kyxthuatbaochesinhhocduoc_2_98

Chương THUỐC TIÊM - THUỐC NHỎ MAT THUỐC TIÊM MỤC TIÊU Trình bày định nghĩa, phân loại thuốc tiêm Phăn tích ưu nhược điểm dạng thuốc tiêm Phăn tích yêu cầu đường tiêm thuốc liên quan đến thiết k ế cơng thức thuốc tiêm Phăn tích tác dộng loại dung môi thường dùng bào chế thuốc tiêm đến độ ổn định, độ an toàn sinh khả dụng thuốc Trình bày vai trò, nguyên tắc chọn chất cụ th ể nhóm chất có th ể cần phối hợp cơng thức thiic tiêm Phân tích tác động bao bì đến chất lượng thíc tiêm Trình bày yêu cầu sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm Trình bày sơ đồ giai đqạn pha ch ế thuốc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm đơng khơ Trình bày u cầu, ngun tắc kiểm tra chất lượng đảm bảo chất lượng thuốc tiêm 10 Phân tích ảnh hưởng yếu tô dược học sinh học đến sinh khả dụng thuốc tiêm 11 Phân tích vai trị trình tự pha chế sơ cơng thức thuốc tiêm trích dẫn NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TIÊM Định nghĩa Thuốc tiêm chế phẩm vơ khuẩn, có th ể dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương bột khô tiêm pha lại th àn h dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào thể theo đường tiêm khác 103 Các đường tiêm thuốc Tuỳ theo mục đích điều trị, thuốc tiêm vào th ể theo đưòng tiêm khác Mỗi đưòng tiêm thuốc thể dung nạp m ột th ể tích thuốc n h ấ t định cho lần tiêm Hơn nữa, đường tiem thuốc khác n h a u có yêu câu độ đẳng trương, chất gây sốt, độ trong, chất (ngoài dược chất) thêm vào công thức thuốc rấ t khác Do vậy, nhà bào chế cần phải biết yêu cầu, đặc điểm đường tiêm thuốc để vận dụng nghiên cứu xây dựng công thức, sản xuất, hướng dẫn sử dụng chế phẩm thuốc tiêm cách có hiệu an toàn Các đường tiêm thường gặp: - Tiêm da: Thuôc tiêm vào lớp lớp ngồi da Thể tích tiêm từ 0,1 - 0,2 mililít thường gây phồng tạ i chơ tiêm Tiêm da áp dụng chủ yếu thử phản ứng m ẫn cảm th ể với thc hay đê chẩn đốn - Tiêm da: Thuốíc tiêm vào lớp da với th ể tích tiêm tới m ililít thường áp dụng tiêm insulin, scopolam in, adrenalin, vaccin Vị trí tiêm thường da cánh tay, da cẳng chân, da bụng Khi phải tiêm thuốc hàng ngày cần thay đổi chỗ tiêm Không tiêm da thuốc tiêm hỗn dịch nước dầu, thuốc tiêm dung dịch gây đau kích ứng tạ i chơ - Tiêm bắp: Thuốc tiêm vào bó sợi nằm dưói da Thể tích tiêm thường từ lđ ế n m ililít tới 10 m ililít Vị trí tiêm thường d elta cánh tay, đùi, mông Phần lớn dạng thuốic tiêm dung dịch nước hay dầu, hỗn dịch nước hay dầu, nhũ tương D/N hay N/D có th ể tiêm bắp Các thuốc tiêm bắp cần phải đẳng trương - Tiêm tĩnh m ạch: Thuốc tiêm trực tiếp vào tĩn h m ạch, 100% lượng dược chất có liều thuốic đưa trực tiếp vào m áu không qua giai đoạn hấp th u phân bô đến nơi tác dụng, gây đáp ứng sinh học gần tức thời Chính thế, đưịng tiêm rấ t nguy hiểm tiêm sai thuôc liều việc cấp cứu thực Vị trí tiêm phổ biên tĩnh mạch lốn phía trước khuỷu tay Thể tích tiêm thc có th ể từ vài mililít đên hàng trăm m ililít Chỉ tiêm tĩn h m ạch thuôc tiêm dung dịch nước hay nhũ tương kiểu D/N với pha p hân tá n giọt phân tá n h ìn h cầu có kích thước 0,5 micromet Các thuôc tiêm tĩn h m ạch với liều trê n 15 m ililít khơng đượo có chất gây sốt khơng có chất sá t khuẩn - Tiêm động mạch: Được áp dụng trường hợp cân gây đáp ứng tức thòi quan ngoại vi Ví dụ thuốc tiêm talazolin hydroclond - thuốíc dãn mạch ngoại vi số thuốc cản quang chiếu chụp th ậ n số thuốc điều trị ung thư cần tập tru n g nồng độ thuốc cao nơi bị bệnh Tiêm động mạch kỹ th u ậ t phức tạp, phải phẫu th u ậ t để bộc lộ động mạch Thuốc tiêm động mạch phải đẳng trương, khơng có chất gây sốt tuyệt đơi khơng có chất sá t khuẩn 104 - Tiêm trực tiếp vào tim: Chỉ áp dụng trường hợp cấp cứu sông người bệnh bị đe doạ áp dụng chất kích thích adrenalin, isoprenalin - Tiềm vào dịch não tuỷ: Thuốc tiêm vào khoảng không m àng bọc cột sông (dịch não tuỷ), áp dụng gây tê cột sơng (ví dụ bupivacain), điều trị thuốic kháng sinh (như trường hợp tiêm streptom ycin điều trị viêm màng não lao) Thuốc tiêm vào dịch não tuỷ n h ất thiết phải đẳng trương, khơng có chất gây sốt khơng có chất sá t khuẩn - Tiêm vào khớp túi bao khớp: Nhằm ph át huy đa hiệu điều trị thuốc chỗ Thể tích tiêm tối đa có thê tới 20 ml, áp dụng với thuốc gây tê chỗ, thuốc chông viêm steroid không steroid, thuốc kháng sinh Thuốc tiêm thiết phải đẳng trương - Tiêm vào mắt: Có thể tiêm kết mạc, tiêm vào tiền phòng, tiêm vào sau nhãn cầu Thê tích tiêm khơng q ml Thuốíc phải đẳng trương khơng có chất sát khuẩn Phân loại thuốc tiêm Có nhiều cách phân loại thuốc tiêm: - Dựa theo đường tiêm thuốc: Thuốc tiêm da, thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm tĩnh mạch, thuốíc tiêm truyền tĩn h mạch - Dựa theo hệ phân tán: Thuốíc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm nhũ tương, thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn - Dựa theo chất dung môi: Thuốc tiêm nước thuốic tiêm dầu - Dựa theo nguồn gốc mục đích sử dụng' Thuốc tiêm pha từ hố chất vơ hay hữu cơ, thuốc tiêm sản phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố), thuốc tiêm dùng để chẩn đoán bệnh (thuốc cản quang, thuốc nhuộm để kiểm tra chức số quan nội tạng), thuốc tiêm có gắn chất phóng xạ dùng để chẩn đoán hav điều trị bệnh - Dựa theo liều d ù n g : Thuốc tiêm liều nhỏ thuốc tiêm liều lớn (thuốc tiêm dùng với liều > 100 m ililít cho lần tiêm truyền) Những ưu điểm hạn chế dạng thuốc tiêm Ưu điểm : - Nhiều thuốc tiêm tiêm trực tiếp vào m áu (tiêm tĩn h mạch, tiêm động mạch) tiêm trực tiếp vào quan đích (tiêm vào tim , tiêm vào dịch não tuỷ) Khi tiêm vậy, dược chất qua trìn h hấp th u tiêm băp, tiêm da hay uống, mà đưa th ẳn g tới nơi tác dụng thuốc Vì vậy, thc tiêm cho đáp ứng sinh học tức thì, nên đặc biệt thích hợp trường hợp cấp cứu (ngừng tim, hen phế quản kịch phát, sốc) Song tiêm không thuôc, tiêm liều tiêm sai đường tiêm th ì gây tai biến rấ t nặng nề điều trị, chí tử vong 105 - Thc tiêm dạng thuốc thích hợp nhiều dược ch ất khơng the dùng theo đưòng uống do: Dược chất bị phân huỷ bị phá huỷ môi trường acid dịch dày enzym đường tiêu hoá (insulin số penicillin ), dược chất hấp thu qua m àng ruột (kháng sinh chống nấm am photericin B), dược chất dùng theo đường uống gây tác dụng phụ không mong muôn (emetin gây nôn uống) - Thuôc tiêm cho phép khu trú tác dụng thuôc tạ i nơi tiêm nhăm tăng cường tác dụng đích hạn chê trá n h tác dụng độc đơi với tồn thân Ví dụ, m ethotrexat tiêm trực tiếp vào dịch não tuỷ bệnh n h ân bị bệnh bạch cầu Các thuốc gây tê chỗ nhổ tiêm trực tiêp vào chân răng, thuôc chống viêm chỗ điều trị bệnh viêm khớp tiêm trực tiêp vào khớp hay túi bao khớp - Tiêm đưòng dùng thuốic tốt n h ất trường hợp: Người bệnh bị ngất, không tự kiểm sốt thân, khơng muốn cộng tác với th ầy thuốc dùng thuốc theo đường uống - Thuốic tiêm giúp th iết lập lại m ất cân nước chất điện giải thể nhanh nhất, cung cấp chất dinh dưỡng cần th iế t cho thể trường hợp người bệnh khơng ăn thịi gian dài - Dùng thuốc theo đường tiêm cho phép kiểm sốt liều lượng xác hơn, dự đốn mức độ độ lặp lại trìn h hấp th u dược chất tốt so với dùng thuốc theo đường uống Vì thế, thuốc giai đoạn thử lâm sàng, pha chế thử nghiệm dạng thuốíc tiêm , giúp cho nghiên cứu dược động học thuốc dễ dàng việc đánh giá tác dụng điều trị, tác dụng phụ thuổic xác H n chế: - Thuốc tiêm tiêm trực tiếp vào mô, bỏ qua h àng rào bảo vệ tự nhiên thể da niêm mạc, thuốic tiêm phải nhữ ng chế phẩm vô khuẩn, tinh khiết để không gây tai biến cho ngưịi dùng thuốc Vì vậy, để pha chế, sản xuất chế phẩm thuốc tiêm đạt yêu cầu, phải tiến h n h nghiên cứu xây dựng công thức thuốíc tối ưu (có độ ổn định cao, có hiệu lực an tồn), phải có hố chất, dung môi đạt tiêu chuẩn để pha thuốc tiêm , phải có bao bì đạt tiêu chuẩn dùng đóng thuốc tiêm, phải có đầy đủ điều kiện vê sở v ật chất phương tiện kỹ th u ậ t phù hợp dùng cho pha chế, sản xu ất thuốc tiêm phải có nhân lực có trìn h độ chun mơn phù hợp - Chỉ người có trìn h độ chun mơn y học n h ấ t định phép tiêm thuốc cho người bệnh phải thực nghiêm ngặt yêu cầu vệ sinh vô k huẩn tiêm thuốc - Dùng thc theo đường tiêm tốn nhiều thịi gian so vói đưịng dùng thuốc khác, có kéo dài nhiều giò tiêm truyền tĩnh m ạch phải theo dõi sát tình trạn g bệnh nhân suốt thời gian tiêm thuốc - Gía chế phẩm thuốc tiêm thường cao so với dạng thuốc khác 106 II THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM Trong chế phẩm thuốc tiêm thường có th àn h phần là: - Dược chất - Dung môi - Các th àn h phần khác - Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốíc Mn đưa chế phẩm thuốc tiêm có hiệu lực điều trị cao, ổn định an tồn, trước hết cần phải có thơng tin khoa học dược chất thành phần cần phối hợp công thức thuổc tiêm Dược chất Dược chất th àn h phần định tác dụng điều trị hay phòng bệnh công thức thuốc Yêu cầu chất lượng dược chất dùng để pha chế - sản xuất thuổíc tiêm phải đ ạt độ tinh khiết (vật lý, hoá học vi sinh học) cao so với dược chất dùng dạng thuốc khác Để trá n h ô nhiễm từ môi trường, dươc châ't dùng pha thuốic tiêm thường đóng gói với đơn vị có khối lượng đủ dùng cho mẻ pha chế Cần tập hợp đầy đủ thông tin về: cấu trúc hố học, tín h chất vật lý (dạng thù hình, độ tan, tín h h ú t ẩm ), tính chất hố học độ ổn định (sự thủy phân, oxy hoá, quang hoá, racemic hố ) dược chất, sở lựa chọn dung mơi chất thích hợp cần thêm vào th àn h phần thuốc tiêm Muốn pha thuốc tiêm vào mạch máu, dược chất n h ấ t th iết phải hòa tan hoàn toàn nước Đối với thuốc tiêm da hay tiêm bắp, thể tích tiêm lần thưịng hạn chế từ đến vài mililít, cần chọn dược chất dạng có khả hịa tan tốt dung mơi Nếu dược chất có độ tan thấp dung mơi dùng hỗn hợp dung môi pha dạng thuốc tiêm hỗn dịch Song dược chất hấp th u vào m áu từ dạng dung dịch, độ tan dược chất yếu tố định dược chất có hấp th u hay khơng hấp thu từ liều thuốíc tiêm Một dược chất tồn nhiều dạng khác (dạng acid hay base tự do, dạng muối, dạng kết tinh hay vơ định hình, dạng khan hay ngậm nước ) Các dạng khác dược chất thường có độ tan nưóc khác nhau, độ ổn định tác động môi trường rấ t khác Do phải chọn dược chất dạng vừa có độ ta n thích hợp, vừa ổn đạnh dạng thuốc Trong trường hợp dược chất không ổn định pha dạng dung dịch nước cần bào chê thc tiêm dạng bột vô khuẩn phương pháp kết tin h vô khuẩn, phun sấy vô khuẩn bào chế th àn h thuốc tiêm đông khô 107 Dung môi hay chất dẫn Dung môi chất lỏng dùng để hòa tan hay phân tá n dược chất tạo th àn h dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm Dung môi dùng để pha chế thuốc tiêm phải ch ất khơng có tác dụng dược lý riêng, tương hợp với máu, khơng độc, khơng gây kích ứng nơi tiêm thuôc, không ngăn cản tác dụng điều trị thuốc, trì độ tan, độ ôn đinh dược chất tiệt khuẩn nhiệt độ cao trìn h bảo quản chê phẩm thuôc, không bị ảnh hưỏng thay đổi pH phải đ t độ tinh khiêt cần thiết để pha thuốc tiêm Dung môi thường dùng công thức thuôc tiêm nước, dầu thực vật, hay hỗn hợp dung môi đồng tan với nước glycerin, ethanol, propylen glycol, polyethylen glycol 2.1 N ước cấ t đ ế pha thu ốc tiêm Nưóc dung mơi lý tưởng dùng để pha p hần lớn thuốc tiêm có chứa dược chất khác Do nước tương hợp r ấ t cao với mô thê, th ế thuốc tiêm dùng nước làm dung mơi vừa dễ sử dụng, vừa an tồn so với loại dung mơi khác Thêm vào đó, nước có số điện mơi kh ả tạo liên kết hydro cao, nên nước có khả hịa ta n nhiều loại dược chất Tuy nhiên, nước lại môi trường gây thủy phân nhiều dược ch ất tạo sản phẩm phân huỷ khơng có tác dụng điều trị, chí độc với thể Nước dùng để pha thuốc tiêm ghi Dược điển nước nước cất Theo Dược điển Việt Nam, nước để pha thuốc tiêm nưóc cất vơ khuẩn, khơng có chất gây sốt, điều chế từ nưốc uống nước tin h k h iết phương pháp cất với th iết bị cất thích hợp, chứa bình kín cất vịng 24 Nước cất đế pha thuốc tiêm phải đ ạt yêu cầu theo chuyên luận “Nước để pha thuốc tiêm ” Dược điển Việt Nam III Dược điển Mỹ 26 cho phép dùng nước cất nước th ẩm th ấ u ngược làm dung môi đê pha thuốic tiêm không thêm chất sá t k h u ẩ n hay ch ất bảo quản Để đánh giá độ tin h khiết hoá học nước cất có th ể dựa trê n điện trở m ẫu nước cất Nước cất tốt khơng dẫn điện, có điện trở cao từ 350.000 đến triệu Q Vận dụng tín h chất này, người ta có th ể gắn đồng hồ đo điện trở vào phận hứng nước cất máy cất nước nối với nguồn điện cung nhiệt máy cất, điện trở nước cất thấp 350.000 Q đồng hồ tự động ngắt nguồn điện máy cất ngừng hoạt động Để xác định giới hạn acid - kiềm nước cất dùng máy đo pH đo phải thêm dung dịch kali clorid bão hoà với tỷ lệ 0,3 ml / 100 ml nưóc cất để tăng độ dẫn điện Để kiểm tra chất gây sốt nước cất, Dược điển Việt nam phần lớn Dược điển nước dùng phương pháp thử thỏ tiêm với liều 10 ml nước cất cho kg cân nặng thỏ (m ẫu nưốc cất đem thử phải đảng trương trước n a tn clond nung) 108 Để đảm bảo nước cất khơng có chất gây sốt, tốt n h ất dùng nước cất dùng nước cất bảo quản liên tục nhiệt độ 80°c 5°c, chứa bình thủy tinh hay thép khơng gỉ phải đậy kín để trá n h ô nhiễm từ môi trường bên ngồi Nước cất thường có chứa lượng n h ất định khí C hồ tan Khí C gây kết tủa sơ' dược chất Ví dụ barb itu rat, sulphonam id acid yếu rấ t tan nước, nên thường dùng dạng muối n a tri hòa tan tốt nước, hòa tan muối nước cất có khí C hồ tan, có tượng kết tủa xảy dung dịch dạng muôi bị chuyển thành dạng acid tự rấ t tan Trong trường hợp này, nưốc cất để pha thuốc tiêm C 2hồ tan Nước cất có khí oxy hịa tan gây oxy hố dược chất dễ bi oxy hoá clopheniramin, clopromazin, adrenalin, apomorphin, acid ascorbic v.v Vì thế, cần dùng nước cất pha tiêm khơng có khí hịa tan để pha thuốc tiêm Có thể loại khí C hòa tan nước cất pha tiêm cách đun sôi nưốc khoảng 10 phút trước pha sục khí N2 2.2 Dung m ôi đống tan v i nước Một số dung môi đồng tan với nước ethanol, alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol 300, polyethylen glycol 400 thường dùng phối hợp với nước cất tạo hỗn hợp dung môi dùng sô' công thức thuốic tiêm Hỗn hợp dung môi lựa chọn trường hợp cần: - Làm tăng độ tan dược chất tan nước (các glycosid tim digoxin, barbiturat, kháng histam in, ) - Hạn chê q trìn h thủ}7 phân đơi VỚI dược chất dễ bị thủy phân nước, tiệt khuẩn chế phẩm nhiệt độ cao (ví dụ: barbiturat) Tuy nhiên, dung môi đồng tan với nước có thê gây kích ứng nơi tiêm làm lăng độc tín h thuốc, đặc biệt dùng với lượng lốxi với nồng độ cao, phải thử nghiệm cẩn th ận lựa chọn dung môi làm dung môi cơng thức thuốc tiêm • E th a n o l: Ethanol dùng làm dung môi pha thuốc tiêm phải loại cất trung tính Ethanol có tác dụng sinh học riêng, dung dịch tiêm có nồng độ ethanol cao gây đau có thê gây hoại mơ nơi tiêm Vì vậy, hàm lượng ethanol dùng làm hỗn hợp dung môi công thức thuốc tiêm không nên vượt 15% Một vài dung dịch tiêm (digoxin, ergotamin, phenytoin) có chứa ethanol với nồng độ thấp Dung dịch dịgoxin (BP198S): Digoxin 25 mg E thanol 12,5 ml Propylen glycol 40 ml 109 Acid citric.H20 75 mg N atri phosphat 0,45 g Nước cất pha tiêm vđ 100 ml • Propylen glycol: Propylen glycol có khả hịa tan nhiều dược chất ta n khơng tan nước, đồng thịi có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chê th ủ y p h ân dược chất tiệt khuẩn thuốc nhiệt, propylen glycol tương đối độc chuyển hoá thải trừ nhanh khỏi thể, th ế propylen glycol dùng phối hợp làm dung mơi nhiều cơng thức thuốíc tiêm N hưng cần lưu ý propylen glycol gây kích ứng m ạnh chỗ tiêm, đặc biệt tiêm bắp tiêm da - Thuốc tiêm natri phenobarbital (BP1980) N atri phenobarbital 20 g D inatri edetat 0,02 g Hỗn hợp dung môi (90 % propylen glycol 10 % nước cất pha tiêm) vđ 100 ml N atri phenobarbital tan tốt hỗn hợp dung môi h ầu không bị thủy phân tiệt khuẩn thuốc tiêm nhiệt - Thuốc tiêm Co-trimoxazol (Glaxo Wellcome) Trim ethoprim 1,60 g Sulfamethoxazol 8,00 g Propylen glycol 40 % Ethanol 10 % Alcol benzylic 1% D iethanolam in 0,3 % N atri m etabisulfit 0,1 % N atri hydroxyd vđ Nước cất để pha tiêm vđ pH - 10 100 ml Thuôc tiêm thường pha lỗng vói dung dịch tiêm truyền glucose 5% để tiêm nhỏ giọt tĩnh mạch • G lycerin: Glycerin thường dùng phổi hợp với alcol nước để làm tăn g độ ta n dược chất tan nước dễ bị thủy phân mơi trường nước Thường dùng với tỷ lệ dưói 15% 110 • P o lyeth ylen glycol: Một sơ polyethylen glycol (PEG) phân tử lượng thấp PEG 300, PEG 400 dùng phô'i hợp làm dũng môi để pha thuốc tiêm cho số dược chất erytromycin ethylsuccinat (Dược điển Mỹ 24) Hay hỗn hợp dung môi gồm 18% polyethylen glycol 400, 80 % propylen glycol % alcol benzylic dùng làm dung môi để pha thuốc tiêm Lorazepam vừa tăng độ tan dược chất, vừa độ ổn định chế phẩm Lưu ý: Khi dùng PEG làm dung mơi pha thuổc tiêm, PEG bị phân hủy tạo íbrmaldehyd q trìn h tiệt khuẩn chế phẩm nhiệt, làm tăng độc tính thuốc tiêm 2.3 Dung m khơng đống tan v i nước Nhiều dược chất hormon steroid, vitam in A, vitam in D, vitam in E không tan nưốc hay hỗn hợp dung môi đồng tan với nước tan tốt dầu thực vật số ester (ví dụ bảng 3.1) * Bảng 3.1: Độ tan vài steroid dung môi khác Dược chất Nước Dầu lạc Ethyl oleat Ethanol 95% Deoxycorton acetat Không tan 1/140 1/150 1/50 Oestradiol benzoat Không tan 1/500 1/200 1/150 Progesterol Không tan 1/60 1/60 1/8 Testosterol Không tan 1/35 1/20 1/6 Đê pha dung dịch thuốc tiêm có dược chất thực tế không tan nước tan dầu người ta dùng dầu thực vật, ethyl oleat, isopropyl m yristat hay benzyl benzoat (dùng riêng rẽ hay kết hợp đơi có thêm tỷ lệ alcol định) làm dung môi pha thuốc tiêm Sử dụng dầu làm dung mơi pha thuốc tiêm cịn giúp tạo chế phẩm thuốc tiêm có tác dụng kéo dài Do sau tiêm, dược chất phải qua trìn h khuếch tán từ pha dầu sang pha nước mơ quanh vị trí tiêm, hịa tan lại vào pha nước mối hấp thu Thuốc tiêm dầu tiêm bắp, tuyệt đối không tiêm m ạch máu Nêu tiêm vào m áu gây tai biến tắc mạch dầu không trộn lẫn vối máu Một số dầu gây kích ứng hay phản ứng m ẫn tiêm sô' bệnh nhân, nhãn sản phẩm thuốc tiêm dầu cần ghi rõ tên dầu thực vật dùng làm dung mơi để pha thuốc tiêm • D ầu thự c vật: Dầu dùng làm dung môi pha thuốc tiêm phải chuyển hoá thể, dùng dầu thực vật mà khơng dùng dầu khống Dược điển nước khơng qui định cụ thể dầu thực vật dùng làm dung mơi pha thc tiêm, m chì nêu yêu cầu chât lượng đôi với dầu thực vật dùng pha thuốíc 111 tiêm Ví dụ, theo Dược điển Mỹ 26, dầu để pha thuốc tiêm dầu thực vật th u băng phương pháp ép, tồn thể lỏng suốt th nghiệm 10°c, có số xà phịng 185-200, sốiod 79-141, lượng acid béo tự lOg dầu tru n g hòa dung dịch n atri hydroxyd 0,020 N không 2,0 ml Khi cân trung tính hố dầu làm dung mơi để pha thc tiêm , cân tiên hanh qua bước: Xác định lượng acid béo tự có dầu theo phương pháp ghi Dược điển Tính tốn lượng n a tri carbonat cần để tru n g hoà h ê t lượng acid béo tự có lượng dầu cần trung tính Lượng n a tri carbonat dùng thực te phải gấp 2,5 lần lượng n a tri carbonat tín h tốn theo lý thut Phối hợp dung dịch đậm đặc n a tri carbonat vào dầu đun nóng trước đên 45°c, khuấy đều, để yên 24 giò, gạn lấy lớp dầu, lọc qua giấy lọc dâu, làm khan dầu n a tri sulfat khan, tiệ t k h u ẩn n h iệt khô 160°c Khi cần bảo quản dầu, nên dùng bình chứa sứ hay th ủ y tin h , khơng* dùng bình chứa kim loại (dovết ion kim loại xúc tác trìn h oxy hố acid béo khơng no có dầu),đậy kín trá n h ánh sáng Có th ể thêm c h ấ t chống oxy hoá a-tocopherol, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) D ầu thực v ậ t thường dùng dầu vừng, dầu lạc, dầu hướng dương, dầu ngô, dầu h t bông, dầu h t thuốc phiện, dầu th ầ u dầu H ay dùng n h ấ t dầu vừng th â n dầu vừng có chứa chất tự nhiên có tác dụng chống oxy hố nên dầu vừng rấ t ổn định (trừ để ánh sáng) • E th y l o lea t: E thyl oleat khơng có peroxyd m ột e ster acid oleic, dùng làm dung môi pha thuốic tiêm calciferol, deoxycorton acetat (BP 88) Thuốc tiêm pha với dung môi ester nhớt so với thc tiêm pha với dung môi dầu nên tiêm thuôc dễ dàng hơn, n h ấ t thịi tiết lạnh • B e m ỵ l b en zo a t: Benzyl benzoat dùng để làm tăn g độ ta n steroid dầu, ví dụ thc tiêm dim ercaprol (BP 88): Dim ercaprol 5g Benzyl benzoat 9,6 ml Dầu th ầu dầu vđ 100 ml Các thành phần khác công thức thuốc tiêm Đê đảm bảo chất lượng chê phẩm thuôc tiêm trìn h pha chê - san xuât, bảo quản sử dụng (ổn định vật lý, hoá học, bào chê, sinh khả dụng an toàn), dược chất dung môi, th n h p hần đa số thuốc tiêm cần có thêm th àn h phần khác Đó ch ất chống oxy hoá, châ't 112 điều chỉnh pH, chất sát khuẩn, chất tạo phức, chất làm tăng độ tan, chất diện hoạt chất đẳng trương hóa thuốc tiêm Các hóa chất phải hóa chất đạt yêu cầu chất lượng để pha thuốc tiêm 3.1 C ác biện p h áp làm tăng độ tan dược ch ấ t Thể tích thuốc lần tiêm phải phù hợp với sức dung nạp đưịng tiêm (xem thể tích tối đa ứng với đưòng tiêm mục 1.2) thể tích thuốc phải chứa lượng dược chất đủ để có tác dụng điểu trị Do vậy, pha chế dung dịch thuốc tiêm mà dược chất tan dung môi phải áp dụng biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan dược chất Các biện pháp áp dụng: 3.1.1 Chọn dung mơi hỗn hợp dung mơi có khả hòa tan tốt dược chất (xem mục 2.2) 3.1.2 Thêm chất làm tăng độ tan Ví dụ: N atri benzoat n a tri salicylat thêm vào th àn h phần thuốc tiêm cafein đê làm tăng độ tan cafein nưóc: Thuốc tiêm cafein 7% (D Đ VN III) Cafein N atri benzoat Nước cất pha tiêm vừa đủ 7g 10 g 100 ml - Antipyrin u retan dùng làm tăng độ tan quinin hydroclorid thuốc tiêm quinin - Ethylendiam in dùng làm tăng độ tan theophylin thuốc tiêm aminophylin Theophylin rấ t tan nưốc (8 mg/ml), aminophylin - phức hợp theophylin với ethylendiam in tan tốt nước tồn dạng ion: Aminophylin —» theophylin" + ethylendiam in++ E thylendiam in kiềm m ạnh, dễ bay Nếu để ethylendiam in bay mất, pH dung dịch giảm, theophylin dạng ion chuyên th àn h theophylin tự tủ a lại: Theophylin + H+ -» theophylin Để ổn định độ tan theophylin, pha thuốc tiêm am inophyhn phải có thêm ethylendiam in với tỷ lệ: Am inophylin Ethylendiam in 68,5% 2,5 g 2,1 ml 113 Alcol benzylic 2,0 ml Nước cất pha tiêm vđ Ị 00 ml - C reatinin, N- m ethyl creatinin niacinam id dùng để hòa ta n steroid dạng alcol tự - Các chất diện hoạt khơng ion hố polysorbat 20, 60, 80 dùng đê làm tăn g độ tan nhiều dược chất ta n số thuốc tiêm K hi sử dụng chất diện hoạt thuổc tiêm cần ý: chất diện hoạt có th ê làm th ay đơi tín h thấm m àng tê bào nơi tiêm thuốíc, làm tăn g hấp th u dược chất, tăng sinh khả dụng thuốc số trường hợp có th ể làm tă n g độc tín h thuốc 3.1.3 Tạo muối dễ tan: Dược chất acid yếu kiềm yếu làm tăng độ tan, kiềm m ạnh acid m ạnh để chuyển dược chất sang dạng muôi tan tốt dung môi 3.1.4 Kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi với điều chỉnh pH để làm tă n g độ tan dược chất pha dung dịch thuốc tiêm V í dụ: Thuốc tiêm natri diclofenac N atri diclofenac N atri m etabisulíìt 75 mg mg Propylen glycol 600 mg Alcol benzylic 120 mg N atri hydroxyd vđ pH - Nước cất pha tiêm vđ ml 1.5 Đốì với dược chất vận dụng biện pháp m khơng th ể pha dung dịch có nồng độ dược chất mong muốn, th ì nên chuyển hưổng th iế t kế cơng thức thuốc tiêm dạng thuốc tiêm hỗn dịch 3.2 C h ất điểu ch ỉn h p H h ệ đệm Mục đích việc điều chỉnh pH (áp dụng đổi với thuốíc tiêm nước): 3.2.1 Làm tăng độ tan dược chất (xem mục 3.1) 3.2.2 Làm tàng độ ổn định chế phẩm thuốc tiêm Mỗi dược chất thường ổn định n h ấ t dung dịch nước hay hỗn dịch nước khoảng giá trị pH (ít bị thủy phân, bị oxy hố, khơng chuyển dạng kết tinh ), q trìn h pha chế, tiệ t k h u ẩn chế phẩm n h iệt trìn h bảo quản chế phẩm tới sử dụng 114 Ví dụ: + Thiam in hydroclorid thuốc tiêm vitam in ĨỈ! không bị thủy phân tiệt khuẩn thuốc tiêm n hiệt dung dịch thuốc tiêm có pH 2,5 - + Các dung dịch tiêm có dược chất mi alcaloid strychnin sulfat, procain hydroclorid, cocain hydroclorid, bền vững môi trường pH acid + Tốc độ oxy hoá acid ascorbic dung dịch thuốc tiêm vitam in c thấp n h ất dung dịch có pH - + Tốc độ oxy hoá m orphin dung dịch thấp pH - pH thuốc tiêm bị thay đổi q trình bảo quản chế phẩm nhiều nguyên nhân: dược chất bị phân huỷ (thủy phân, oxy hoá hay quang hoá); tương tác th àn h phần thuốc tiêm vối nhau; hòa tan chất từ bề m ặt bao bì thủy tinh, chất dẻo hay cao su vào thuốc trìn h tiếp xúc với thuốc; xâm nhập khí từ mơi trường bên ngồi qua bao bì chất dẻo hay cao su vào thuốíc Khi pH thuốc tiêm thay đổi làm giảm độ ổn định dược chất thuốc tiêm Do cần phải trì pH thuốc tiêm cách dùng hệ đệm Khi dùng hệ đệm thuốc tiêm nên dùng với nồng độ đủ để trì pH dung dịch ổn định, đồng thời cho phép hệ đệm sinh lý dịch thể dễ dàng điều chỉnh pH nơi tiêm thuốc pH bình thưòng m áu 7,4 Bảng 3.2 Một số hệ đệm hay dùng pha chế thuốc tiêm Hệ đệm Khoảng pH Nồng độ thường dùng (%) Acid acetic muối ,5 -5 ,7 -2 Acid citric muối ,5 -6 ,0 -3 Acid phosphoric muối ,0 -8 ,2 ,8 -2 8,2-10,2 -2 Acid glutamic muối Tuyệt đối không dùng hệ đệm boric/ borat công thức thuốc tiêm acid boric qua m àng hồng cầu, gây vỡ hồng cầu rấ t m ạnh 3.2.3 Làm giảm đau, giảm kích ứng hoại tử nơi tiêm thuốc Cơ thể có th ể chịu đựng thuốc tiêm có pH từ đến 10 nhị hệ đệm sinh lý tự nhiên có dịch gian bào Nhưng thuốíc tiêm acid (pH < 3) hay kiềm (pH > 10) kích ứng rấ t m ạnh gây đau, chí gây hoại tử mơ chỗ tiêm thuổíc, nh ất tiêm da hay tiêm bắp, trừ tiêm tĩnh mạch chậm thuốc pha lỗng trung hồ hệ đệm máu Đối với thuốc tiêm vào dịch não tủy tiêm vào m àng cứng cần điều chỉnh pH dung dịch tiêm khoảng pH 7,0 - 7,6 lý tưởng n h ấ t 7,4, thc tiêm khơng trung tính gây viêm m àng não vô khuẩn 115 3.2.4 Tăng sinh khả dụng thuốc Đối với thuốe tiêm bắp hay tiêm da, phân tử dược chất thuôc tiêm phải thấm (hâp thu) qua m àng sinh học từ chỗ tiêm vào tu â n hoan, từ m áu phân bố đến nơi tác dụng thuốc (đích) M àng sinh học có th àn h phần chủ yếu lipid protein, lớp lipid kép coi khung m àng nên m àng sinh học có đặc tính th ân lipid Dược ch ất có tín h th ân lipid (dễ tan lipíd) dễ thấm qua m àng sinh học Đối với dược c h ất acid yếu hay base yếu, múc độ th â n ỉipid chúng phụ thuộc vào mức độ lon hố dược chất, dạng khơng ion hoá tan tốt lipid so với dạng ion hoá nên dễ thâm qua hàng rào m àng sinh học Mà mức độ ion hoá dược chất dung dịch thuốc tiêm lại phụ thuộc vào số phân ly Ka dược chất pH dung dịch thc Có th ể xác định tỷ lệ dược c h ấ t dạng ion hố khơng ion hố dung dịch theo phương trình: • Trường hợp dược chất acid yếu: [AI lo g - = pH - pKa [HA] Trong đó: [A ] nồng độ dạng ion hố [HA] nồng độ dạng khơng ion hố chiếm ưu thê pH < pKa • Trường hợp dược chất base yếu: [B] lo g - = pH - pKa [BH1 Trong đó: [BH+] nồng độ dạng ion hố [B] nồng độ dạng khơng ion hố chiếm ưu th ế pH > pKa Ví dụ: dung dịch tiêm lidocain hydroclorid 2% có tỉ lệ % dạng base thay đổi theo pH dung dịch ghi bảng 3.3 Bảng 3.3 Tỷ lệ % dạng lidocain base theo pH dung dịch lidocain hydroclorid 2% pH Tỷ lệ % dạng base 4.5 0,03 5,6 0,97 7,1 11,4 7,3 17 N hư vậy, có th ể điều chỉnh pH dung dịch tiêm lidocain hydroclorid pH khoảng đê làm tăn g tác dụng gây tê thuốc mà chế phẩm ổn đinh (không bị tủa, không bị thủy phân) tiệ t k h u ẩn nhiệt 116 Tóm lại, pH chế phẩm thuốc tiêm cần điều chỉnh khoảng giá trị thích hợp để đồng thời đảm bảo độ tan, độ ổn định chế phẩm , gây đau tiêm va ph át huy tác dụng sinh học tố t Trường hợp dung hồ ca bơn u cầu phải ưu tiên trưóc h ết độ tan độ bền vững dược chất đến u tơ cịn lại 3.3 C ác b iện p h p ch ố n g o x y hóa dược ch ấ t tron g th u ố c tiêm Nhiều dược chất adrenalin, morphin, apomorphin, vitamin c , diclofenac, clopromazin, tự thân chúng chất khử nên rấ t dễ bị oxy hố Các phân tử dược chất bị oxy hóa nhanh pha th àn h dung dịch Kết oxy hoá làm giảm hàm lượng dược chất chế phẩm, làm giảm tác dụng điều trị, chí gây phản ứng độc tiêm vào thể Bản chất trìn h oxy hóa tự oxy hóa, xảy theo phản ứng chuỗi, khởi đầu lượng r ấ t nhỏ oxy gốc tự do, thúc đẩy nhanh có vết ion kim loại nặng (Cu^, Fe+++), pH khơng thích hợp, tia tử ngoại nhiệt độ cao tiệ t khuẩn Để bảo đảm hiệu lực điều trị độ an toàn thuốic tiêm có th àn h phần dược chất dễ bị oxy hoá, cần phải vận dụng đồng thời nhiểu biện pháp để bảo vệ dược chất, hạn chế đến mức thấp n h ất lượng dược chất bị oxy hoá trìn h pha chế bảo quản chế phẩm 3.3.1.Khi thiết kế công thức - Sử dụng dược chất, dung mơi, chất hỗ trợ có độ tinh khiết cao, để hạn chế có m ặt gốc tự do, ion kim loại nặng th àn h phần thuốíc ỌỊ) ! H í-ca -—xi Q €■ ĩ