SINH LÝ BỆNH QUÁ TRÌNH VIÊM Mục tiêu 1 Mô tả 4 phản ứng của rối loạn vận mạch trong viêm 2 Trình bày các phản ứng tế bào trong viêm Ÿ Phân tích hậu quả của phản ứng tuần hoän trong viêm 4 Phản tích mố[.]
SINH LÝ BỆNH Q TRÌNH VIÊM Mục tiêu Mơ tả phản ứng rối loạn vận mạch viêm Trình bày phản ứng tế bào viêm Ÿ Phân tích hậu phản ứng tuần hộn viêm Phản tích mối quan hệ phẩn ứng viêm thể ĐẠI CƯƠNG 1.1 KHÁI NIỆM Viêm trình bệnh lý phổ biến, : (1) Có vơ số yếu tố cụ thể gây viêm (2) Bất quan mơ bị viêm _Do vậy, y học biết tới viêm sớm : khái niệm viêm có từ trước cơng ngun thay đổi theo tiến y học Cách 2000 năm Celcius đặt mốc quan trọng ông đưa tổng kết tiếng viêm, với tính chất : sưng, nóng, đỏ, đau Từ đó, người ta thấy viêm khơng phải bệnh cụ thể mà trình bệnh lý chung, gặp nhiều bệnh khác Tuy nhiên, Celcius nêu biểu bên ngồi, mang tính hình thái viêm Galen bổ sung thêm tính chất : viêm gây rối loạn chức Dẫu sao, mơ tả khiến người ta nhìn mặt có hại viêm Với xuất kính hiển vi, Metnhicơp phát tượng thực bào viêm, giúp ta thấy viêm phản ứng bảo vệ thể; đồng thời nhờ nghiên cứu Conheim cuối kỷ XIX rối loạn vận mạch viêm, đần đần y học mô tả rối loạn bên liên quan tới chất viêm Chung nhất, nói viêm phản ứng thể mô liên kết - mô có mặt quan - biểu thực bào chỗ, có tác dụng loại trừ tác nhân gây viêm sửa chữa tổn thương; đồng thời kèm theo biểu bệnh lý Khi động vật tiến hóa đến giai đoạn xuất hệ tuần hồn viêm kèm theo thay đổi mạch máu, với tham gia thần kinh, nhằm đưa tế bào thực bào (có mặt lịng mạch) tới vị trí diễn phản ứng viêm (ở ngồi lịng mạch) Như vậy, viêm vừa phản ứng bảo vệ thể chống lại yếu tố gây bệnh, vừa phản ứng bệnh lý trình viêm gây tổn thương, hoại tử, rối loạn chức quan mức độ nặng nề, nguy hiểm 209 1.2 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM % Mọi nguyên nhân dẫn đến tổn thương làm chết lượng tối thiểu chỗ gây viêm chỗ Có thể xếp thành nhóm lớn tế bào ' 1.2.1 Ngun nhân bên ngồi - Cơ học : từ sây sát nhẹ tới chấn thương nặng gây phá huỷ tế bào mô, làm phóng thích chất gây viêm nội sinh - Vật lý : nhiệt độ cao hay thấp làm thối hóa protid tế bào gây tổn thương enzym; tia xạ (UV, tia X) tạo gốc oxy tự gây phá huỷ số enzym oxy hóa, cịn gây tổn thương ADN - Hóa học : acid, kiểm mạnh, chất hóa học khác (thuốc trừ sâu, độc tố ) gây huỷ hoại tế bào phong bế hệ enzym chủ yếu - Sinh học : nguyên nhân phổ biến gồm virut, vi khuẩn, ký sinh trùng đơn bào, đa bào hay nấm 1.2.2 Nguyên nhân bên Có thể gặp thiếu oxy chỗ, hoại tử mô, xuất huyết, rối loạn thần kinh dinh dưỡng (tắc mạch) Ngồi ra, viêm bị gây phản ứng kết hợp kháng nguyên - kháng thể viêm cầu thận, viêm tượng Arthus 1.3 PHÂN LOẠI VIÊM Có nhiều cách phân loại, cách đưa lại lợi ích riêng - Theo nguyên nhân : viêm nhiễm khuẩn viêm vơ khuẩn ¬ Theo vị trí : Viêm nơng, viêm sâu (bên ngồi bên trong) - Theo dịch rỉ viêm : Viêm dịch, viêm tơ huyết, viêm mủ tùy theo dịch viêm giống huyết thanh, huyết tương hay chứa nhiều bạch cầu thoái hóa - Theo diễn biến : viêm cấp viêm mạn Cấp, thời gian diễn biến ngắn (vài phút - vài ngày) có đặc điểm tiết dịch chứa nhiều protein huyết tương xuất ngoại nhiều bạch cầu đa nhân trung tính; cịn mạn, diễn biến vài ngày - tháng, năm biểu mô học xâm nhập Iympho-bào đại thực bào, tổn thương sửa chữa (với tăng sinh mạch máu mô xơ) Trong viêm cấp, có đáp ứng tức thời sớm với tổn thương Một chức cốt lõi đáp ứng huy động bạch cầu tới vị trí tổn thương, chúng giúp làm vi khuẩn tác nhân gây viêm khác, đồng thời làm tiêu huỷ mô hoại tử viêm gây Tuy nhiên, bạch cầu lại kéo dài viêm cảm ứng tổn thương mơ giải phóng enzym, chất trung gian hóa học gốc oxy có độc tính Viêm cấp có tượng cấu thành : *Làm dãn mạch, tăng lượng máu tới ổ viêm; *thay đổi cấu trúc mạch vi tuần hòan, cho phép protein huyết tương khỏi mạch máu; *di tản bạch cầu từ vi tn hịan tích tụ chúng vào nơi tổn thương Những cấu phần gây sưng, nóng đỏ viêm cấp, đau rối loạn chức 210 _ - quan xuất muộn q trình phát triển viêm : hóa chất trung gian bạch cầu thực bào - Theo tính chất : Viêm đặc hiệu không đặc hiệu Viêm đặc hiệu hậu xấu phản ứng miễn dịch; cịn lại, viêm khơng đặc hiệu Tuy nhiên, hai loại khác chế gây viêm mà khơng khác chất ~ ¬* „# LÂ- - F NHƯNG BIÊN BồI CHU YÊU TRŨNG VIÊM Tại ổ viêm, có ba biến đổi chủ yếu sau : - Rối loạn tuần höän )C | - Rối loạn chuyển hóa - Tổn thương mô tăng sinh tế bào \g Sự phân chia có tính chất nhân tạo dễ hiểu; thực tế chúng đan xen liên quan chặt chế với Nếu ổ viêm đủ lớn, có biến đổi tồn thể; : nh n8 - Các yếu tố từ ổ viêm vào máu : chất gây sốt, sản phẩm acid ; - Toàn thân phản ứng viêm : tăng số bạch cầu, tăng miễn dịch 2.1 RỒI LOẠN TUẦN HOAN TẠI Ô VIÊM Thường sớm, dễ thấy nhất; xảy yếu tố gây viêm tác động lên thể Conheim mô tả tượng ông gây viêm thực nghiệm mạc treo ruột ếch, màng chân ếch Theo ơng, nhìn thấy tượng sau rối loạn tuần höàn : (1) Rối loạn vận mạch (2) Tạo dịch rÍ viêm (3) Bạch cầu xuyên mạch (4) Hiện tượng thực bào 2.1.1 Rối loạn vận mạch Ngay yếu tố gây viêm tác động, chỗ có tượng : 4) Co mạch: Xây sớm ngắn, có tính phản xạ, thần kinh co mạch hưng phấn làm tiểu động mạch co lại Hiện tượng kịp quan sát gây viêm thực nghiệm Về lâm sàng, ý nghĩa, sinh học khơng có khơng có chuỗi phản ứng dây chuyền : dãn tiểu động mạch, tạo sung huyết động mạch : quan trọng viêm 211 b) Sung huyết động mạch: Xây sau co mạch, đầu chế thần kinh sau trì phát triển chế thể dịch Đó giải phóng enzym từ Iysosom tế n, bào chết, hóa chất trung gian có hoạt tính từ mastocyt bạch cầu (histami bradykinin, prostaglandin - PG, leucotrien - LT ); hay sản phẩm hoạt động thực bào bạch cầu (protease, ion HT, K” ); cy(okin : tumor necrosis fartor - PNF, interleukin - HL~1, platelet activating factor - PAF ) Đặc biệt có mặt nitric oxide (NO) NOsynthetase tế bào viêm (nhất tế bào nội mơ thành mạch) hoạt hóa, sinh Ở giai đoạn này, động mạch vi tuần hôãn giãn rộng, tăng lưu lượng lẫn áp lực máu, làm cho mao mạch nghỉ trở lại hoạt động, chứa đầy máu Ổ viêm tưới lượng lớn máu giàu oxy phù hợp với yêu cầu lượng tế bào thực bào chuyển hóa khí chúng Biểu bên sung huyết động mạch quan sát mắt thường : màu đỏ tươi, căng phồng (phù cứng áp lực thủy tĩnh), đau nóng Sung huyết động mạch tạo điều kiện cho thực bào kết thúc ổ -_ trình thực bào Mặt khác, trình thực bào irì sung huyết động mạch hợp viềm cường độ thực bào thể mức độ sung huyết Do vậy, tùy trường tuần, viêm mà sung huyết động mạch kéo dài nhiều giờ, nhiều ngày hay nhiều gây đau đớn, nhức nhối sốt — có tới mức cần thầy thuốc xử lý Nhờ sung huyết động mạch, bạch cầu có cung cấp oxy glucose để tạo lượng (ATP) dùng cho trình thoát mạch, chuyển thực bào; nhiệt độ ổ viêm tăng lên khiến Các tác nhân dãn mạch tích lại làm tăng thấm mạch, huyết tương trạng 'bổ thể, kháng thể, fibrinogen bạch cầu dễ dàng khỏi lịng mạch Song tình mạch nhiều huyết tương làm máu đặc quánh cộng với tượng bạch cầu bám dẫn phồng to nội mạc mạch làm dịng máu chuyển dịch khó khăn góp phần ổ viêm đến sung huyết fĩnh mạch Cũng nhờ chuyển hóa khí nên pH chưa giảm, thuận lợi cho thực bào 212- Bà SỬ Œœ HO b Tiểu tĩnh mạch Hình 14.1 Sung huyết động mạch viêm Dãn rộng tiểu động mạch - tăng áp lực thủy tĩnh lưu lượng mao mạch, tăng tiết nước, giảm áp lực thẩm thấu, sưng, nóng đỏ Bước co rúi tế bào nội mạc mao mạch, gây tính thấm (xuất tiết protein) ©) Sung huyết tĩnh mạch - Khi trình thực bào bắt đầu yếu đưa đến giảm sung huyết động mạch, chuyển đần sang sung huyết tĩnh mạch Lúc mao tĩnh mạch dãn rộng, máu chảy chậm khiến “trục tế bào” từ trung tâm dòng chảy nhòa với lớp huyết tương bao quanh Muộn dịng máu có lúc chảy ngược (hiện tượng đong đưa) Cơ chế thần kinh vận mạch bị tê liệt, chất gây dãn mạch ứ lại nhiều Ổ viêm Trên lâm sàng, thầy thuốc xác định sung huyết tĩnh mạch dấu biệu bên : ổ viêm bớt nóng, từ màu đỏ tươi thời kỳ sung huyết động mạch chuyển sang màu _ tím sẫm, phù chủ yếu tăng thấm nên độ căng giảm; cảm giác đau giảm, chuyển sang đau âm Í chủ yếu hóa chất trung gian ion K“, HĨ tích lại Vai trị sinhlý sung huyết tĩnh mạch đọn ổ viêm, chuẩn bị cho trình sửa chữa lập ổ viêm, ngăn cần lan rộng tác nhân gây bệnh d) ỨÚ máu: Sau sung huyết tĩnh mạch giai đoạn ứ máu mà chế : + Thần kinh vận mạch huyết quản bị tê liệt, tác dụng chất dãn mạch NO, histamin, PG, LT làm tăng tính thấm đến mức máu quánh đặc Độ nhớt máu tăng cao, tạo ma sát lớn + Bạch cầu bám vào thành mạch, cản trở lưu thơng máu + Tế bào nội mơ hoạt hóa phì đại, xuất nhiều phân tử bám dính làm cho vận chuyển máu khó khăn 213 + Nước tràn vào mô kẽ, gây phù, chèn ép vào thành mạch + Hình thành huyết khối gây tắc mạch (do PAF làm vón tụ tiểu cầu) Hiện tượng ứ máu có vai trị lập ổ viêm, khiến yếu tố gây bệnh lan rộng, đồng thời tăng cường trình sửa chữa 2.1.2 Hình thành dịch rỉ viêm Dịch rỉ viêm sản phẩm xuất tiết Ổ viêm xuất từ sung huyết động mạch bao gồm nước, thành phần hữu hình thành phần hịa tan Trong đáng ý chất có hoạt tính sinh lý a) Cơ chế hình thành dịch rỶ viêm Dịch rỉ viêm hình thành yếu tố : - Do tăng áp lực thủy tĩnh mạch mắấu ổ viêm, có vai trị chủ yếu giai đoạn sung huyết động mạch, gây phù ổ viêm - Do tăng áp lực keo : chất có hoạt tính ion H", NO, histamin, PG, TNF v.v tác động vào thành mạch làm dãn khe tế bào nội mô thành mạch, làm tăng thấm mạch, gây protein (và thành phần hữu hình) Có vai trị lớn giai đoạn sung huyết nh mạch làm cho dịch rỉ viêm giàu protein Các chế gây tăng thấm mạch viêm Tổn thương trực Co rút Co rút nội mạc khớp nối * Tiểu tĩnh mạch * Tiểu tĩnh mạch tiếp * Khắp vi tuần hòan Tổn thương Transcytosis bạch cầu (xuyên bào) * Chủ tĩnh yếu tiểu mạch; (cả *Tiểu tĩnh mạch mao mạch phổi * Cvtokin * Histamin, IL~1 ) - bradykinin, - leucotrien * Đáp ứng khắc, tạm thời tức (TNF, * Bắt đầu sau khởi phát viêm * Tăng thấm tức * Đáp ứng muộn khắc, ổn định gian kéo dài (VEGF) hóa học 4-6 - Do tăng áp lực thẩm thấu ổ viêm, hậu tích lại lon hóa chất phân tử nhỏ Có vai trị gây phù quan trọng giai đoạn ứ máu b) Thành phần tính chất dịch rỶ viêm: Tùy theo nguyên nhân gây viêm giai đoạn viêm mà tính chất, màu sắc thành phần dịch rỉ viêm có khác Dịch rỉ viêm khác dịch thấm nồng độ protein cao, giàu thành phần hữu hình, đồng thời tăng lượng acid lactic, xetonic, pH dịch rỉ giảm 214 Nói chung, dịch rỉ gồm hai thành phần chủ yếu : - Các thành phần bình thường từ máu thoát nước, muối, protein huyết tương, thành phần hữu hình máu tích lại ổ viêm Protein ngồi theo trình tự từ phân tử nhỏ đến lớn qua triển viêm : ban đầu albumin; sau đến globulin, gồm kháng thể có thực bào chống lại tác nhân gây viêm; cuối fibrinogen đông dịch rỉ viêm tạo hàng rào bảo vệ để viêm không lan rộng : tình phát tác dụng (giúp làm giai đoạn ứ máu) Thành phần hữu hình gồm hồng cầu, tiểu cầu chủ yếu bạch cầu Tùy theo tính chất giai đoạn viêm mà số lượng loại bạch cầu ngồi mơ khác Viêm tơ huyết chủ yếu tế bào Iympho mono, trái lại viêm mủ lại có nhiều bạch cầu đa nhân trung tính Các bạch cầu phần lớn chết sau thực bào đo sản phẩm độc yếu tố gây bệnh tiết Khi chết chúng lại giải phóng thêm enzym gây hủy hoại mô xung quanh đồng thời giúp tiêu huỷ thành phần hoại tử để dòng máu đưa khỏi ổ viêm Do thành phần mà đậm độ protein dịch rỉ viêm cao (trên 25g/1) Tùy theo thành phần dịch rỉ mà người ta phân biệt địch rỉ huyết, suốt, vàng khơng có thành phần hữu hình (tương tự huyết thanh), địch rỉ tơ huyết vàng đo có fibrinogen (tương tự huyết tương); địch giả màng fibrinogen đông lại thành màng; địch máu có nhiều hồng cầu; địch mú nhiều xác bạch cầu; lẫn lộn dịch tơ má - Thành phần thứ bao gồm chất hình thành rối loạn chuyển hóa tổn thương mơ, kể : @ + Các hóa chất trung gian histamin, serotonin, acetylcholin + Các kinin huyết tương, protein có khối lượng phân tử nhỏ từ - 12 acid amin rối loạn tiêu protein (do enzym hậu đơng máu) Chúng có tác dụng đãn mạch, gây đau, chất điển hình thường gặp bradykinin + Các chất chiết từ địch ri có hoạt tính sinh lý leukotaxin làm tăng thấm mạch hóa ứng động bạch cầu (nay biết C5a bổ thể, PAF đại thực bào); leucotrien, sản phẩm chuyển hóa acid arachidonic; cytokin IL I, từ đại thực bào tế bào nội mơ hoạt hóa Chất gây sốt, gồm IL-1, PG TNFE (necrosin) + Các acid nhân : viêm acid nhân dẫn xuất chúng tăng rõ rt Các chất làm tăng thấm mạch, gây hóa ứng động bạch cầu, kích thích xun mạch bạch cầu, kích thích sản xuất bạch cầu, tái tạo mơ, tăng sinh kháng thể Lợi dụng tính chất người ta dùng acid nhân để điều trị lao phổi lao hang + Các enzym : huỷ hoại tế bào, nên ổ viêm có nhiều enzym thuộc nhóm hydrolase (như nói phần bạch cầu thực bào), ngồi cịn có hyaluronidase có tác dụng huỷ acid hyaluronic thành phần thành mạch làm tăng thấm mạch 215 Dịch ri viêm có tính chất bảo vệ, lượng nhiều gây chèn ép mô xung quanh gây đau nhúc, hạn chế hoạt động quan, có tràn dịch màng tim, màng phổi 2.1.3 Bạch cầu xun mạch Khi tính thấm thành mạch tăng, có mạch, máu chảy chậm, lúc bạch cầu rời khỏi địng trục, tiến phía ngoại vi tới bể mặt nội mô thành mạch Tại chúng trườn theo vách mạch (hiện tượng lăn), bám dính xuyên mạch Để q trình xảy cần có tham gia thụ thể bề mặt bạch cầu, chất hóa ứng động phân tử dính bạch cầu tế bào nội mơ Lịng mạch Selectin _ Íntegrin N Nội mạc Ngồi mạch Phản ứng tế bào Hình 14.2 Hiện tượng bạch cầu xuyên mạch Bạch cầu dạt bờ, lăn, bám dính —-> mạch vai trò chất selectin, tmmegrin chất hoá Hiện tượng chuyển bạch cầu bao gồm việc chân giả túc theo hướng Cơ chế : thụ thể 50 đến 50.000 cái/tế bào) để nhận biết chất hóa chỗ (như thành phần vi khuẩn bị dung giải N: formyl-methionin, sản phẩm PAF, LTHB4, chất tiết tương ứng chúng (adhesion) mặt bạch cầu tới ổ viêm gây viêm LPS vi bạch cầu thay đổi hình thái, mọc phong phú mặt bạch cầu (từ ứng động từ ngồi tới hay có thường peptid có tận hoạt hóa bổ thể : C5a, chất hình thành : tế bào gọi chung chemokin, có IL, 8) Sự liên kết tạo tín hiệu khởi đầu cho tổng hợp phân tử dính cầu cho hình thành chân giả theo hướng Để bạch cần có vai trò đại thực bào Dưới tác dụng yếu tố khuẩn chất hóa ứng động nói trên, đại thực bào hoạt hóa, tiết TNE, IL~-1 IL-6 làm cho nguyên bào xơ tế bào nội mô tiết TNF, IL-I thêm IL-8, MCP (monocyte chemoattractan protein) gây hóa ứng động mạnh xa hơn, kéo đại thực bào, bạch cầu trung tính tới mạch 216 _ si quanh ổ viêm Tại mạch bị dãn tác dụng chất gây đãn mạch hình thành phóng thích từ màng tế bào PG, LT sản phẩm chuyển hóa khác NO Mặt khác, tác dụng cytokin TNF, IL~-1, IL-8, tế bào nội mơ thành mạch hoạt hóa, tăng biểu lộ phân tử dính tương ứng với có mặt bạch cầu Chính nhờ phân tử dính tương ứng mà bạch cầu bám vào thành mạch, di chuyển giả túc, xuyên qua vách mạch ì tiến tới ổ viêm l Sau lách qua chỗ nối tế bào nội mơ thành mạch, bạch cầu xun qua màng nhờ tiết enzym collagenase ì bì Tùy thuộc vào chất tác nhân gây viêm, giai đoạn viêm, mà loại bạch cầu tới vị trí viêm có khác Ở hầu hết viêm cấp, giai đoạn đầu chủ yếu bạch cầu trung tính (6 - 24 đầu) monocyte (24 - 48 sau đó) cuối lympho Viêm dị ứng lúc đầu với bạch cầu trung tính cịn có bạch cầu toan lo,/) Hình 14.3 Bạch cầu xuyên mạch, tiết giai đoạn (TÊN mặc treo ruột ếch) dœ Hiện tượng bạch cầu xuyên mạch (trên màng reo ruột ếch) b Các giai đoạn xuyên mạch bạch cầu trung tính viêm c Bạch cầu thoát mạch (sơ đồ mao mạch cắt ngang) (Bên trái thành mạch bình thường, bên phải thành mạch viêm) 217 2.1.4 Bạch cầu thực bào Thực bào tượng bạch cầu bắt giữ (ăn) tiêu hóa đối tượng Như nói, bạch cầu tập trung đến ổ viêm, chúng tiếp tục di chuyển để tiếp cận với đối tượng thực bào Hiện tượng thực bào có thụ thể với C3b Fc (C3bR, FcR), đối tượng (trước gọi chung opsonin) Việc gắn với hợp cho trình thực bào Những chân giả vươn tới quanh hiệu nhờ chúng phủ C3b ïIg phần opsonin mở đối tượng thực bào, bọc kín chúng, hình thành khơng bào thực bào (phagosom) Sau Ïysosom tiến tới hịa màng để tạo phagolysosom, giải phóng vào chất Iysosom để tiêu huỷ đối tượng Khi đó, kính hiển vi bạch cầu bạt vi sinh vật bị huỷ Có chế giúp tiêu diệt yếu tố gây viêm : chế không phụ thuộc oxy _ chế phụ thuộc oxy - Cơ chế không phụ thuộc oxy nhờ hoạt động enzym Ìysosom hydrolase acid Chúng phân huỷ yếu tố gây viêm tế bào thực bào enzym thoát khỏi hốc thực bào Những hạt trung tính tiểu thực bào (bạch cầu đa nhân trung tính) có chứa Iysosym, lactoferrin, permeability increasing protein) có tác dụng đục thủng màng BPI (bacterial vi khuẩn, tế bào lạ phá huỷ chúng tương tự phức công màng (C5 - C9) bổ thể Trên thực tế đời sống bạch cầu ngắn lại chúng hoạt động thực bào Nếu số bạch cầu máu tăng lên thể mang ổ viêm bù đắp vượt mức sản xuất _ - Cơ chế phụ thuộc oxy : trình thực bào thường có kèm theo bùng nổ oxy hóa đo hoạt động hệ thống enzym : + NADPH oxydase : khử O; (phân tử)thành O; (nguyên tử, độc); + Myeloperoxydase : với có mặt CL, chuyển HO; thành HOCT Các gốc oxy tự đo chất oxy hóa, đặc biệt HOCT chất oxy hóa mạnh có tác dụng diệt vi khuẩn hiệu Nằm hốc thực bào chúng kéo clectron mà không kèm proton nên làm giảm pH hốc, hoạt hóa protease giúp tiêu điệt vị khuẩn mạnh + NO- synthetase : từ arginin O; tạo NO giúp chống yếu tố gây viêm thông qua việc làm huỷ hoại protein, acid nhân khuẩn Các enzym oxydase có hốc thực bào chúng có tác dụng điệt vi sinh vật ngoại bào, cịn NO-synthetase bào tương tế cũ bào có nhân (có, hay khơng có thẩm quyền miễn dịch) giúp tế bào chống lại đối sã „ thị tượng thực bào vị sinh vật nội bào Đối tượng thực bào bị thực bào nói tới tất vi sinh vật mảnh tế bào bị phân huỷ ổ viêm Khi bị thực bào, nghĩa đối tượng lọt vào hốc thực bào xảy khả : - Nó bị tiêu nhờ chế trên; gặp tuyệt đa số trường hợp - Nó khơng bị tiêu huỷ mà tồn lâu tế bào bụi than thực bào phổi (gây bệnh bụi than), chất hemosiderin gan bệnh xơ gan nhiễm sắt 2185 C _ hu - Nó khơng bị tiêu huỷ mà theo thực bào nơi khác gây ổ viêm (như bệnh lao mạn tính) - Nó làm chết thực bào vi khuẩn lao hay liên cầu khuẩn Sư RẾÝÿÝ MỐI CỢ7CC - Nó bị nhả mà tế bào thực bào không chết xi 7— Vùng viêm Vi khuẩn Thụ thể Vùng khuếch tán chất hoá ứng động Hốc thực bào Hình 14.4 Bạch cầu di chuyển thực bào (A B) Bạch cầu ải chuyển tới vùng có nơng độ cao chất hố ứng động (tức tới ổ viêm) Đó chất khuẩn tiết (ví dụ: peptid có tận N - formpyl - methionin), sẵn phẩm bổ thể C5a, sản phẩm acid arachidonic (leucotrien B4), cytokin (họ chemokin: IL8) Các chất gắn vào thụ thể bề mặt bạch cầu, tác động vào nội bào làm bạch câu mọc chân giả hướng ổ viêm Sự thực bào mạnh lên nhờ C3b Fc (của kháng thể) gắn lên thụ thể chúng bề mặt bạch cầu Trong q trình thực bào, mơi trường thực bào ảnh hưởng đến thực bào Có yếu tố làm tăng thực bào, có yếu tố ức chế thực bào Sau số yếu tố ảnh hưởng đến khả thực bào 219 Yếu tố tăng cường Yếu tố ức chế - Nhiệt độ 37 - 39°C - Nhiệt độ 40°C trở lên - pH trung tính (khi sung huyết động mạch) - pH 6,6 (sung huyết tĩnh mạch) - Huyết tương có bổ thể, Ig (opsonin) - Tia phóng xạ mạnh - Các ion Ca"”, Na" - Chất nhày dày - Cafein - Thuốc ngủ, thuốc mê, corticoid v.v 2.2 RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Tại ổ viêm q trình oxy hóa tăng làm tăng nhu cầu oxy, sung huyết động mạch chưa đáp ứng kịp Do vậy, pH tiến tới giảmvà giảm thật bắt đầu chuyển sang sung huyết tĩnh mạch, từ kéo theo hàng loạt rối loạn chuyển hóa glucid, lipid protid 2.2.1 Rối loạn chuyển hóa glucid Glucid nguồn lượng chủ yếu thực phản ứng viêm, trình thực bào tiêu thụ lớn Thực nghiệm cho thấy tiêm chất ức chế chuyển hóa glucid (acid mono-iodo-acetic) cường độ viêm giảm hẳn Ở giai đoạn - " sung huyết động mạch, chuyển hóa glucid chủ yếu khí, tạo CO¿;, đồng máu mang Muộn hơn, bắt đầu có chuyển hóa yếm khí, tạo acid lactic tích lại Ổ viêm giao lưu ổ viêm với thể bị hạn chế, pH giảm dần từ vào Khi viêm nặng tình trạng nhiễm toan lan tồn thể Thêm vào viêm thường có sốt nguyên nhân làm tăng chuyển hóa toàn thân, tăng sử dụng glucose làm xuất nhiễm acid máu œ ben ke lip¡d l_m kết2) m J=m œ C0 co; t3 mm = te ® bóa glucid kéo theo rối Ì = Rối loạn chuyển x§o le) 2.2.2 Rối loạn chuyển hóa lipid viêm lượng acid béo, lipid thể xetonic tăng cao Ngtguyên nhân tăng giángs hóa lipmd “+ ỨO Eạ, > ngồi hậu rối loạn chuyển hóa glucid cịn enzym chuyển hóa lipid từ tế bào viêm từ vi khuẩn phóng thích Tại nơi viêm, tác dụng yếu tố gây viêm thấy màng tế bào tế bào ổ viêm có chuyển hóa acid arachidonic thành prostaglandin leucotrien — chất gây dãn mạch mạnh, gây sốt (PG) điều góp phần làm rối loạn vận mạch rối loạn chuyển hóa nặng 220 l“ hoạt tính cao enzym protease TNF, tồn Các chất chuyển hóa dở dang polypeptid (một số acid amin sinh đường góp phần tạo lượng glucid) - s Si Chuyển hóa protid tăng song khơng hịan acid amin tăng lên tích lại thay phần nhu cầu G@ 2.2.3 Rối loạn chuyển hóa protid 2.3 TỒN THƯƠNG MƠ Tại ổ viêm thường thấy có loại tổn thương : - Tổn thương tiên phát đo nguyên nhân gây viêm tạo ra; phải có tổn thương tiên phát chỗ phát triển thành ổ viêm Thực nghiệm gây chết dù hàng loạt bạch cầu hay hồng cầu mạch khơng có viêm - Tổn thương thứ phát rối loạn ổ viêm gây nên - Tổn thương tiên phát : tùy theo cường độ nguyên nhân viêm mà tổn thương nhỏ (kim châm, chầy sước ) lớn (dập nát chấn thương, nhiễm khuẩn độc lực cao ) gây hoại tử tế bào hay nhiều _~ Tổn thương thứ phát : quan trọng phụ thuộc khơng vào cường độ ngun nhân mà cịn vào mức độ phản ứng thể Phản ứng mạch _ mấu, tế bào thực bào, hình thành dịch rÍ viêm có tác dụng khu trú loại trừ yếu tố gây bệnh, song phản ứng bảo vệ này, tùy mức độ, lại gây ứ máu, lại tạo nhiều chất có khả làm thiểu dưỡng, tổn tỉ:zơng hoại tử tế bào 2.4 TĂNG SINH TẾ BÀO - QUÁ TRÌNH LÀNH VẾT THƯƠNG Viêm bắt đầu tổn thương tế bào kết thúc trình phân triển tái tạo Ngay giai đoạn đầu có tăng sinh tế bào (bạch cầu đa nhân trung iính, đơn nhân limpho bào) Về cuối, tăng sinh vượt mức hoại tử khiến ổ viêm sửa chữa Các tế bào nhu mô quan viêm tái sinh đầy đủ khiến cấu trúc chức quan phục hồi; khơng phần nhu mơ bị thay mô xơ (sẹo) Nguyên bào xơ (fibroblast) giữ vai trị chủ yếu q trình hàn gắn vết thương Chúng nhạy cảm với cytokin IL-4, TNF, yếu tố sinh trưởng (FGF-b, PDGTE ), với C5a LFB4 Trên bể mặt chúng có thụ thể tiếp nhận protein khung đỡ (collagen I, H, IH, fibronecun, tropoelastin, elastin) Các yếu tố điều hòa phân triển nguyên bào xơ tiết protein khung đỡ Quá trình lành tạo mơ xơ q trình động vừa tạo protein khung đỡ vừa dọn cũ hư hại để tạo hình thể gần chưa vị viêm Sự tân tạo mạch máu tế bào nội mạc mạch gần kích thích yếu tố sinh trưởng, chúng phân triển tiến sâu vào mơ sẹo hình thành ni dưỡng Mơ xơ mạch máu sở hình thành mơ sẹo thay cho nhu mô tổn thương, làm lành vết thương đ đợng | Q trình lành tổn thương có tồn vẹn hay khơng cịn tùy thuộc vào nhiều yếu tố: quan 8ây viêm bị viêm, mức độ hoại tử, thời gian viêm, hoạt lực yếu tố 221 Tácnhân | - —> Gây viêm đaì% M bo ' — b |_› Sung huyết động mạch -> Tăng tính thấm Phóng thích chất từ tế bào chết Hệ C' Chết tế bào Hoạt hoá ——>< Hệ Kinn ———_›> chỗ Hệ đơng máu Tập trung mạch - bạch cầu —> Cục máu đồng vi mạch —> Kích thích tận b NG de—— thần kinh O Phóng hạt từ tế bào Mast Cơ chế bước viêm cấp - Thoạt tiên phải có lượng đủ tập trung tế bào chết (do nguyên nhân gây viêm gây r4) Từ xảy ra: _a Sự phóng hạt Mastocyt b Sự phóng thích chất từ tế bào chết (Lysosom) c Sự hoạt hố bổ thể, đơng máu kinin chỗ Các hệ là: Sung huyết động mạch (đỏ, nóng); tăng áp lực thủy tĩnh tính thấm (phù, dịch rÍ viêm); hấp dẫn bạch đi: câu; tiiếy đơng L8 lấysẻ Tímắu ổ viêm; kích títhích tận thân kinh (đan) €Ci?iớy kbCÍt GỮ 2.5 VIÊM MẠN TÍNH Những điều trình bày thuộc viêm cấp tính Nhiều bệnh có viêm cấp, kết thúc khỏi chết mà khơng chuyển sang mạn tính (sởi, đậu mùa, viêm ống thận ) Viêm cấp tính loại trừ hịan tồn, khơng để lại hậu đáng kể cấu trúc hay chức cho quan mô bị viêm (khỏi bệnh), chuyển sang viêm mạn tính, dấu hiệu cấp diễn bề ngồi (sưng, nóng, đỏ, đau) khơng rõ rệt - khơng có - viêm cấp Rất hay gặp viêm gan cấp chuyển sang viêm gan mạn, viêm đường tiết niệu cấp (thận, bể thận, bàng quang) chuyển thành mạn; bệnh lậu, mắt hột nhiều bệnh khác có tình trạng tương tự 222 Viêm mạn tính bắt đầu từ đầu, chế bảo vệ chống viêm thể không sớm loại trừ tác nhân gây viêm mà kiểm chế chúng Chẳng hạn, bệnh phong, mắt hột, lupus ban đỏ Nhưng đa số từ viêm cấp chuyển sang Tác nhân _ Khỏi/khơng khỏi Viêm cấp tính gây viêm Viêm mạn tính | _——+| Khỏikhơng khỏi Tạo mơ hạt Do vậy, biểu viêm mạn tính gồm : - Tiết dịch, sưng, đỏ nóng khơng rõ rệt, khơng có - Chức mơ quan bị ảnh hưởng, suy giảm chậm chạp - Hiện tượng huy động bạch cầu cịn, khơng lớn, tình trạng tăng bạch cầu trung tính khơng rõ rệt; có thực bào ổ viêm không mạnh mẽ : đủ sức khống chế yếu tố gây viêm mà không loại trừ được; thể đủ thời gian để huy động biện pháp bảo vệ lymnpho bào thực hàn gắn phần thâm nhập tế bào xơ non (fibroblast) vào ổ viêm; nhiên hàn gắn chậm Điều kiện để viêm cấp chuyển thành mạn tính : - Yếu tố gây viêm cịn tồn (vi khuẩn khơng bị tiêu diệt hết, đị vật chưa loại trừ triệt để, tiếp tục tạo ) nô - Bạch cầu hạt trung tính đại thực bào tiếp tục tới ổ viêm không đủ sức loại trừ hẳn yếu tố gây bệnh mà kiểm chế trì cân Nói khác, bạch cầu tiếp tục chết ổ viêm (tạo dịch nhiều mủ) sác - Có thâm nhiễm tham gia lympho-bào ổ viêm; quan sát để n8 ›an thư ỳng lậu, dàng kính hiển vị - Có thâm nhập tham gia hàn gắn tế bào sợi non (tạo mô xơ mạch máu) Ở rìa ổ viêm Trong đa số trường hợp, cuối viêm mạn tính bị loại trừ, để lại seo (xơ) lớn hay nhỏ; có kéo đài để : (1) Chuyển sang dạng tạo thành mô hạt bị loại trừ để lại sẹo lồi (2) Làm chết bệnh nhân đo suy kiệt (lỗ rò viêm xương, viêm cầu thận nhiễm mỡ, lao hạch, bụi phổi ) 3y) (vi khuẩn, dị vật, kháng nguyên) ~> Bạch cầu loại tiếp tục vào | ỹ Yếu tố gây viêm tồn ổ viêm (đề kháng tạo mủ) @ @ @) œ = Sự tham gia tế bào sợi Ỹ Viêm mạn Ạ Ỹ _ = ẹ o đ =1 T c hi chết phóng hạt Ỹ Bạch cầu trung tính tiếp tục _> —> _ Hình thành sẹo Viêm mạn tính Có thể đầu, đa số viêm cấp chuyển sang Điều kiện xuất viêm mạn: - Yếu tố gây viêm khơng loại trừ (bạch cầu trung tính đủ sức kiểm chê) - Có thâm nhiễm lympho bào tham gia tế bào sợi (tạo sẹo) 224 2.6 SƠ LƯỢC VỀ CYTOKIN TRONG VIÊM Viêm tìm hiểu sâu mức phân tử, nhờ ngày sáng tỏ, mang lại nhiều lợi ích thực tế lâm sàng Nghiên cứu cytokin viêm giúp y học thấy rõ liên quan viêm với miễn dịch Trong viêm, người ta chia nhóm cytokin: - Loại thúc đẩy phản ứng viêm gồm hai chất chủ yếu: IL-! TNF-; đồng thời hai chất gây sốt - Loại ức chế phản ứng viêm: gồm nhiều cytokin khác gồm thụ thể hoà tan Sự cân hoạt động hai nhóm cytotin giúp thể có cường độ phạm vi viêm phù hợp với đề kháng trước yếu tố gây viêm 2.6.1 Cytokin gây viêm 2.6.1.1 Gia đình IL¬1 Gia đình IL-1, gồm thành viên: chất đồng tác (agonists) - tức có tác dụng chiều, hay hiệp đồng tác đụng, gọi IL-1 IL-; chất đối tác (antagonist) với thụ thể chúng: chất IL-1 receptor antagonist, ký hiệu: I-lra - e Cytokin IL-I IL- Chúng mặt tế bào đích: thụ thể tác dụng Tuy nhiên, IL-I sản xuất chủ yếu bám lên tế bào số tế bào typ Ï IL- màng tế sản xuất ra; có loại thụ thể bể HL~1 Do vậy, suy chúng hiệp đồng mã hố hai gen khác IL-] bào, ÏL- lại chủ yếu tiết khỏi - Thụ thể typ Ï IL-1 có mặt hầu hết tế bào miễn dịch không miễn dịch, đo IL-1 có khả lơi kéo đơng đảo tế bào vào phản ứng viên kích thích chúng sinh loạt chất tham gia phản ứng viêm sốt Ví dụ, nghiên cứu phát lL-1 hoạt hố gen sinh enzym NO synthase, cyclooxygenase, cytokin, phân tử gây kết dính, protein pha cấp cytokine, chemokine khác - IL~1 cịn có thụ thể khác, gọi thụ thể typ HH IL~-I bị hoạt tính gắn vào thụ thể typ này, vậy, người ta coi chế điều hoà viêm IL-1 sản xuất nhiều đe doa gây phản ứng viêm mức - Ngoài dạng bám bề mặt tế bào, thụ thể typ H IL-1 cịn bị cất enzym metalloprotease có mặt tế bào, giải phóng máu để bắt giữ IL-1I ức chế tín hiệu IL-1 Loại thụ thể hồ tan xếp vào nhóm cytokin chống viêm, với tác dụng sinh học điều hoà phản ứng viêm 225 e_ Chất đối tác thụ thểIL-] (IL-l receptor antagonist, ký hiệu: IL-lra) Tác phản ứng tế bào ứng viêm dụng bề mặt khả sinh học viêm Còn dạng nội bào bị chết già (apoptosis), 2.6.1.2 TNE® tế bào ngăn cản IL-1 gắn vào thụ thể Do vậy, IL-1ra coi có chức IL-lIra giải phóng gây nhờ kiểu chết khơng (hoặc ít) điều hồ tác dụng gây phản (Tumor necrosis ƒactor-) Sơ lược TNF (Tumor necrosis factor: yếu tố gây hoại tử u) trước có tên cachectin (chất gây suy mịn) nói lên tác dụng sinh học Nó sản xuất nhiều thể bị ung thư, đồng thời làm thể suy mòn Nay, thấy TNE- cytokin gây viêm quan trọng Tiêm TNF- vào vị trí làm nơi nhanh chóng xuất ổ viêm cấp điển hình với dấu hiệu sưng, nóng, đỏ đau, phối hợp với IL-1 IL-6 ®_ Nguồn gốc Chủ yếu từ đại thực bào, kích thích yếu tố gây viêm (ví dụ LPS, IL-lvà sản phẩm vi khuẩn) Ngoài sản xuất từ lympho-bào, mast, tế bào nội mạc, mô mỡ, fibroblast, tim mô thần kinh TNF- có tác dụng đa hướng đáp ứng viêm Là phân tử gồm đồng phân có khả gắn với thụ thể khác bề mặt tế bào: thụ thể p55 thụ - thể p75 Rất nhiều chế tác dụng TNF - mức phân tử làm sáng tỏ (xem Miễn dịch học) e_ Tác dụng sinh học - Thần kinh: TNE - kích thích vùng đổi trục yên - thượng thận làm tết _ | đồng thời kích thích trung tâm sốt ức chế trung tâm thèm ăn corticosteroid, - Gan: tế bào gan, TNE - kích thích sản xuất protein pha cấp, làm tăng nồng độ protein phản ứng C Nó cảm ứng kháng insulin - Bạch cầu đa nhân trung tính: bị hấp dẫn mạnh mẽ tới vùng có nồng độ cao FNE bị bám đính vào vào nội mạc mạch máu - Đại thực bào: trình thực bào tăng cường, đồng thời sản xuất IL-l; PEG2 (prostaglandin E2 - lipid gây viêm) - Trên mô mỡ: tăng cường khả kháng ¡insulin, khiến nồng độ ølucose huyết tăng cao viêm - Nếu nồng độ cao TNE - có tác dụng làm xuất triệu chứng viêm cấp., ngược lại nồng độ thấp kéo dài gây suy kiệt thể 226 2.6.2 Nhóm cytokin chống viêm Vai trị sinh lý điều hồ phản ứng viêm có cường độ cao Ngoài cytokin đối kháng trực tiếp với cytokin gây viêm, nhóm cịn có thụ thể hồ tan huyết tương có tác dụng bắt giữ làm bất hoạt cytokin gây viêm Các bảng đưới tóm tắt số chủ yếu cytoKin thụ thể chống viêm Cytokin tham gia chống viêm Tác dụng chủ yếu Nguồn gốc Cytokine Đơn nhân, ĐTB Chất ức chế đặc hiệu IL-1 IL-18 I4 Th2, mast, B Kích thích phát triển Th2, ức chế tổng hợp cytokin gây viêm LPS cảm ứng IL-6 T, B, đơn nhân, đa nhân trung tính ` ` Ức chế sản xuất TNF IL-1 từ ĐT IL-10 Đơn nhân/ ĐTB, T (Th2), Ức chế sản xuất cytokin từ đơn nhân / ĐTB BC IL-1ra trung tính ức chế đáp ứng Th1 B Tế bào stroma, tế bào xơ _ | Ức chế đơn nhân / ĐTB sản xuất cytokin gây IL-44 viêm thúc đẩy đáp ứng Th2 non l chiaz xẻ thụ H thể với IL-4; , làm hợp Phối ki với IL-4 -13 tL-19 Thể TGE- Th2 giảm chức đơn nhân / ĐTB { Ức chế đơn nhân / ĐTB biểu lộ MHC-II sản xuất cytokin gây viêm Các thụ thể hồ tan cytokin với hoạt tính chống viêm Tác dụng chủ yếu Nguồn gốc Thụ thể hồ tan Thụ thể hồ tan TNF, có Nhiều dòng tế bào tên p55 (sTNFRI (Multiple cell lines) SINFRp55) Thụ thể hồ tan TNF, có Nhiều dịng tế bào tên p75 (sTNFRII (Multiple cell lines) Gắn vào trimers TNF máu, ngăn TNF gắn vào thụ thể màng tế bào Như sTNFRp75) Thụ thể hoà tan typ IL1 (ký hiệu: slL-1RH) Thụ thể typ IL-1 gắn xương Gắn vào IL-1 máu, ngăn cản IL-1 gắn vào thụ thể typ màng tế bào Như Thụ B, đa nhân trung tính, tế bào tiền thân tuỷ IL-18BP) làm IL-1 tác dụng màng, ký hiệu: mlL-1RII Protein gắn IL-18 (ký hiệu: thể bẫy Lách nhiều dịng khác Thụ thể hồ tan IL-8 (làm mát tác dụng) 227 APC nừ ý v26 hàn an": IL-6, IL-4, IL-13~a, TNF IFNy Cell mediated +4 »> Humoral inmune response; response; Intracellular Exfracellular pathogens pathogens Hình 14.5 Vai trị cytokin cân phản ứng viêm miễn dịch Chú thích hình vẽ Dưới tác dụng IL-12 IL-4, tế bào THO biệt hoá thành THỊ1 TH2 - THỊ sẩn xuất interferon -gamma, IL-2và TNF có vai trị đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào - TH2 sản xuất IL-10, IL-6, IL-4, lL-13 có vai trị đáp ứng miễn dịch dịch thể - Đường liên tục: kích thích - Đường chấm chấm: ức chế QUAN HỆ GIỮA PHÁN ỨNG VIÊM VÀ CŨ THỂ Đó ảnh hưởng hai chiều : tồn thân có ảnh hưởng tới ổ viêm ngược lại ổ viêm ảnh hưởng tới toàn thân 3.1 ẢNH HƯỚNG CỦA CƠ THỂ ĐỐI VỚI PHẢN ỨNG VIÊM 3.1.1 Ảnh hưởng trạng thái thân kinh phản ứng viêm Trạng thái thân kinh có ảnh hưởng sâu sắc đến q trình phát sinh, phát triển viêm Người động vật có thần kinh trạng thái ức chế phản ứng viêm ˆ 228 t ... nguyên nhân : viêm nhiễm khuẩn viêm vô khuẩn ¬ Theo vị trí : Viêm nơng, viêm sâu (bên bên trong) - Theo dịch rỉ viêm : Viêm dịch, viêm tơ huyết, viêm mủ tùy theo dịch viêm giống huyết thanh, huyết... Ngồi ra, viêm bị gây phản ứng kết hợp kháng nguyên - kháng thể viêm cầu thận, viêm tượng Arthus 1.3 PHÂN LOẠI VIÊM Có nhiều cách phân loại, cách đưa lại lợi ích riêng - Theo nguyên nhân : viêm nhiễm... đoạn ứ máu b) Thành phần tính chất dịch rỶ viêm: Tùy theo nguyên nhân gây viêm giai đoạn viêm mà tính chất, màu sắc thành phần dịch rỉ viêm có khác Dịch rỉ viêm khác dịch thấm nồng độ protein cao,