Luận án tiến sĩ HUS nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa o, s, n

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - LÊ THANH SƠN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRƯC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI - 2012 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - LÊ THANH SƠN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hƣớng dẫn khoa học: GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu PGS.TS Ngô Đại Quang HÀ NỘI - 2012 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH Trang MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit 1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit axit cacboxylic 1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion 1.3 Các phản ứng chuyển hoá 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 1.3.1 Phản ứng nguyên tử H nhóm SH (hoặc NH) 10 1.3.2 Phản ứng nhóm NH2 11 1.3.3 Các chuyển hóa có tham gia đồng thời hai nhóm SH NH2 12 1.3.3.1 Tổng hợp triazolothiađiazoline triazolothiađiazole 12 1.3.3.2 Tổng hợp triazolothiađiazine 16 1.3.3.3 Tổng hợp triazolothiađiazepine 21 1.4 Hoạt tính sinh học 23 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 26 2.1 Xác định tính chất vật lí 26 2.2 Thăm dị hoạt tính sinh học 26 2.3 Tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27 2.3.1 Tổng hợp dẫn xuất axetohiđrazit 27 2.3.2 Tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27 2.4 Tổng hợp β-arylclovinylanđehit 30 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2.5 Tổng hợp 2-clo-3-formylquinolin 31 2.6 Tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 32 2.7 Tổng hợp dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 36 2.8 Tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 39 2.9 Tổng hợp dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazepine 47 CHƢƠNG KẾT QUẢ-THẢO LUẬN 50 3.1 Về phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole 51 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 55 3.2.1 Tổng hợp β-arylclovinylanđehit 55 3.2.2 Tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 59 3.2.2.1 Về phản ứng tổng hợp 59 3.2.2.2 Phổ IR 61 3.2.2.3 Phổ 1H-NMR 62 3.2.2.4 Phổ 13 C-NMR 65 3.2.2.5 Phổ khối lượng 67 3.3 Tổng hợp dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 70 3.3.1 Về phản ứng tổng hợp 70 3.3.2 Phổ IR 72 3.3.3 Phổ 1H-NMR 73 3.3.4 Phổ 13C-NMR 76 3.3.5 Phổ khối lượng 79 3.4 Tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 80 3.4.1 Về phản ứng tổng hợp 80 3.4.2 Phổ IR 83 3.4.3 Phổ 1H-NMR 85 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3.4.4 Phổ 13C-NMR 90 3.4.5 Phổ khối lượng 96 3.5 Tổng hợp dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazepine 103 3.5.1 Tổng hợp 2-clo-3-formylquinolin 103 3.5.2 Tổng hợp dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo [3,4-b]1,3,4-thiadiazepine 104 3.5.2.1 Về phản ứng tổng hợp 104 3.5.2.2 Phổ IR 105 3.5.2.3 Phổ 1H-NMR 106 3.5.2.4 Phổ 13C-NMR 109 3.5.2.5 Phổ khối lượng 111 3.6 Hoạt tính kháng khuẩn chống nấm 114 KẾT LUẬN 119 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 120 TÀI LIỆU THAM KHẢO 121 PHỤ LỤC 140 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ J s Độ chuyển dịch hóa học d Doublet t Triplet t0C Nhiệt độ nóng chảy IR Infrared (phổ hồng ngoại) NMR Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân) MS Mass Spectroscopy (phổ khối lượng) HSQC Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-1H) HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa 13C-1H) DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N,N-Dimethylformamide HR-MS High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao) AChE Acetylcholinesterase Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H-NMR) Singlet LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole Bảng 3.2 Một số tính chất β–cloarylvinylanđehit Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR số hợp chất β-cloarylvinylanđehit Bảng 3.4 Dữ liệu vật lí dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazepine 55 57 58 60 Bảng 3.5 Tín hiệu H-NMR (δ, ppm J, Hz) dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 63 13 Bảng 3.6 Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4b]-1,3,4-thiađiazepine 67 Bảng 3.7 Số khối cường độ ion mảnh phổ MS hợp chất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine Bảng 3.8 Số liệu tổng hợp phổ IR dẫn xuất 3-aryloximetyl - 69 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 71 Bảng 3.9 Tín hiệu H-NMR (δ, ppm J, Hz) số 3-aryloximetyl-6(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.10 Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) dẫn xuất 3-aryloximetyl-6(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.11 Số khối cường độ ion mảnh phổ MS 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.12 Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất M1-M15 Bảng 3.13 Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất N1-N12 Bảng 3.14 Tín hiệu 1-H-NMR (δ, ppm J, Hz) dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.15 Tín hiệu 1H-NMR (δ, ppm J, Hz) 6-(6-X-cumarin-3yl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.16 Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm ) số dẫn xuất 7H-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 74 78 80 82 82 87 89 95 13 Bảng 3.17 Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.18 Các ion mảnh phổ khối lượng số hợp chất dãy M 96 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com theo phương pháp EI 98 Bảng 3.19 Các pic phổ MS hợp chất dãy A (X=H) Bảng 3.20 Các pic phổ MS hợp chất dãy B (X=Br) Bảng 3.21 Một số tính chất 2-clo-3-formylquinolin Bảng 3.22 Số liệu tổng hợp phổ IR 5H-quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 100 102 104 105 Bảng 3.23 Tín hiệu H-NMR (δ, ppm J, Hz) quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 108 13 Bảng 3.24 Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) quinolino[3,2-f]-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,2,4-thiađiazepine Bảng 3.25 Các ion mảnh phổ khối lượng số dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (HRMS EI+) Bảng 3.26 Kết thử hoạt tính sinh học dẫn xuất 3-aryloximetyl6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.27 Kết thử hoạt tính sinh học dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.28 Kết thử hoạt tính sinh học dẫn xuất quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine Bảng 3.29 Kết thử hoạt tính ức chế AChE dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 111 113 115 115 116 118 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1 Phổ hồng ngoại hợp chất T9 53 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất T10 54 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR hợp chất T10 54 Hình 3.4 Phổ hồng ngoại hợp chất B3 57 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất B3 58 Hình 3.6 Phổ hồng ngoại hợp chất F1 61 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR hợp chất F1 62 Hình 3.8 Phổ 13 C-NMR hợp chất F1 65 Hình 3.9 Phổ HSQC hợp chất F1 66 Hình 3.10 Phổ HMBC hợp chất F1 66 Hình 3.11 Phổ MS hợp chất F9 68 Hình 3.12 Sơ đồ phân mảnh hợp chất F9 theo phương pháp ESI 69 Hình 3.13 Phổ hồng ngoại hợp chất S2 72 Hình 3.14 Một phần phổ 1H-NMR hợp chất S12 74 Hình 3.15 Một phần phổ 13C-NMR hợp chất S12 77 Hình 3.16 Phổ HMBC hợp chất S12 77 Hình 3.17 Phổ MS hợp chất S3 79 Hình 3.18 Phổ IR hợp chất M13 84 Hình 3.19 Phổ IR hợp chất N2 84 Hình 3.20 Phổ 1H-NMR hợp chất M11 86 Hình 3.21 Phổ 1H-NMR hợp chất M13 86 Hình 3.22 Phổ 1H-NMR hợp chất N2 87 Hình 3.23 Phổ 13C-NMR hợp chất M11 91 Hình 3.24 Phổ HSQC hợp chất M11 92 Hình 3.25 Phổ HMBC hợp chất M11 92 Hình 3.26 Phổ 13C-NMR hợp chất N2 93 Hình 3.27 Phổ HSQC hợp chất N2 94 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hình 3.28 Phổ HMBC hợp chất N2 94 Hình 3.29 Các hướng phân mảnh hợp chất dãy M theo phương pháp EI 97 Hình 3.30 Phổ MS hợp chất M13 98 Hình 3.31 Phổ MS hợp chất N4 99 Hình 3.32 Sơ đồ phân mảnh hợp chất dãy A (X=H) 100 Hình 3.33 Phổ MS hợp chất N5 101 Hình 3.34 Sơ đồ phân mảnh hợp chất dãy B (X=Br) 101 Hình 3.35 Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin A2 B2 102 Hình 3.36 Phổ IR hợp chất A9 106 Hình 3.37 Phổ 1H-NMR hợp chất A9 107 Hình 3.38 Phổ 13C-NMR hợp chất A9 109 Hình 3.39 Phổ HSQC hợp chất A9 110 Hình 3.40 Phổ HMBC hợp chất A9 110 Hình 3.41 Một phần sơ đồ phân mảnh hợp chất A1, A2, A5 112 Hình 3.42 Phổ MS hợp chất A2 112 Hình 3.43 Một phần sơ đồ phân mảnh hợp chất A6, A7 113 Hình 3.44 Phổ MS hợp chất A6 113 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.3 Phổ 1H-NMR hợp chất A1 Phụ lục 6.4 Phổ 13C-NMR hợp chất A1 252 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.5 Phổ IR hợp chất A2 Phụ lục 6.6 Phổ MS hợp chất A2 253 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.7 Phổ 1H-NMR hợp chất A2 Phụ lục 6.8 Phổ 13C-NMR hợp chất A2 254 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.9 Phổ IR hợp chất A3 Phụ lục 6.10 Phổ 1H-NMR hợp chất A3 255 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.11 Phổ IR hợp chất A4 Phụ lục 6.12 Phổ 1H-NMR hợp chất A4 256 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.13 Phổ IR hợp chất A5 Phụ lục 6.14 Phổ MS hợp chất A5 257 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.15 Phổ 1H-NMR hợp chất A5 Phụ lục 6.16 Phổ 13C-NMR hợp chất A5 258 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.17 Phổ IR hợp chất A6 Phụ lục 6.18 Phổ MS hợp chất A6 259 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.19 Phổ 1H-NMR hợp chất A6 Phụ lục 6.20 Phổ 13C-NMR hợp chất A6 260 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.21 Phổ IR hợp chất A7 Phụ lục 6.22 Phổ MS hợp chất A7 261 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.23 Phổ 1H-NMR hợp chất A7 Phụ lục 6.24 Phổ 13C-NMR hợp chất A7 262 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.25 Phổ IR hợp chất A8 Phụ lục 6.26 Phổ 1H-NMR hợp chất A8 263 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.27 Phổ 13C-NMR hợp chất A8 Phụ lục 6.28 Phổ IR hợp chất A9 264 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.29 Phổ 1H-NMR hợp chất A9 Phụ lục 6.30 Phổ 13C-NMR hợp chất A9 265 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 6.31 Phổ IR hợp chất A10 Phụ lục 6.32 Phổ 1H-NMR hợp chất A10 266 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ... 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine nh? ?n quan tâm nghi? ?n cứu n? ?m g? ?n có hoạt tính sinh học phong phú nhiều ứng dụng y học Chính chúng tơi ch? ?n đề tài: ? ?Nghi? ?n cứu tổng hợp, cấu trúc hoạt tính sinh học số dị vòng ngưng tụ chứa. ..ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ N? ??I TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHI? ?N - - LÊ THANH S? ?N NGHI? ?N CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRƯC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N Chuy? ?n ngành: Hóa... N N H 2N Cl N N N Ar NH N N CH3 H 2N S N NH N N S (36) N N N N N S NH N H 2N S H 2N 4-C2H5OC6H4, C6H5 NH NH N N H 2N (35) R = 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4, N S H 2N (33) N N CH3 NH N N H N (34) (37) N S (32)