BO KHOA HOC, CONG NGHE VA MOI TRUONG VIỆN NĂNG LƯỢNG NGUYÊN TỬ VIỆT NAM
TUYỂN TẬP BÁO CÁO KHOA HỌC
HỘI NGHỊ TOÀN QUỐC LẦN THỨ IV
KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
HÀ NỘI, 26 - 27/ 4 / 2001
Trang 2NGHIEN CUU TONG HOP D,L-HEXAMETHYL-PROPYLENE AMIN E
OXIME _
(HMPAO) VÀ TÁC NHÂN ””d,I- HMPAO ĐỀ CHÂN ĐOÁN BỆNH NAO
Trương Hồng Nghĩa, Lê Văn Sơ, Nguyễn Công Đức, Võ Cẩm Hoa, Nguyễn Thị Thu Phòng Đồng vị phóng xa
Viện nghiên cứu hạt nhân, Đà lạt
Qui trình tổng hợp hợp chất hữu cơ đã được nghiên cứu thành công Sự tách ly hai đụng đồng phân d,l và Meso-HMPAO cũng cho pháp thu được sản phdm d,l-HMPAO
có độ sạch cao để điều chế tác nhân ””"Tc-d,I-HMPAO dùng trong lâm sàn Qui trình
điều chế tác nhân °®“Tc-d,I-HMPAO cũng được nghiên cứu hoàn thiệu Hiệu suất
đánh dấu Tc-99m lên d,I-HMPAO đạt trên 98% Sản phẩm cũng được thử nghiệm lâm
vân
PHAN MG DAU
Hiện nay kỹ thuật cắt lớp (SPECT) đã được sử dụng ở nước ta để chẩn đoán hiện
hình các tổn thương trong cơ thể người Số các bệnh viện được trang bị máy SPECT
ngày càng nhiều Tuy nhiên dược chất phóng xạ 99m-Tc- Hexamethyl- Propylene
Amine (99m-Tc-HMPAO) sử dụng cho kỹ thuật này để chẩn đoán các tổn thương
trong não, chưa được triễn khai nghiên cứu sản xuất trong nước ta Trong tình hình khi mà sự ô nhiễm môi "trường, ngộ độc thực phẩm, tai nạn giao thông ngày càng nhiều
làm cho các bệnh về não cũng tăng theo Đều này dẫn tới nhu cầu sử dụng dược chất phóng xa 99m-Tc-HMPAO Hơn thế nữa nước ta có lò phản ứng hạt nhân là cơ sở sản
xuất các chất phóng xạ trong đó có đồng vị 99m-Tc là một trong hai thành phần cơ bản của 99m-Tc-HMPAO Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp hợp chất HMPAO và tác nhân ”'"Tc-HMPAO dùng để chẩn đoán hiện hình bệnh não PHẦN THUC NGHIEM d,l- Hexamethyl- -Propylene Amine Oxime đã được tổng hợp theo phương trình hóa học Me Me Me Me Me Me Me Me eS Me Me eS Me 0 es ZN” NS NaBH, NH HN se PY ON ye Se X | re ee Mẹ | NH, NH,: Me OH OH OH OH OH
2,3-Butanedione- 2,2-Dimethyl- Bismine đ,L- Hexamethyl-Propylene-
monoxime 1,3-Propanediamine Amine Oximet (HMPAO)
và bao gồm các giai đoạn như sau:
Tổng hop 4,8-diaza-3,6.6,9-tetramethyl-undecane-3,6-diene2,10-dionedioxime ( Bismine )
Cho vao binh phan ting 32g 2,3-Butanedione monoxime, 30g 2,2- Dimethyl-1,3-
Propanediamine và chất xúc tác Phân ứng ngưng tụ xây ra Ở nhiệt độ 85 trong môi trường Benzen với thời gian 10 giờ Lọc tủa bằng Buchner Bismine thu được có dạng
bột trắng Hiệu suất phan ứng 87% Lấy mẫu đo nhiệt nóng chảy và phố hồng ngoại
Tổng hợp dl-/meso-4,8- diaza- 3,6.6,9-tetramethy!-undecane- 2,10-dione diomime
(HMPAO)
Cho 50g Bismine và 500ml cồn tuyệt đối vào bình | cd Khudy hén hop cho đến tan hoàn toàn Tiếp theo cho thêm Sodium Borohydrat (NaBH,,) Phan tng xẩy ra
Trang 3ting vé pH = 11 bang HCL 4N Dé dung dich ditng yén cho két tinh qua dém.Thu durge sản phẩm thô HMPAO có dạng bột trắng chứa 2 đồng phân là đ,]- và meso-HMPAO Tách và tỉnh chế sản phẩm d,l-HMPAO
Cho dần HMPAO thô vào Acetonitrile nóng Lọc dung dịch thu được Đem cô
dịch lọc trong chân không Hòa tan tủa trắng trong Ethylacetat Đun sôi dung dịch Để dịch lọc kết tỉnh qua đêm Lấy mẫu đo nhiệt độ nóng chảy, đo phổ hồng ngoại
Kết qủa phân tích Sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối
Nhiệt độ nóng chảy
Trang 4Điều ché kit dl-HMPAO
Hòa tan 0,5mg D,L-HMPAO vào chai pelicilin bằng nước muối NaCl thường
Điều chỉnh pH của dung dịch về 1-I,5 bằng 1N HCI Sau đó về 5-5,5 bằng 2N NaOH
Được dung dịch (A) Hòa tan 0,6ug SnCl,.2H,O trong 12 N HCl duoc dung dịch (B)
Nhỏ giọt dung dịch (B) vào dung dich (A) va cho thêm nước cất để đạt thể tích I mi dung dịch Điều chỉnh pH về 10-10.5 Cho sục dung dịch bằng khí nitơ và lọc qua
phin loc milipor (0.22um) Đem đông cô ở dưới 0°C trong 36 giờ Thu được chai kit có
dạng bột khô xốp
Đánh dấu d,l-HMPAO voi đồng vị phóng xạ Technetium Tc-99m Sơ đồ đánh dấu d,L HMPAO với đồng vị phóng xạ ”"Tc:
d,I-HMPAO + SnCI,2H;O + NaTc”"Or——_ ”"Tc-d,L-HMPAO + Các tạp
chất
Cho chất phóng xa NaTcO, (I15mCi) vào trong chai kit d,-HMPAO trên Lắc đều
Để dung dịch đứng yên 15-30 phút cho quá trình đánh dấu được thực hiện hoàn toàn
Thu được hợp chất ”"Tc-d,I-HMPAO Lấy mẫu phân tích hiệu suất đánh dấu và độ
sạch hóa học phóng xạ
Xác định hiệu suất đánh dấu và độ sạch hóa học phóng xạ
Trong dung dịch phóng xạ sau khi đánh ngoài chất chính là d,1- "Tc-HMPAO còn
có thể có các tạp chất như: meso-HMPAO; TcO/ không tham gia phản ứng; Sản phẩm
thủy phân TcO; Để xác định hiệu suất đánh đấu và kiểm tra độ sạch hóa học phóng
xạ, nhỏ 2-5Hl ont d,I-HMPAO lên băng giấy sắc ký whatman Nol và sắc ký lớp
mỏng TTLC-SG100 Sau đó lần lượt nhúng các băng giấy vào các trong các hệ dung
môi NaCL 0,9%, Acetonitril (0%) và Methylethylketon (MEK) để cho các qúa trình
sắc ký được xây ra Lấy băng giấy ra sấy khô và cắt thành từng mảnh nhỏ 1 cm Cho
vào ống nhựa và đem đo phóng xạ trên máy Sau đây là các kết quả mẫu chạy sắc ký: | CPM CPM ị 12000000 400000 - Tc-99m-D,Í-HMPAO(C+P) & TcO4 | Te-99m-D,LHMPAO(C+P) &Tc04 10000000 300000 8000000 | 6000000 L— J200000 4000000 4 | |I00000 4 2000000 | | | 0+ —~ 0 CM | | 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 | 02 4 6 8101214161820 | | CM bo —.- eee ee — -——
Đồ thị l: ”"Tc-HMPAO trong dung Đồ thị 2: mrp HMPAO trong dung
moi NaCi 0,9%, ITLC-SGi00 moi Acetonitrile 50% Whatman Noi | sonaan D,L-HVPAO(c)+Tc04 | Ì 800000 + ị 700000 1 | 600000 + | i | 500000 | | 400000 | | 300000 - | 200000 ; | 100000 | | 0 0 2 4 6 8 10 12 14 l6 I8 20,
Đồ thi 3: °"Tc-HMPAO trong dung môi MEK, Whatman No |
Trang 5KET QUA VA THAO LUAN
“frong giai doan!| cua qua trinh tổng hợp, vì có Amin tham gia nên phản ứng phải được tiến hành trong môi trường nitơ và nước phải được loại ra khỏi dung môi Benzen Để cho phản ứng xảy ra theo hướng tạo sản phẩm trung gian Bismine thì nước được tạo thành trong quá trình phản ứng phải được loại bỏ liên tục Đồng thời lượng 2,2- Dimethyl-1,3-Propanediamine phải lấy dư thừa để hiệu suất phản ứng đạt được cao
Trong giai đoạn 2, nước có trong Ethanol cũng cần phải được loại bỏ trước khi tiến
hành phân ứng Trong giai đoạn tách hai đồng phân d,Ì và meso- HMPAO bằng
Acetonitrile, nếu nhiệt độ của Acetonitril là dung môi dùng để tách quá cao thì ca hai D,L-HMPAO và meso-HMPAO cùng tan trong Acetonitrile Điều này làm phức tạp hóa quá trình làm sạch tiếp theo Ngoài ra việc sử dụng các dung môi khác nhau để
tách và làm sạch thì việc sử dụng sự chênh lệch về tỷ trọng của hai đồng phân cũng là điều cần thiết phải được sử dụng trong qúa trình tách và làm sạch d,l-HMPAO
Kết quả là chúng tôi đã tổng hợp được hợp chất d,L-HMPAO, tách được dil-
HMPAO ra khỏi meso-HMPAO và sản phẩm thô đã được tỉnh chế Chất d,l- HMPAO tỉnh khiết có dạng tinh thể hình khối trong suốt Các kết quả đo nhiệt dộ nóng chảy và phổ hồng ngoại cho thấy d,1-HMPAO có độ tỉnh khiết cao và đã được pha chế thành
kit Đánh dấu ”““Tc lên d,1-HMPAO có hiệu suất đánh dấu phóng xạ, hay độ sạch hóa
học phóng xạ của 4 cấu tử : Chất d,I-HMPAO là sản phẩm chính đạt 99,05%; meso- HMPAO 1a tap chat 0%; TcO, không liên kết là 0,27%; sản phẩm thủy phân TcO, là 0,36% và tạp chất không rõ khác là 0,42% Hợp chất d,L-HMPAO và tác nhân ”"Tc- d,]-HMPAO đã được qua sử dụng lâm sàn
ABSTRACT
The synthesis of ligand Hexamethyl- propylene-Amine Oxime have been studied
successefully The separation of d,l and meso- isomers as well as the purification of
d,l-isomer allowes to obtain pure Hexamethyl-Propylene-Amine Oxime for
preparation of ”"Tc-d,l-HMPAO used in clinic The procedure for preparation of ”"Tc-d,l-HMPAO has been studied completely The labelling yield of HMPAO with "Tc was more than 98% The obtained product has been put through clinical trial
TAI LIEU THAM KHAO
Nipavan Poramatikul “Review of Synthesis route for preparation of HMPAO” 2 Schneider,R.F.Regional Training Course on Preparation and Control of
Radiopharmaceiticals Beijing-Shang Hai China.1990
3 Regioal Training Course on Synthesis of Modern Radiopharmaceuticals Office of
Atomic Energy for Peace Bangkok, Thailand 19-30 June 1995
4 Production of ”"Tc-Radiopharmaceuticals for brain, heart and kidney Imaging
Final report of a co- ordinated research programme 1991-1994 Report of Co-
ordinated Research Programme 1991-1994
5 Volkert,W.A.,Hoffman,T.J.,et al °"Tc-HMPAO, a regional brain blood flow tracer chemical and pharmacological properties Ind J Nucl Med 4 (1988) 111-117 6 Ralph L Shriner et al., The systematic Identification of Organic Compounds,
Clasificasion of organic Compounds by solubility and spectra Jon Willey& Sons pp 124-130
7 Nguyễn Hữu Dung, Nguyễn Xuân Dũng Các phương pháp sắc ký Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật Hà nội 1985