Tác dụng quen biết của nhóm này là ức chế được HMG - CoA - reductase, nên ức chế sự tổng hợp của cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng hoá LDL -
Trang 1Tác dụng "Không lipid" của nhóm statin
(Non - lipid effect of statins)
GS TSKH Hoàng Tích Huyền
Nhóm statin gồm lovastatin, simvastatin
(zocor), pravastatin, fluvastatin, atorvastatin
(lipitor), rosuvastatin, pitavastatin Tác dụng
quen biết của nhóm này là ức chế được HMG
- CoA - reductase, nên ức chế sự tổng hợp
của cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp
các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng hoá
LDL -C, nồng độ LDL lưu hành trong máu sẽ
giảm đáng kể, góp phần chống rối loạn lipid
máu
Khám phá mới đây rất quan trọng về các
đặc tính "không lipid" của statin giúp cho
nhóm này có dáng dấp điều trị mới Statin làm
giảm tỷ lệ bệnh mạch vành ở người có rối loạn
lipid máu, làm chậm sự tiến triển của xơ động
mạch Từ trước vẫn coi cơ chế ưu tiên của
statin góp phần điều trị bệnh tim mạch là do
kết quả của thuốc này làm cải thiện được sự
rối loạn lipid máu Tuy nhiên còn những cơ
chế tác dụng khác của statin cũng rất có lợi
cho điều trị bệnh tim - mạch
Có nhiều công trình nghiên cứu chứng
minh cho tác dụng này Lấy ví dụ nghiên cứu
WOSCOP và CARE
- So sánh với nhóm điều trị bằng statin với
nhóm placebo, tuy 2 nhóm cho kết quả cùng
mức cholesterol - huyết thanh, nhưng người
bệnh uống statin ít có nguy cơ về bệnh mạch
vành hơn hẳn ở nhóm placebo
- So sánh nhóm dùng statin với nhóm
uống thuốc khác chống loạn lipid máu: kết
quả cả 2 nhóm cùng làm giảm mức
cholesterol - máu như nhau, nhưng nguy cơ
nhồi máu cơ tim ở nhóm statin thấp hơn hẳn
so với nhóm kia
Hoặc như thử nghiệm MIRACL, thấy statin
làm giảm được các hiện tượng thiếu máu cục
bộ tái phát sớm (16 tuần sau lần thiếu máu cục bộ cấp tính nghiêm trọng ở mạch vành tim mặc dầu LDL - C trong huyết thanh có giảm 40% nhờ statin, nhưng thời gian điều chỉnh này (< 16 tuần) là quá ngắn ngủi để có thể làm thay đổi rõ ràng trong việc tu sửa mảng vữa xơ Vậy còn cơ chế tác dụng nào
đây của statin, ngoài việc chống rối loạn lipid máu?
Những cơ chế tác dụng mới, rất có lợi của statin được gọi là "tác dụng không lipid" hoặc
"tác dụng không phụ thuộc cholesterol" hoặc
"tác dụng nhiều hướng" (pleiotropic effect) Tác dụng "nhiều hướng" của statin biểu hiện trực tiếp trên mạch máu, cơ xương, trên chuyển hoá glucose:
- Làm giảm nguy cơ và hiện tượng bệnh lý tim mạch giảm tiến triển bệnh thận, giảm phát triển tiểu đường, giảm tỷ lệ gãy xương
Sở dĩ được như vậy vì statin tác động tích cực lên sản xuất NO của mạch máu và cầu thận, làm giảm viêm mạch, tác động trực tiếp lên sự tạo xương, cải thiện được sự nhạy cảm với insulin
Statin và chức năng nội mạc
Rối loạn chức năng nội mạc sẽ ngăn cản
sự tổng hợp, sự bài tiết của NO, làm giảm hoạt tính của NO, mà lợi ích của NO thì đã quá rõ (NO ức chế được nhiều thành phần có hại của quá trình tạo mảng vữa xơ, ức chế tương tác bạch cầu - nội mạc, ức chế kết dính tiểu cầu, ức chế sự tăng sinh cơ trơn mạch máu) Statin có ích cho nội mạc vì:
- Làm tăng hoạt tính NO nhờ làm tăng điều hoà enzym NO synthase của nội mạc (eNOS)
* GS TSKH Hoàng Tích Huyền nguyên Trưởng bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Hà Nội
Trang 2- Kéo dài độ ổn định của eNOS mRNA,
làm tăng sự sao mã của eNOS, cho nên kéo
dài thời gian bán thải của eNOS
- Có tác dụng chống oxy hoá, là giảm
stress oxy hoá, ức chế sản sinh những dạng
oxy hoạt động
- Do eNOS gắn vào những "hang nhỏ"
(caveolac) trong tế bào mạch máu, tại đó
eNOS bị phá hoại nhưng statin phân hủy
được chất phá hoại eNOS trong "hang nhỏ"
và bảo vệ sự vững bền của eNOS
- Làm tăng hoạt tính của t-PA, điều hoà sự
tiết và tác dụng của những chất gây co mạch
(như endothelin 1, angiotensin II) nên làm
giảm sức cản của mạch, cải thiện dòng máu
trong lòng mạch vành và mạch hệ thống
Statin và bệnh lý tim mạch
Trước đây cho là do statin làm giảm LDL -
C nên cải thiện được bệnh lý tim mạch Điều
này rất đúng, nhưng chưa đủ Trong thực tế,
điều trị statin trong thời gian khá dài cũng chỉ
làm thay đổi rất ít kích cỡ lòng mạch, nhưng
mà vẫn còn có thể cải thiện được bệnh mạch
vành Vậy không phải chỉ đơn thuần do statin
làm thoái bộ mảng vữa xơ
Statin còn làm ổn định được mảng vữa xơ
cơ chế sau:
Đại thực bào phóng thích matrix
metalloprotease (MMP), MMP phá các mô nối
kết gian bào trong mảng vữa xơ làm suy yếu
các nút xơ, nên các nút này dễ đứt đoạn, tạo
huyết khối Statin làm giảm được hàm lượng
MMP giảm LDL - oxy hoá, giảm lượng lipid
của nút xơ, giảm đại thực bào, nhưng lại làm
tăng mức collagen ở chất gian bào của mảng
vữa xơ, nên cuối cùng làm tăng độ ổn định
của mảng vữa xơ
Statin chống viêm
Statin có lợi ích:
- Cản trở sự lăn, dính, di cư của bạch cầu,
lợi ích này không hề phụ thuộc vào tác dụng
chống loạn lipid - máu của statin
- Làm giảm mức P-selectin ở người có hội
chứng mạch vành cấp
- Làm giảm được số lượng tế bào viêm trong mảng vữa xơ, nhờ:
- ức chế những phần tử kết dính giữa các
tế bào (intercellular athesion molecule - 1)
- Gắn trực tiếp vào B2 - integrin là thụ thể
đối lập với phân tử kết dính ở bạch cầu
- Làm giảm mức CRP (C - reactive protein)
ở người rối loạn lipid máu (kể cả làm giảm mức CRP ở người không có hiện tượng mạch vành cấp tính) Vậy statin làm giảm viêm cả ở mạch máu, cả ở hệ thống
Statin chống stress oxy hoá
Stress oxy hoá là do mất cân bằng giữa nồng độ chất oxy hoá với chất chống oxy hoá LDL - oxy hoá có tác hại là hoạt hoá được
đại thực bào, gây cảm ứng cytokin gây viêm, làm tăng tính nội mạc, nên làm tổn hại nội lực
và gây viêm mạch máu
Ngược lại, statin có lợi ích là chống oxy hoá chống vữa xơ mạch máu, cản trở sự oxy hoá LDC - C làm giảm tạo gốc tự do D2 ở nội mạc mạch máu nhờ ức chế NADH - oxydase giữ gìn mức tương đối của các vitamin E, C và của các chất oxy hoá nội sinh khác (như glutathion trong LDL - C)
Vậy statin vừa làm giảm các chất oxy hóa vừa phục hồi các chất chống oxy hoá nên làm giảm mức sterol oxy hoá ở mạch máu
Statin và sự tao mạch
Statin làm trung gian cho tân tạo mạch,
đóng góp làm giảm sự tái phát các hiện tượng mạch vành Statin huy động các tế bào tiền sinh sản nội mạc (endothelial progenitor cells; EPC) từ tuỷ xương để giúp giữ vững sự tạo mạch Statin cũng làm tăng EPC ở người bệnh mạch vành
Statin chống huyết khối
Statin:
Làm giảm sản xuất thicomboxan A2 làm thay đổi mức cholesterol ở màng tiểu cầu và màng hồng cầu nên làm giảm khả năng tạo huyết khối của tế bào màng
Trang 3- Giúp bình thường hoá sự sinh thrombin ở
người bị tăng cholesterol - máu, làm giảm kết
tính tiểu cầu
- Làm giảm mức fibrinogen, giảm độ dính
của huyết tương
- Làm giảm mức PAI - 1 (vì nếu tăng mức
PAI - 1 thì sẽ có liên quan tới trạng thái
prothrombin)
Statin chống tăng sinh tế bào cơ trơn
Những tác dụng "không lipid" khác của
statin
- Chuyển hoá glucose:
Đã chứng minh pravastatin làm giảm 30%
nguy cơ phát triển tiểu đường
Do làm tăng hoạt tính của eNOS, nên
statin làm tăng dẫn truyền mạch máu cơ vân,
tăng phân phối cơ chất, từ đó làm tăng sự
phục hồi của mạch máu và tăng sử dụng
glucose Statin làm tăng hoạt tính NO, mà NO
cũng là chất trung gian kích thích được sự sử
dụng glucose ở cơ vân
Statin giúp các chất chuyên chở glucose
dễ chuyển vị tới màng tế bào để làm tăng sử
dụng glucose Statin làm tăng hoạt hoá các
thụ thể insulin
- Tu sửa bộ xương
Statin kìm hãm sự cấu tạo của huỷ cốt
bào Statin kích thích tạo xương, làm tăng
lượng tạo cốt bào, làm tăng thể tích những bó
xương, tăng tỷ lệ tạo xương mới
Như vậy, tu sửa được bộ xương là do statin
vừa kìm hãm tiêu xương, vừa kích thích tạo
xương
- Statin và thận: Statin làm giảm bài tiết
albumin trong nước tiểu ở người có hội chứng
hư thận và người tiểu đường týp 2, điều chỉnh
được quá trình viêm ở ống thận kẽ do làm
giảm mức cytokin và IL - 6
Kết luận
Rõ ràng "tác dụng không phụ thuộc cholesterol - cholesterol independent effect" của nhóm statin đã mang lại lợi ích nhiều vẻ cho bệnh nhân Trong những năm gần đây, người ta đã khuyên bệnh nhân tim mạch (dù không có rối loạn lipid - máu ) dùng kiên trì hàng ngày một liều tối thiểu của một loại statin nào đó để mong được hưởng trọn vẹn lợi ích nhiều hướng (pleitrogic effect) của thuốc nhóm này Tuy nhiên, cũng cần tránh khuynh hướng cực đoan mà nhiều nhà nghiên cứu đang thường gán cho nhóm statin là
"thuốc tiên", "thần dược" (micacle drug)!
Tài liệu tham khảo
1 Medline: 1999 - 2004
2 Takesmoto M: Artherioscler Thromb Vacs, Biol 2001; 21; 1717- 1719
3 Mo Farlane, S I: J Clin Endocr Metab:
87 (4), 29/9/2003
4 Lefer, D.J : Circulation; 2002; 106; 2041
5 Laufs, U: Circul, Res, 2000, 87; 526
6 Amerongen, G: circulation, 2000; 102;
2803
7 Pruefer D: Artherioscler Thromb Vasc Biol: 1999; 19; 2894
8 Gryglevoki, R: Ann, N.Y Acad Sc; 947,
229 - 246 (2001)
9 Sharh P.K : Circulation; 2002, 106:
2039 - 2040
10 Stalker, T J Brit J Pharmacol; 133;
406 - 412 (2001)