Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.

Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.

i BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM VÀ ĐÀO TẠO KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ BÀN VĂN PHÚC Bàn Văn Phúc HĨA HỮU CƠ TỔNG HỢP BETA- VÀ DELTA-CARBOLINE BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2022 BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM VÀ ĐÀO TẠO KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Bàn Văn Phúc TỔNG HỢP BETA- VÀ DELTA-CARBOLINE BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING Chuyên ngành : Hóa hữu Mã số: 8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC … NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : TS TRẦN QUANG HƯNG Hà Nội - 2022 MỤC LỤC BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC HÌNH x DANH MỤC SƠ ĐỒ xi MỞ ĐẦU .1 Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu .2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .3 1.1 CÁC HỢP CHẤT β-CARBOLINE .3 1.1.1 Cấu trúc 1.1.2 Hoạt tính sinh học .3 1.1.2.1 Hoạt tính chống ung thư 1.1.2.2 Hoạt tính chống ký sinh trùng .5 1.1.2.3 Hoạt tính kháng khuẩn 1.1.2.4 Hoạt tính chống vi rút 1.1.3 Các phương pháp tổng hợp β-carboline 1.1.3.1 Phản ứng Pictet-Spengler 10 1.1.3.2 Tổng hợp với xúc tác kim loại chuyển tiếp 11 1.1.3.3 Cộng đóng vịng không kim loại 13 1.1.3.4 Quang hóa anilinopyridins 14 1.2 CÁC HỢP CHẤT Δ-CARBOLINE 14 1.2.1 Cấu trúc 14 1.2.2 Hoạt tính sinh học 15 1.2.2.1 Hoạt tính chống ung thư 15 1.2.2.2 Hoạt tính chống sốt rét 16 1.2.3 Các phương pháp tổng hợp .17 1.2.3.1 Phản ứng ghép chéo xúc tác Pd 18 1.2.3.2 Phản ứng cộng đóng vịng [2 + + 2] 18 1.2.3.3 Quang hóa anilinopyridins 19 1.2.3.4 Đóng vịng pyridine .19 1.2.3.5 Đóng vịng benzen 20 1.2.3.6 Phản ứng Domino 20 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING SỬ DỤNG XÚC TÁC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP 21 1.3.1 Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác paladi 21 1.3.2 Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác đồng 23 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 26 2.1 HÓA CHẤT, NGUYÊN VẬT LIỆU SỬ DỤNG .26 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.2.1 Phương pháp tổng hợp chất .28 2.2.2 Phương pháp tinh chế xác định cấu trúc hợp chất nghiên cứu 28 2.3 THỰC NGHIỆM 29 2.3.1 Quy trình chung A để tổng hợp 3-bromo-2-(2-bromophenyl) pyridin (1a) 3-bromo-4-(2-bromophenyl) pyridin (1b) 29 2.3.2 Quy trình chung B tổng hợp: 5-benzyl-5H-pyrido [3,2-b] indole (3a) dẫn xuất 29 2.3.3 Quy trình chung C tổng hợp 9-benzyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 5a dẫn xuất .31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 33 3.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETA VÀ DELTA CARBOLINE BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING 33 3.1.1 Kết tổng hợp delta carboline 33 3.1.2 Kết tổng hợp beta carboline 35 3.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT CARBOLINE ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC 36 3.2.1 Kết xác định cấu trúc 5-benzyl-5H-pyrido [3,2-b] indole (3a) 36 3.2.2 Kết xác định cấu trúc 5-(4-Methoxybenzyl)-5H-pyrido [3,2-b] indole 3b 38 3.2.3 Kết xác định cấu trúc 5-(4-Fluorobenzyl) -5H-pyrido [3,2-b] indole 3c 39 3.2.4 Kết xác định cấu trúc 5-Propyl-5H-pyrido [3,2-b] indole 3d… 41 3.2.5 Kết xác định cấu trúc 5-Phenyl-5H-pyrido [3,2-b] indole 3e… 42 3.2.6 Kết xác định cấu trúc 9-benzyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 4a… 44 3.2.7 Kết xác định cấu trúc 9- (4-Methylbenzyl) -9H-pyrido [3,4-b] indole 4b………… 45 3.2.8 Kết xác định cấu trúc 9- (4-Fluorobenzyl) -9H-pyrido [3,4-b] indole 4c 47 3.2.9 Kết xác định cấu trúc 9-Propyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 4d… 48 3.2.10 Kết xác định cấu trúc 9-Phenyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 4e 50 KẾT LUẬN .52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu luận văn cơng trình nghiên cứu tơi dựa tài liệu, số liệu tơi tự tìm hiểu nghiên cứu Chính vậy, kết nghiên cứu đảm bảo trung thực khách quan Đồng thời, kết chưa xuất nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực sai tơi hồn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Học viên Bàn Văn Phúc LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới TS Trần Quang Hưng, trực tiếp hướng dẫn thực luận văn, người quan tâm, động viên tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi chân thành cảm ơn tập thể cán phòng Hoạt chất sinh học, Viện Hóa học - Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, tạo điều kiện tốt điều kiện, thiết bị thí nghiệm trình tơi làm thực nghiệm giúp tơi có kết khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy giáo khoa Hóa học, Học viện khoa học công nghệ trang bị cho kiến thức chun mơn bổ ích thời gian thực khóa học Tơi xin chân thành cảm ơn Học viện khoa học công nghệ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi muốn gửi lời cảm ơn tới bố mẹ tơi, tới gia đình bạn bè, người ủng hộ, giúp đỡ động viên tơi suốt q trình học tập qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng Học viên Bàn Văn Phúc năm 2022 BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT BINAP 13 2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl C NMR Phổ cộng hưởng từ carbon 13 DMSO Dimethyl sulfoxide Dppe 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane EMA Cơ quan Dược phẩm Châu Âu FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ HCV Virus viêm gan C H NMR Phổ cộng hưởng từ proton IPr.HCl 1,3-Bis-(2,4,6-Tribenzhydrylphenyl)-1H-imidazol-3-ium chloride IC50 Nồng độ ức chế tối đa nửa MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMP N-Methyl-2-pyrrolidone Sphos 2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl DANH MỤC BẢNG Bảng Hoạt tính kháng khuẩn in vitro canthine (8 12) Bảng 2: IC50 dẫn xuất δ-Carboline (2a-2d, 3a-3d, 4a-4h) tế bào ung thư HT29, HCT116, A549 H299.[46] 16 Bảng 3: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng 33 DANH MỤC HÌNH Hình β-Carboline .3 Hình Cấu trúc hợp chất RSL3 Hình Chất ức chế protein kháng ung thư vú (ABCG2) Hình dẫn xuất β-carboline thay vị trí số Huang tổng hợp .5 Hình Hợp chất 6-11 Hình Các hợp chất muối β-carboline có hoạt tính kháng khuẩn .8 Hình Các dẫn xuất β-carboline sửa đổi vị trí với amit .9 Hình Thuốc chống TMV Wang Hình δ‐carboline 15 Hình 10 Cấu trúc hợp chất 22 15 Hình 11 Các hợp chất thu từ dịch chiết Cryptolepis sanguinolenta 17 3.2.7 Kết xác định cấu trúc của 9- (4-Methylbenzyl) -9H-pyrido [3,4-b] indole 4b Các tín hiệu cộng hưởng proton thể rõ nét phổ đồ cụ thể sau: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H) Trên phổ 13C-NMR tín hiệu 17 cacbon: 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 141.62, 138.68, 137.65, 136.68, 133.27, 131.94, 129.62, 128.89, 128.73, 126.50, 121.98, 121.21, 120.03, 114.68, 109.83, 46.84, 21.04 3.2.8 Kết xác định cấu trúc của 9- (4-Fluorobenzyl) -9H-pyrido [3,4-b] indole 4c Các tín hiệu cộng hưởng proton thể rõ nét phổ đồ cụ thể sau: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 2H), 7.00 – 6.92 (m, 2H), 5.56 (s, 2H) Trên phổ 13C-NMR tín hiệu 14 cacbon: 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 162.37 (d, J = 246.5 Hz), 141.49, 138.80, 132.02 (d, J = 3.1 Hz), 131.68, 128.88, 128.21, 128.15, 122.10, 121.29, 120.27, 116.02, 115.85, 109.69 3.2.9 Kết xác định cấu trúc của 9-Propyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 4d HRMS (ESI): Chỉ công thức dựa theo khối lượng C 14H14N2 ([M+1]+): 211.12297, phù hợp với khối lượng mol 211.1243 Các tín hiệu cộng hưởng proton thể rõ nét phổ đồ cụ thể sau: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.01 – 7.96 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 – 7.24 (m, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) Trên phổ 13C-NMR tín hiệu 14 cacbon: 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 141.49, 138.10, 131.56, 128.66, 128.54, 121.98, 121.98, 120.99, 119.69, 114.71, 109.61, 45.03, 22.52, 11.73 3.2.10 Kết xác định cấu trúc của 9-Phenyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 4e Các tín hiệu cộng hưởng proton thể rõ nét phổ đồ cụ thể sau: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H) Trên phổ 13C-NMR tín hiệu 15 cacbon: 13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 141.74, 139.56, 136.76, 132.92, 130.15, 129.14, 128.74, 128.10, 126.86, 121.85, 121.52, 120.71, 114.58, 110.60 KẾT LUẬN Chúng đề xuất tổng hợp thành công dẫn xuất β- δcarboline phương pháp tổng hợp mẻ hiệu quả, dựa phản ứng double C-N coupling xúc tác Cu: - Đã xây dựng quy trình tổng hợp β-, δ- carboline hiệu quả, rẻ tiền sử dụng xúc tác đồng - Đã tối ưu hóa điều kiện phản ứng để thu điều kiện thích hợp nhất, cho hiệu suất chuyển hóa cao, dễ phân lập sản phẩm - Đã tổng hợp dẫn xuất δ- carboline dẫn xuất β-carboline - Đã xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ NMR - Các kết đăng 01 báo khoa học tạp trí quốc tế Synlett TÀI LIỆU THAM KHẢO Cao, R., et al., beta-Carboline alkaloids: biochemical and pharmacological functions Curr Med Chem, 2007 14(4): p 479-500 Miyake, F.Y., K Yakushijin, and D.A Horne, Biomimetic synthesis of grossularines-1 Angew Chem Int Ed Engl, 2005 44(21): p 3280-2 Szabó, T., B Volk, and M Milen, Recent Advances in the Synthesis of βCarboline Alkaloids Molecules, 2021 26(3) Im, Y and J.Y Lee, Effect of the position of nitrogen in pyridoindole on photophysical properties and device performances of α-, β-, γ-carboline based high triplet energy host materials for deep blue devices Chemical Communications, 2013 49(53): p 5948-5950 Wang, H., et al., Synthesis and photophysical properties of carboline derivatives and their applications in OLEDs Molecular Crystals and Liquid Crystals, 2017 651(1): p 133-141 Moon, J.S., et al., δ-Carboline-based bipolar host materials for deep blue thermally activated delayed fluorescence OLEDs with high efficiency and low roll-off characteristic RSC Advances, 2018 8(31): p 17025-17033 Tan, J., et al., Design, synthesis, characterization and application of a novel electron-deficient moiety 1,5-diazacarbazole in high triplet energy host materials Journal of Materials Chemistry C, 2016 4(23): p 52225230 Saranya, S and G Anilkumar, Copper Catalysis, in Copper Catalysis in Organic Synthesis 2020 p 1-5 Rätsch, C., The encyclopedia of psychoactive plants: ethnopharmacology and its applications 2005: Simon and Schuster 10 Baiget, J., et al., Manganese dioxide mediated one-pot synthesis of methyl 9H-pyrido [3, 4-b] indole-1-carboxylate: Concise synthesis of alangiobussinine Beilstein J Org Chem 2011 7(1): p 1407-1411 11 Dai, J., et al., β-Carboline alkaloid monomers and dimers: Occurrence, structural diversity, and biological activities European Journal of Medicinal Chemistry 2018 157: p 622-656 12 Xie, Y., et al., Ferroptosis: process and function Cell Death & Differentiation, Cell Death Differ 2016 23(3): p 369-379 13 Yang, W.S and B.R Stockwell, Synthetic Lethal Screening Identifies Compounds Activating Iron-Dependent, Nonapoptotic Cell Death in Oncogenic-RAS-Harboring Cancer Cells Chemistry & Biology, 2008 15(3): p 234-245 14 Yang, Wan S., et al., Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4 Cell, 2014 156(1): p 317-331 15 Spindler, A., K Stefan, and M Wiese, Synthesis and Investigation of Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Inhibitors of the Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2) Journal of Medicinal Chemistry, 2016 59(13): p 6121-6135 16 Cao, R., et al., Design, synthesis and 3D-QSAR of β-carboline derivatives as potent antitumor agents European Journal of Medicinal Chemistry, 2010 45(6): p 2503-2515 17 Ikeda, R., et al., Structure–activity relationship in the antitumor activity of 6-, 8- or 6,8-substituted 3-benzylamino-β-carboline derivatives Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 22(10): p 3506-3515 18 Chen, Y.-F., et al., Synthesis and biological evaluation of novel 3,9substituted β-carboline derivatives as anticancer agents Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015 25(18): p 3873-3877 19 Davis, R.A., et al., (+)-7-Bromotrypargine: an antimalarial β-carboline from the Australian marine sponge Ancorina sp Tetrahedron Letters, 2010 51(4): p 583-585 20 Van Baelen, G., et al., Structure–activity relationship of antiparasitic and cytotoxic indoloquinoline alkaloids, and their tricyclic and bicyclic analogues Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009 17(20): p 72097217 21 Pedroso, R.B., et al., Beta-carboline-3-carboxamide derivatives as promising antileishmanial agents Annals of Tropical Medicine & Parasitology, 2011 105(8): p 549-557 22 Olmedo, G.M., et al., Antifungal activity of β-carbolines on Penicillium digitatum and Botrytis cinerea Food Microbiology, 2017 62: p 9-14 23 O'Donnell, G and S Gibbons, Antibacterial activity of two canthin-6-one alkaloids from Allium neapolitanum Phytother Res 2007 21(7): p 653657 24 Roggero, C.M., J.M Giulietti, and S.P Mulcahy, Efficient synthesis of eudistomin U and evaluation of its cytotoxicity Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014 24(15): p 3549-3551 25 Dai, J., et al., Design and synthesis of C¹⁰ modified and ring-truncated canthin-6-one analogues as effective membrane-active antibacterial agents Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2018 28(18): p 3123-3128 26 Hsieh, P.-W., et al., A New Anti-HIV Alkaloid, Drymaritin, and a New CGlycoside Flavonoid, Diandraflavone, from Drymaria diandra Journal of Natural Products, 2004 67(7): p 1175-1177 27 Wang, Y.-H., et al., Flazinamide, a novel β-carboline compound with anti- HIV actions Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007 355(4): p 1091-1095 28 Ashok, P., et al., Design, synthesis of new β-carboline derivatives and their selective anti-HIV-2 activity Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015 25(6): p 1232-1235 29 Song, H.-j., et al., Design, synthesis, anti-TMV, fungicidal, and insecticidal activity evaluation of 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3carboxylic acid derivatives based on virus inhibitors of plant sources Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014 24(22): p 5228-5233 30 Pelletier, S.W and N.V Mody, Chapter The Chemistry of C20Diterpenoid Alkaloids, in The Alkaloids: Chemistry and Physiology, R.G.A Rodrigo, Editor 1981, Academic Press p 99-216 31 Zhao, M., et al., Synthesis and cytotoxic activities of β-carboline amino acid ester conjugates Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006 14(20): p 6998-7010 32 Cuny, G.D., et al., Structure–activity relationship study of beta-carboline derivatives as haspin kinase inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 22(5): p 2015-2019 33 Dhara, S., et al., Synthesis of α, β and γ-carbolines via Pd-mediated Csp2H/N–H activation RSC Advances, 2014 4(85): p 45163-45167 34 Wang, T.-T., D Zhang, and W.-W Liao, Versatile synthesis of functionalized β- and γ-carbolines via Pd-catalyzed C–H addition to nitriles/cyclization sequences Chemical Communications, 2018 54(16): p 2048-2051 35 Shu, C., et al., Generation of α-Imino Gold Carbenes through GoldCatalyzed Intermolecular Reaction of Azides with Ynamides Journal of the American Chemical Society, 2015 137(30): p 9567-9570 36 Nissen, F., et al., Synthesis of β- and γ-carbolines via ruthenium and rhodium catalysed [2+2+2] cycloadditions of yne-ynamides with methylcyanoformate Chemical Communications, 2011 47(23): p 66566658 37 Liu, L., et al., Synthesis and cytotoxic activity of 3-phenyl-4-substituted-βcarbolines Chinese Chemical Letters, 2012 23(11): p 1230-1232 38 Uredi, D., D.R Motati, and E.B Watkins, A Unified Strategy for the Synthesis of β-Carbolines, γ-Carbolines, and Other Fused Azaheteroaromatics under Mild, Metal-Free Conditions Organic Letters, 2018 20(20): p 6336-6339 39 Clark, V.M., A Cox, and E.J Herbert, The photocyclisation of anilinopyridines to carbolines Journal of the Chemical Society C: Organic, 1968(0): p 831-833 40 Laha, J.K., et al., Synthesis of Carbolines by Photostimulated Cyclization of Anilinohalopyridines The Journal of Organic Chemistry, 2011 76(15): p 6421-6425 41 Paulo, A., et al., Antiplasmodial activity of Cryptolepis sanguinolenta alkaloids from leaves and roots Planta Med 2000 66(01): p 30-34 42 Snieckus, V and D.P.J.S Uccello, One-Pot Heteroannulative Synthesis of α-Carbolines from 2-Aminoindoles Synfacts 2012 8(03): p 0247-0247 43 Subbaraju, G.V., et al., Jusbetonin, the first indolo [3, 2-b] quinoline alkaloid glycoside, from Justicia betonica J Nat Prod 2004 67(3): p 461- 462 44 Yang, S.-W., et al., Synthesis and biological evaluation of analogues of cryptolepine, an alkaloid isolated from the Suriname rainforest J Nat Prod 1999 62(7): p 976-983 45 Zhang, H., et al., Synthesis strategies for α‐, β‐, γ‐and δ‐carbolines Asian J Org Chem 2021, 10, 429 46 Yin, R., et al., Different cytotoxicities and cellular localizations of novel quindoline derivatives with or without boronic acid modifications in cancer cells Chemical Communications 2013 49(76): p 8516-8518 47 Namjoshi, O.A., et al., Development of a Two-Step Route to 3-PBC and βCCt, Two Agents Active against Alcohol Self-Administration in Rodent and Primate Models The Journal of Organic Chemistry, 2011 76(11): p 4721-4727 48 Wang, G., et al., Synthesis of δ- and α-Carbolines via Nickel-Catalyzed [2 + + 2] Cycloaddition of Functionalized Alkyne-Nitriles with Alkynes Organic Letters, 2017 19(1): p 110-113 49 Wen, H., et al., Metal-Free [2 + + 2] Cycloaddition of Ynamide– Nitriles with Ynamides: A Highly Regio- and Chemoselective Synthesis of δ- Carboline Derivatives The Journal of Organic Chemistry, 2018 83(21): p 13308-13324 50 Nagase, Y., et al., Zinc-Catalyzed Direct Cyanation of Indoles and Pyrroles: Nitromethane as a Source of a Cyano Group Adv Synth Catal 2014 356(2-3): p 347-352 51 Geoghegan, K., S Kelleher, and P Evans, An Investigation into the OnePot Heck Olefination−Hydrogenation Reaction The Journal of Organic Chemistry, 2011 76(7): p 2187-2194 52 Wen, L., et al., Ligand-Free Pd-Catalyzed Domino Synthesis of Carbazoles via Dehydrogenative Aromatization/C(sp2)–C(sp2) Coupling Sequence Organic Letters, 2016 18(6): p 1278-1281 53 Nozaki, K., et al., The Double N-Arylation of Primary Amines: Toward Multisubstituted Carbazoles with Unique Optical Properties Angewandte Chemie 2003 42(18): p 2051-2053 54 Pham, N., et al., Synthesis of Fused Aromatic N-Heterocycles by Domino Site-selective Palladium-catalyzed C-C and C-N Coupling Reactions Targets in Heterocyclic Systems Chemistry and Properties 2018: p 389401 55 Hung, T.Q., et al., Efficient synthesis of alpha- and delta-carbolines by sequential Pd-catalyzed site-selective C-C and twofold C-N coupling reactions Org Biomol Chem, 2015 13(5): p 1375-86 56 Hung, T.Q., et al., Efficient access to β- and γ-carbolines from a common starting material by sequential site-selective Pd-catalyzed C–C, C–N coupling reactions Tetrahedron, 2019 75(40): p 130569 57 Hodgkinson, R.C., et al., Tandem copper-catalysed aryl and alkenyl amination reactions: the synthesis of N-functionalised indoles Organic & Biomolecular Chemistry 2009 7(3): p 432-434 58 Li, E., et al., Copper-catalyzed synthesis of five-membered heterocycles via double C–N bond formation: an efficient synthesis of pyrroles, dihydropyrroles, and carbazoles Tetrahedron 2009 65(44): p 89618968 59 Evenson, S.J and S.C.J.O.l Rasmussen, N-acyldithieno [3, 2-b: 2′, 3′-d] pyrroles: second generation dithieno [3, 2-b: 2′, 3′-d] pyrrole building blocks with stabilized energy levels Organic Letters 2010 12(18): p 4054- 4057 60 Liao, Q., et al., Copper‐Catalyzed Double N‐Vinylation of Aromatic Amines: An Efficient Synthesis of Various Substituted N‐Arylpyrroles 2010 Eur J Org Chem 2010(28): p 5426-5431 61 Tan, M.-L., et al., Copper-Catalyzed N, N-Diarylation of Amides for the Construction of 9, 10-Dihydroacridine Structure and Applications in the Synthesis of Diverse Nitrogen-Embedded Polyacenes Organic Letters 2020 22(14): p 5417-5422 ... hợp beta- deltacarboline xúc tác Đồng thông qua phản ứng double C-N coupling” Mục tiêu nghiên cứu Nghiên cứu phương pháp tổng hợp hợp chất beta- delta-carboline xúc tác Đồng thông qua phản ứng double. .. thơm thông qua phản ứng double CN coupling xúc tác [Pd] .22 Sơ đồ 20 Tổng hợp biscarbazoles 23 Sơ đồ 21 Tổng hợp hợp chất indoles thông qua phản ứng double C-N coupling xúc tác. .. 16 Tổng hợp δ-carboline thông qua phản ứng Domino xúc tác Pd 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING SỬ DỤNG XÚC TÁC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP 1.3.1 Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác