trong năm kế tiếp, Jenner thu thập chứng từ bệnh nhân bị nhiễm tiêm chủng vi rút đậu mùa khác để củng cố khẳng định lý thuyết ông khả miễn dịch bệnh đậu mùa thực cung cấp bảo vệ thể chống lại bệnh [15] Năm 1798, vắc-xin chủng ngừa bệnh đậu mùa phát triển Phương pháp tiêm vắc-xin Jenner nhanh chóng trở thành phương tiện để ngăn ngừa bệnh đậu mùa toàn giới Chưa đầy hai kỷ sau lần tiêm phòng đầu tiên, vào năm 1980, Tổ chức Y tế Thế giới tuyên bố bệnh đậu mùa bị xóa sổ tồn giới Cho đến nay, bệnh đậu mùa hai bệnh truyền nhiễm Luan van Vắc xin hoạt động thông qua vi-rút adenovi-rút thiết kế phịng thí nghiệm - Thử nghiệm lâm sàng pha III: Một nghiên cứu RCT giai đoạn III thực Hoa Kỳ, Nam Phi, Brazil, Chile, Argentina, Colombia, Peru Mexico 44.325 người tham gia từ 18 tuổi trở lên cho thấy hiệu tổng thể vắc xin (VE) 66,9% (KTC 95%, 59.03 -73,40) 66,1% (KTC 95%, 55,01 - 74,80) 14 28 ngày sau tiêm chủng, tương ứng việc ngăn ngừa bệnh COVID-19 từ trung bình đến nặng / nguy kịch [13] Phân theo nhóm tuổi: hiệu tổng thể 63,7% (KTC 95%, 53,9 71,6) 76,3% (KTC 95%, 61,6 - 86,0) nhóm ≥18-59 tuổi ≥60 tuổi trở lên sau 14 ngày kể từ tiêm chủng, 66,1% (KTC 95%, 53,3 - 75,8) 66,2% (KTC 95%, 36,7 - 83,0) nhóm tuổi tương ứng sau 28 ngày kể từ ngày tiêm chủng [13] Hiệu bệnh nặng/nguy kịch 76,7% (KTC 95%, 54,56 - 89,09) 85,4% (KTC 95%, 54,15 - 96,90) tương ứng sau tiêm chủng 14 28 ngày [13] - Vào ngày tháng năm 2021, FDA Hoa Kỳ cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp cho vắc xin phân phối Hoa Kỳ cho người từ 18 tuổi trở lên để phòng ngừa bệnh Covid- 19 - Vào ngày 13 tháng năm 2021, CDC FDA khuyến nghị “tạm dừng” việc sử dụng vắc xin Johnson & Johnson báo cáo sáu trường hợp mắc loại cục máu đông gặp nghiêm trọng cá nhân sau nhận vắc xin Mỹ [25] Điều khiến bị thu hồi thời gian sau lại đưa trở lại thị trường - Liều dùng: 0,5 mL/liều, tiêm mũi qua đường tiêm bắp - Bảo quản: 2-8ºC, khơng để đóng băng 3.3.3 Vắc-xin protein: 3.3.3.1 Đặc điểm chung: Có hai loại vắc xin dựa protein, vắc xin hạt giống vi-rút tiểu đơn vị Các vắc xin tiểu đơn vị protein bao gồm đoạn kháng nguyên vi-rút tạo kỹ thuật tái tổ hợp protein [33] 31 Luan van Chúng dễ sản xuất, sản xuất điều kiện khơng có vi-rút sống, tương đối an tồn dung nạp tốt so với vắc-xin vi-rút toàn phần Ngồi ra, việc nhà nghiên cứu có nhiều kinh nghiệm việc sản xuất vắc-xin tảng coi ưu điểm Hạn chế vắc xin tiểu đơn vị protein khả sinh miễn dịch thấp, nhiều vắc-xin yêu cầu chất bổ trợ để cải thiện hiệu chúng Ngoài ra, khơng phải lúc tìm protein tái tổ hợp phù hợp trình sản xuất vắc-xin tiểu đơn vị protein thường tốn 3.3.3.2 Cơ chế hoạt động: Vắc-xin bao gồm mảnh protein tinh khiết vi-rút Sars-Cov-2 Sau tiêm vắc xin vào thể, hệ miễn dịch ghi nhận protein “kẻ xâm nhập” phản ứng miễn dịch tạo kháng thể [24] Đồng thời, vắc-xin giúp tế bào ghi nhớ nhận diện tác nhân gây bệnh, tiến hành tiêu diệt chúng bị công tương lai 3.3.3.3 Một số đại diện: Giai đoạn đầu, có nhiều vắc-xin protein phòng COVID-19 nghiên cứu thử nghiệm Tuy nhiên, tính đến tại, có vắc-xin Nuvaxovid (Novavax) WHO cấp phép sử dụng khẩn cấp Vacws-xin 30 quốc gia giới phê duyệt sử dụng khẩn cấp, có Anh, Úc, Đức… Các protein bên vắc-xin Novavax bắt chước protein đột biến COVID-19 Chúng tạo tế bào bướm đêm sau lắp ráp thành hạt nano - hạt nhỏ tạo thành từ vài trăm nguyên tử Mặc dù chúng có chung cấu trúc phân tử COVID-19, chúng không tái tạo gây COVID-19 [46] Kết từ hai thử nghiệm lớn giai đoạn Novavax công bố Một thử nghiệm Hoa Kỳ Mexico bao gồm 29.949 người tham gia tuyển chọn người chưa mắc COVID-19 từ 18 tuổi trở lên Những người chia nhóm theo tỷ lệ 2:1, nhóm sử dụng hai liều vắcxin Novavax nhóm sử dụng giả dược [13] 32 Luan van Nhìn chung, nhà nghiên cứu phát vắc xin Novavax có hiệu 92,6% biến thể Alpha Beta vi-rút Họ theo dõi tác dụng phụ ngày sau liều [13] Các tác dụng phụ xảy sau liều phổ biến sau liều thứ hai Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm: đau chỗ tiêm (73% người tham gia), đau sau tiêm chủng (60%), mệt mỏi (50%), đau (48%), đau đầu (44%), khó chịu (39%) Các tác dụng phụ gặp sau liều thứ hai bao gồm: sốt (6% người tham gia, 0,37% trường hợp nặng), buồn nơn nơn (11% người tham gia, có 0,23% trường hợp nặng), đau khớp (22% người tham gia, có 2,44% trường hợp nặng) [13] Một thử nghiệm nhỏ bao gồm 15.187 người tham gia Anh cho thấy kết tương tự [13] Liều dùng: tiêm liều vắc-xin cách tuần qua đường tiêm bắp Đối tượng: người từ 18 tuổi trở lên khơng có phản ứng dị ứng nghiêm trọng với vắc-xin 3.3.4 Vắc-xin bất hoạt: Cô lập sau bất hoạt vi-rút formaldehyde lịch sử phương pháp tiêm phòng vi-rút lâu đời Việc vơ hiệu hóa vi-rút có hiệu nhiều loại vi-rút khác Tuy nhiên, có lo ngại lớn an tồn liên quan đến vắc-xin bất hoạt SARS-CoV-1 MERS-CoV, gợi nhớ đến bất hoạt vi-rút RSV formalin lo ngại có giá trị SARS-CoV-2 [14] Bệnh lý phổi động vật tiêm phòng thử nghiệm ghi nhận vắc-xin MERS-CoV bất hoạt cách chiếu xạ gamma vắc-xin SARS-CoV-1 bất hoạt cách chiếu xạ tia cực tím Việc lựa chọn tá dược tác nhân bất hoạt quan trọng việc định hình đáp ứng miễn dịch Ví dụ, vắc-xin MERS-CoV bất hoạt formaldehyde kết hợp với Alum CpG chứng minh khả bảo vệ tăng cường mà không gây bệnh lý liên quan đến vắc-xin thông qua trung gian bạch cầu toan [24] Một số vắc-xin bất hoạt phòng COVID-19 nghiên cứu đưa vào chương trình tiêm chủng rộng rãi số nước: Sinopharm, Sinovac… Vắc-xin Sinopharm: 33 Luan van Vắc-xin Sinopharm vắc-xin chứa vi-rút bất hoạt công ty Sinopharm hợp tác với Viện Công nghệ sinh học Bắc Kinh Viện Công nghệ sinh học Vũ Hán phát triển [33] - Thử nghiệm lâm sàng pha I: 96 người tham gia độ tuổi từ 18-59 tuổi tuyển chọn chia vào nhóm liều (2,5μg; 5μg 10μg) nhóm giả dược bổ trợ nhơm Những người tham gia tiêm mũi tiêm bắp, mũi cách 28 ngày [33] Vào ngày thứ 7, phản ứng có hại báo cáo 20,8% (5 24) nhóm liều thấp, 16,7% (4 24) nhóm liều trung bình, 25% (6 24) nhóm liều cao 12,5% (3 số 24) người tham gia vào nhóm giả dược bổ sung nhơm [33] Các phản ứng ngoại ý thường báo cáo đau chỗ tiêm sốt nhẹ tự khỏi 14 ngày sau tiêm vắc-xin liều thứ ba (ngày 70), phản ứng NAb cao chuyển đổi huyết quan sát thấy tất người tham gia nhóm liều thấp cao, 95,8% (23 số 24) người tham gia nhóm liều trung bình [33] Một phản ứng kháng thể đặc hiệu tạo mức cao thử nghiệm pha I chuyển đổi huyết quan sát thấy tất người tham gia - Thử nghiệm lâm sàng pha II: 224 người tham gia độ tuổi từ 18-59 tuổi tuyển chọn phân bổ vào hai chương trình liều kép - ngày ngày 14 ngày ngày 21 Trong lịch trình, 84 người định cho nhóm vắc xin liều trung bình (5 μg) 28 người định cho nhóm giả dược bổ trợ nhơm Đối với lịch trình 14 ngày, 6% (5 84) nhóm μg 14,3% (4 số 28) người tham gia giả dược gặp phản ứng bất lợi [33] Đối với lịch trình 28 ngày, 19% (16 84) nhóm μg 17,9% (5 28) nhóm giả dược có phản ứng phụ [33] Như thử nghiệm giai đoạn 1, sốt đau chỗ tiêm thường báo cáo biến cố nhẹ tự khỏi Phản ứng NAb cao thấy hai lịch trình với tỷ lệ chuyển đổi huyết 97,6% (41 42) ghi nhận cho hai [33] Ngoài ra, phản ứng kháng thể cụ thể, phản ứng cao nhiều thể với lịch trình 21 ngày so với lịch trình 14 ngày Chuyển đổi huyết tương đối thấp lịch trình 14 ngày với 85,7% (36 42) so với 100% lịch trình 21 ngày [33] Điều cho thấy chứng 34 Luan van khoảng cách liều dài có tương quan với phản ứng miễn dịch cao vắc-xin - Thử nghiệm lâm sàng pha III: Hiệu Sinopharm việc ngăn ngừa nhiễm trùng có triệu chứng trung bình 78% UAE, Bahrain, Ai Cập Jordan hiệu chống lại việc nhập viện 79% Mặc dù điều quan trọng cần lưu ý hiệu Sinopharm nhiễm trùng có triệu chứng khác (ví dụ riêng Bahrain 90%) [37] Vào tháng năm 2021, WHO báo cáo thử nghiệm lâm sàng pha III lớn nhiều quốc gia việc tiêm liều vắc-xin này, liều cách 21 ngày, có hiệu chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2 có triệu chứng 79% từ 14 ngày trở lên sau lần tiêm thứ hai [42] - Ngày 7/5/2021, vắc-xin Sinopharm WHO phê duyệt sử dụng khẩn cấp - Liều dùng: 0,5ml/liều, tiêm mũi cách 21-28 ngày qua đường tiêm bắp - Bảo quản: 2-8ºC, khơng để đóng băng Vắc-xin Sinovac: Sinovac Biotech sử dụng tảng phát triển trước cho SARS-CoV-1 Vi-rút phát triển tế bào Vero bất hoạt với betapropiolactone [33] - Thử nghiệm Tiền lâm sàng: Vắc-xin bất hoạt khỉ vàng chuột cho thấy đạt đủ mức đáp ứng IgG nồng độ NAb cụ thể, chứng tỏ khả sinh miễn dịch độ an tồn lồi động vật [33] - Thử nghiệm lâm sàng pha I: 143 người khỏe mạnh độ tuổi 18-59 tuổi tuyển chọn tham gia thử nghiệm Tuy nhiên, khơng có có kết liên quan công bố [33] - Thử nghiệm lâm sàng pha II: Vắc xin hoàn nghiệm giai đoạn II người 600 người lớn khỏe mạnh từ 18-59 tuổi 35 Luan van Những người tham gia chia thành hai chương trình liều kép - lịch trình ngày ngày 14 ngày ngày 28 Trong lịch trình, 120 người tham gia sử dụng liều μg, 120 người tham gia sử dụng liều μg 60 người tham gia sử dụng giả dược [33] Các tác dụng ngoại ý chỗ đau sưng từ nhẹ đến trung bình với đau biến cố phổ biến báo cáo hai lịch trình Sáu mươi mốt người số 300 người (20,3%) lịch trình ngày ngày 14; 31/300 (10,3%) người tham gia lịch trình 28 ngày phàn nàn đau chỗ tiêm sau tiêm chủng [33] Những vấn đề hết hoàn toàn sau ngày Khơng có tác dụng phụ cấp nghiêm trọng báo cáo Đáp ứng NAb cao hai liều μg hai lịch trình [33] 28 ngày sau liều thứ hai, người lịch trình 14 ngày có mức NAb ổn định lịch trình 28 ngày, mức NAb tăng lên đáng kể [33] Một mơ hình tương tự quan sát kháng thể cụ thể Người ta lưu ý mức NAb giảm tuổi tác tăng lên, cho thấy nhu cầu liều lượng tăng lên người cao tuổi - Vắc xin thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III Brazil Indonesia Kết cho thấy hiệu chung vắc-xin 50,7%, 83,7% 100% nhiễm trùng nhẹ, vừa nặng [3, 20] Trong nhóm tiêm chủng đầy đủ, ước tính hiệu vắc xin 65,9% (95% CI, 65,2 đến 66,6) chống lại nhiễm bệnh có triệu chứng, 87,5% (95% CI, 86,7 đến 88,2) chống lại việc nhập viện, 90,3% (95% CI , 89,1 đến 91,4) chống lại việc nhập viện tình trạng nặng, 86,3% (95% CI, 84,5 đến 87,9) chống lại tử vong [26, 27] - Ngày 1/6/2021, vắc-xin WHO phê duyệt sử dụng khẩn cấp - Liều dùng: 0,5ml/liều, tiêm liều cách 2-4 tuần qua đường tiêm bắp - Bảo quản: 2-8ºC, khơng để đóng băng 3.4 An toàn vắc-xin: Việc nghiên cứu phát triển đưa vào sử dụng rộng rãi loại vắc-xin phịng COVID-19 thời gian ngắn chưa có lịch sử khiến phận nhỏ người sử dụng tỏ quan ngại độ an toàn hiệu loại vắc-xin Mặt khác, số phận trước vốn không tin tưởng vào việc sử dụng vắc-xin phòng bệnh, hưởng ứng trào lưu “anti vắc-xin”(trào lưu nói khơng với tiêm chủng vắc-xin) khơng ngừng đặt câu hỏi độ an tồn vắc-xin khiến q trình tiêm chủng vắc-xin phịng COVID-19 gặp số khó khăn 36 Luan van Tuy q trình nghiên cứu phát triển vắc-xin phịng COVID-19 đẩy nhanh để nhanh chóng kiểm sốt đại dịch tất loại vắc-xin trước phê duyệt sử dụng rộng rãi trải qua đủ tất giai đoạn (bao gồm nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng), bao gồm thử nghiệm lâm sàng tiến hành số lượng lớn người Sau trải qua thử nghiệm lâm sàng, vắc-xin đạt hiệu cao xem xét phê duyệt khẩn cấp sử dụng rộng rãi (Bảng 1) Các vắc-xin phòng COVID-19 chứng minh có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng thường gặp, giảm tình trạng tiến triển nặng giảm số ca tử vong COVID-19 Do đó, trường hợp mắc COVID-19 sau tiêm vắc-xin COVID-19 trường hợp gặp trở thành tiêu chí đánh giá độ an tồn vắc-xin Các liệu pháp tiêm kết hợp vắc-xin sử dụng tảng phát triển vắc-xin tương tự khác nghiên cứu khẳng định an toàn nhằm đối phó với tình trạng thiếu hụt vắc-xin, ví dụ tiêm mũi vắc-xin AstraZeneca sản xuất tiêm mũi vắc-xin Pfizer Moderna sản xuất; tiêm mũi vắc-xin Moderna sản xuất tiêm mũi vắc-xin Pfizer sản xuất ngược lại Các liều vắc-xin bổ sung khẳng định cần thiết nhằm tăng cường ghi nhớ miễn dịch cho thể thời gian lâu dài Ngoài ra, loại vắc-xin khác có tác dụng phụ sau tiêm khác Một số phản ứng thường gặp tất loại vắc-xin phịng COVID-19: đau vị trí tiêm, sốt nhẹ đến vừa, mệt mỏi, đau đầu… Đa số phản ứng phụ nhẹ, hết hoàn toàn sau thời gian ngắn không để lại biến chứng ảnh hưởng đến sức khỏe Như vậy, dù khơng có vắc-xin phòng COVID-19 đạt hiệu 100% tất loại vắc-xin phê duyệt sử dụng khẩn cấp có hiệu qủa cao đảm bảo an tồn Bên cạnh đó, để đảm bảo an tồn tiêm vắc-xin phòng COVID-19, cần tuân thủ quy định trước, sau trình tiêm vắcxin, tiêm đạt đủ yêu cầu độ tuổi sức khỏe theo quy định loại vắc-xin 37 Luan van Bảng Bảng so sánh loại vắc-xin WHO phê duyệt dùng khẩn cấp Công nghệ sản xuất AstraZenec Vectơ a/ Oxford vi-rút Johnson&J Vectơ ohnson vi-rút Phê duyệt Hiệu bảo vệ Đã 70% WHO phê duyệt dùng khẩn cấp Đã 66,1% FDA WHO phê duyệt dùng khẩn cấp Đã 94,1% FDA phê duyệt sử dụng hoàn toàn Moderna mRN A Pfizer/Bion Tech mRN A Đã 95% FDA phê duyệt sử dụng hoàn toàn Sinopharm Vi-rút bất hoạt Đã WHO phê duyệt dùng khẩn cấp 78,2% 38 Luan van Độ tuổi tiêm Điều kiện bảo quản Người đủ 2-8ºC, 18 tuổi khơng để trở lên đóng băng Người đủ 2-8ºC, 18 tuổi không để trở lên đóng băng Trẻ từ tuổi trở lên người trưởng thành -25º đến -15ºC tháng, 2ºC đến 8ºC 30 ngày Tác dụng phụ sau tiêm Đau nhức vị trí tiêm, mệt mỏi, sốt, ớn lạnh… Sưng đau chỗ tiêm, sốt, mệt mỏi, đau đầu… Sưng đau vị trí tiêm, sốt, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ, ớn lạnh, buồn nôn nôn… Trẻ từ -25º đến Đau đầu, tuổi trở -15ºC đau lên khớp, người tháng, đau cơ, trưởng 2ºC đến đau vị thành 8ºC trí tiêm, 30 ngày mệt mỏi, ớn lạnh, sốt, sưng chỗ tiêm Người đủ 2-8ºC, Đau vị 18 tuổi khơng để trí tiêm, trở lên đóng đau băng đầu… Sinovac Vi-rút bất hoạt Đã WHO phê duyệt dùng khẩn cấp COVAXIN Vi-rút Đã bất WHO hoạt phê duyệt dùng khẩn cấp Nuvaxovid Protei Đã n tái WHO Covovax tổ hợp phê (phiên duyệt sản xuất dùng Ấn Độ khẩn cấp Nuvaxovid) 79% Người đủ 2-8ºC, 18 tuổi khơng để trở lên đóng băng Đau vị trí tiêm, đau đầu… 77,8% Người đủ 2-8ºC, 18 tuổi khơng để trở lên đóng băng Đau vị trí tiêm, đau đầu… 89,7% Người đủ 2-8ºC, 18 tuổi khơng để trở lên đóng băng Sưng đau vị trí tiêm, mệt mỏi, ớn lạnh, đau cơ… 39 Luan van KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Năm 2019, đại dịch COVID-19 xuất bùng phát tạo khủng hoảng lĩnh vực toàn cầu Trong bối cảnh đó, nghiên cứu phát triển vắc-xin phịng bệnh ln coi chiến lược hàng đầu tối ưu kiểm soát, ngăn chặn dịch bệnh Bài khóa luận trình bày tổng quan q trình nghiên cứu phát triển vắc-xin phịng COVID-19 công nghệ sản xuất, loại vắc-xin phòng COVID-19 phê duyệt sử dụng khẩn cấp đưa vào tiêm chủng rộng rãi Qua khoá luận này, rút số kết luận đề xuất sau: Việc nghiên cứu phát triển loại vắc-xin phòng COVID-19 bước tiến lớn mang tính lịch sử cơng cơng đẩy đại dịch nói riêng phát triển việc nghiên cứu loại vắc-xin phịng bệnh nói chung Thay 10-15 năm loại vắc-xin trước đây, dịch COVID-19, cần 12-24 tháng cho tất trình từ nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng đến thử nghiệm lâm sàng, phê duyệt bắt đầu tiến hành tiêm chủng rộng rãi Để có kết này, tất nhờ tận dụng tốt thành tựu nghiên cứu có trước loại vi-rút dịch bệnh liên quan (SAR-CoV-1 MERS) việc nỗ lực kết hợp để đẩy nhanh giai đoạn thử nghiệm, phê duyệt; đặc biệt ứng dụng công nghệ kỹ thuật nghiên cứu sản xuất vắc-xin Thông qua việc nghiên cứu sản xuất thành cơng loại vắc-xin phịng COVID-19, tận dụng kinh nghiệm việc sản xuất đưa vào tiêm chủng vắc-xin lần vào việc nghiên cứu phát triển loại vắc-xin phòng bệnh khác tương lai, đặc biệt tình trạng đại dịch bùng phát bất ngờ khẩn cấp Đặc biệt, công nghệ sản xuất vắc-xin ứng dụng để sản xuất vắc-xin COVID-19 công nghệ mRNA, vectơ vi-rút… mang lại hiệu lớn việc ngăn chặn đại dịch COVID-19 lần hứa hẹn việc tiếp tục nghiên cứu phát triển ứng dụng công nghệ tương lai Các loại vắc-xin phòng COVID-19 phê duyệt sử dụng khẩn cấp vắc-xin cho hiệu cao thử nghiệm lâm sàng Các vắc-xin mang lại hiệu lớn việc giảm nhẹ biểu bệnh, giảm số lượng bệnh nhân trở nặng tử vong Khơng thể có vắc-xin có hiệu đạt 100% chắn việc sử dụng vắc-xin tốt việc không tiêm chủng trì hỗn tiêm chủng 40 Luan van Khơng có vắc-xin hiệu nhất, vắc-xin tốt vắc-xin tiêm sớm Để đạt hiệu ngăn chặn phòng ngừa dịch COVID-19 cao nhất, bên cạnh việc tiêm chủng vắc-xin đầy đủ cần áp dụng kết hợp số biện pháp phòng ngừa khác như: tránh tiếp xúc với mầm bệnh nguồn lây bệnh cách đeo trang, tránh tiếp xúc nơi đông người… Tuy nhiên, cần nhớ giới dần trở lại trạng thái bình thường mới, sẵn sàng sống chung đại dịch Do đó, khơng nên chủ quan sợ hãi bệnh tật Cần trang bị cho kiến thức cần thiết để sẵn sàng ứng phó sống chung với đại dịch tình 41 Luan van TÀI LIỆU THAM KHẢO Ada, Gordon (1997), "Overview of vắc-xins.", Molecular biotechnology (8.2), 123-134 Ada, Gordon (2003), "Overview of vắc-xins.", vắc-xin protocols, 1-17 Akpolat T, Uzun O (2021), “Reduced mortality rate after coronavac vắc-xin among healthcare workers.” Astuti, Indwiani (2020), "Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response.", Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews (14.4), 407-412 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al (2021)“Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vắc-xin.”, 384(5), 403–416 Chen Yu, Lanjuan Juan Li (2020), "SARS-CoV-2: vi-rút dynamics and host response." The Lancet Infectious Diseases (20.5), 515-516 Christopher J Burrell, Colin R Howard, Frederick A Murphy Burrell (2016), “vắc-xins and Vaccination.”, Fenner and White’s Medical Virology (5) Cohn, David V (1996)"The life and times of Louis Pasteur." School of Dentistry, University of Louisville Geison GL (2014), “The Private Science of Louis Pasteur”, Princeton, NJ, Princeton University Press 10 Geoffrey L Smith, Grant McFadden (2002), “Smallpox: anything to declare?.” Nature Reviews Immunology (2.7), 521-527 11 Health Canada - Government of Canada (2020), “Summary Basis of Decision Pfizer-BioNTech COVID-19 vắc-xin.” 12 International Medical Congress (1913), “The history of inoculation and vaccination for the prevention and treatment of disease: Lecture memoranda”, (17) 13 Jagwani Mohit, Miller Lukas, Brianna Howell-Spooner (2021), "COVID-19 Evidence Support Team RAPID REVIEW REPORT." 14 Jara A, Undurraga EA, Gonzalez C, et al (2021), “Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 vắc-xin in Chile.” 42 Luan van 15 Jenner Edward (1923), “An Inquiry into the Causes and Effects of the Vuriolue Vuccinue: A Disease Discovered in Some of the Western Counties of England, Particularly Gloucestershire, and Known by the Name of Cow Pox Facsimile of the 1798 edition Milan, Italy, R Lier & Co 16 Keenan Greta (2020), "A brief history of vắc-xins and how they changed the world." Obtido de World Economic Forum: https://www weforum org/agenda/2020/04/how-vắc-xinschanged-the-world 17 Leung, Angela Ki Che (2011), ““Variolation” and vaccination in late imperial China”, ca 1570-1911.” History of vắc-xin development Springer, New York, NY, 5-12 18 Levine, Myron M., James D Campbell, and Karen L Kotloff (2002), "Overview of vắc-xins and immunisation.", British medical bulletin (62.1), 1-13 19 Mahase E (2020), Covid-19: Pfizer vắc-xin efficacy was 52% after first dose and 95% after second dose, paper shows.”, 4826 20 Mallapaty S (2021), “WHO approval of Chinese CoronaVac COVID vắc-xin will be crucial to curbing pandemic.”, Nature, 594(7862), 161-162 21 Maria Teresa Mascellino, Federica Di Timoteo, et al (2021), "Overview of the main anti-SARS-CoV-2 vắc-xins: mechanism of action, efficacy and safety.", Infection and drug resistance (14), 3459 22 Marshall E, Enserink M (2004), “Caution urged on SARS vắc-xins: American Association for the Advancement of Science” 23 Mostafa HH, Luo CH, Morris CP, et al (2021), “SARS-CoV-2 Infections in mRNA Vaccinated Individuals are Biased for vi-rútes Encoding Spike E484K and Associated with Reduced Infectious vi-rút Loads that Correlate with Respiratory Antiviral IgG levels.” 24 Ndwandwe, Duduzile, and Charles S Wiysonge (2021), "COVID-19 vắcxins.", Current Opinion in Immunology (71), 111-116 25 Oliver, Sara E., et al (2021), "The advisory committee on immunization practices’ interim recommendation for use of Janssen COVID-19 vắc-xin, United States, February 2021." Morbidity and Mortality Weekly Report (70.9), 329 43 Luan van 26 Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, Patiño EG, Santos J P, Tilli Reis Pessoa Conde M, et al (2021), “Efficacy and Safety of a COVID-19 Inactivated vắc-xin in Healthcare Professionals in Brazil: The PROFISCOV Study.” 27 Pascual-Iglesias, Alejandro, et al (2021), "An overview of vắc-xins against SARS-CoV-2 in the COVID-19 pandemic era.", Pathogens (10.8), 1030 28 Plotkin, Stanley A., and Susan L Plotkin (2011), "The development of vắc-xins: how the past led to the future.", Nature Reviews Microbiology (9.12), 889-893 29 Plotkin, Susan L., and Stanley A Plotkin (2004), "A short history of vaccination." vắc-xins 5, 1-16 30 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al (2020), “Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vắc-xin.” 383(27), 2603–2615 31 Pollard, Andrew J., and Else M Bijker (2021), "A guide to vaccinology: from basic principles to new developments.", Nature Reviews Immunology (21.2), 83100 32 Rao S, Porter DC, Chen X, Herliczek T, Lowe M, Keyomarsi K (1999), “Lovastatin-mediated G1 arrest is through inhibition of the proteasome, independent of hydroxymethyl glutaryl-CoA reductase.”, Proceedings of the National Academy of Sciences (96), 7797-802 33 Sharma, Omna, et al (2020), "A Review of the Progress and Challenges of Developing a vắc-xin for COVID-19", Frontiers in immunology (11), 2413 34 Shi Yu, Gang Wang, et al (2020), "An overview of COVID-19." Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (21.5), 343-360 35 Silvers, Michael J., and Margaret M Steptoe (2001), "Historical overview of vắc-xins.", Primary Care: Clinics in Office Practice (28.4), 685-695 36 Subbarao K, Robert A., et al (2006), “Is there an ideal animal for SARS?”, Trends in Microbiology (14), 299-303 37 The Conversation What are the Sinopharm and Sinovac vắc-xins? And how effective are they? (2021) 38 Tregoning, John S., et al (2020), "vắc-xins for COVID-19.", Clinical & Experimental Immunology (202.2), 162-192 44 Luan van 39 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al (2021), “Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vắc-xin (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK.”, The Lancet, 397(10269), 99–111 40 World Health Organization (2001), “vắc-xins Can Save up to 12 Million Lives Yearly: Many New vắc-xins Could Be Deployed Soon” 41 World Health Organization (2020), "How vắc-xin work?” 42 World Health Organization (2021) “The Sinopharm COVID-19 vắc-xin: What you need to know.” 43 World Health Organization (2021), "vắc-xins and immunization: what is vaccination?” 44 World Health Organization (2021), “The different types of COVID-19 vắc-xins” 45 Xingwu Zhou, Xing Jiang, Moyuan Qu, et al (2020), “Engineering antiviral vắc-xins.”, 12370–12389 46 Yang, Li, et al (2020), "COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics.", Signal transduction and targeted therapy (5.1), 1-8 45 Luan van ... vắc-xin phòng COVID- 19 mang lại hiệu tốt, hứa hẹn trở thành phương pháp nghiên cứu nhiều loại vắc-xin tương lai 12 Luan van CHƯƠNG - TỔNG QUAN VỀ DỊCH COVID- 19 VÀ VI-RÚT SARS-COV-2 2.1 Tổng quan. .. 1.4.4 Một số vắc-xin dựa vào công nghệ mới: 11 CHƯƠNG - TỔNG QUAN VỀ DỊCH COVID- 19 VÀ VI-RÚT SARS-COV-213 2.1 Tổng quan dịch COVID- 19: 13 2.2 Vi-rút SAR-CoV-2: .13 2.2.1... vắc-xin phòng COVID- 19 chứng minh có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng thường gặp, giảm tình trạng tiến triển nặng giảm số ca tử vong COVID- 19 Do đó, trường hợp mắc COVID- 19 sau tiêm vắc-xin COVID- 19