Nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc steroid ở Việt Nam

Bài viết Nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc steroid ở Việt Nam tập trung nghiên cứu tổng quan về cấu tạo hóa học của các steroid; phân loại các hợp chất steroid có trong động vật, thực vật và ứng dụng của các hợp chất đó trong y học; và nghiên cứu một số cây thuốc có chứa hợp chất steroid ở Việt Nam.

KHOA HỌC SỨC KHỎE NGUỒN NGUYÊN LIỆU ĐỂ SẢN XUẤT THUỐC STEROID Ở VIỆT NAM TSKH Trần Văn Thanh* Khoa Dược, Trường Đại học Hịa Bình * Tác giả liên hệ: Dr.Tranvanthanh40@gmail.com Ngày nhận: 17/2/2022 Ngày nhận sửa: 10/3/2022 Ngày duyệt đăng: 18/3/2022 Tóm tắt Steroid hợp chất quan trọng có cỏ động vật lồi thuộc chi Dioscorea có saponin steroid Diosgenin; dứa Mỹ (Agave sp.) có hecogenin; chi Smilax chứa smilagenin, lồi Solanum có solasodin, solanin, chi Cestrum có tigogenin, Các hợp chất chiết xuất để bán tổng hợp thuốc quý như: Hydrocortison, Prednisolon thuốc chống viêm xương khớp mạnh, chống dị ứng tốt, nội tiết tố sinh dục nữ nam, thuốc tránh thai ; Conessin chi Holarrhena thuốc chữa lỵ amip quý Các thuốc thuộc chi: Digitalis, Strophantus, Nerium, v.v dùng để chiết xuất lấy thuốc cường tim quan trọng, phần lớn ta phải nhập thuốc từ nước ngồi Từ khóa: Nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc steroid; saponin, alcaloid steroid; nội tiết tố sinh dục nam nữ Source of raw materials for the production of steroids in Vietnam Abstract Steroid is an important compound found in plants and animals such as Dioscorea species with Diosgenin; Agave americana (Agave sp.) with Hecogenin; The Genus Smilax with Smilagenin, or Solanum species with solasodin, solanin, etc The compounds listed above are then extracted for synthetically drug sale such as: Hydrocortisone, prednisolone which is a very strong antiosteoarthritis drug, a good anti-allergic, estrogen in women and testosterone in men, contraceptive pills ; Conessin in the genus Holarrhena is a great medicine for treating Amoebiasis Medicinal plants of the genera: Digitalis, Strophantus, Nerium etc are used to extract important cardiotonic drugs, as most of our drugs are imported from abroad Keywords: Resources for steroid production; saponins, steroid alkaloids; male and female sex hormones Đặt vấn đề Steroid nhóm hợp chất quan trọng sử dụng nhiều y học đại Nhiều sản phẩm steroid sử dụng lâm sàng để điều trị hiệu số bệnh như: viêm xương, khớp, dị ứng, choáng, gan, mật, tim… sử dụng làm thuốc tránh thai, hormon, nội tiết tố sinh dục, v.v Do có tầm quan trọng vậy, nên steroid cịn gọi chìa khóa sống (Steroid - key of life) Các steroid tổng hợp từ số hợp chất thiên nhiên có nguồn gốc động vật sterol, acid mật… từ số chất có nguồn gốc thực vật 132 saponin steroid: diosgenin, hecogenin… alcaloid steroid như: solasonin, conessin,… Steroid có nhiều thực vật chi Dioscorea, chi Solanum… Do đó, việc nghiên cứu nguồn nguyên liệu thuốc để chiết xuất lấy hợp chất steroid hướng đắn đầy triển vọng Để hỗ trợ việc tìm kiếm thơng tin liên quan đến thuốc có hợp chất chứa steroid nước ta thuận lợi hơn, nghiên cứu “các thuốc chứa hợp chất steroid Việt Nam” Bài viết tập trung nghiên cứu tổng quan cấu tạo hóa học steroid; phân loại hợp chất steroid có động Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình - Số 03 - Tháng 3.2022 KHOA HỌC SỨC KHỎE vật, thực vật ứng dụng hợp chất y học; nghiên cứu số thuốc có chứa hợp chất steroid Việt Nam Khái quát hợp chất steroid 2.1 Định nghĩa cấu tạo hóa học steroid Steroid nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự có thực vật động vật Steroid bao gồm loại hợp chất sterol, acid mật, hormon sinh dục, hormon tuyến thượng thận số sapogenin, glycoalcaloid, glycosid tim, v.v Steroid hợp chất có khung carbon: cyclopentanoperhydrophenanthren (I) hydrocarbon Diels (III) Vì vậy, cịn xem steroid hợp chất có nguồn gốc hydrocarbon Diels Đó nguyên tắc Diels phương pháp phân loại định nghĩa steroid 2.2 Đánh số khung steroid Khác với cách đánh số vòng phenantren, đánh số khung steroid quy định thống Nếu khung steroid có mạch carbon đánh số nguyên tử carbon mạch carbon theo quy định 21 R CH3 11 CH3 12 10 17 13 16 14 15 Khung carbon steroid I 3' 2' 1' 10 1,2-Cyclopentanophenantren II H3C 19 10 13 17 16 15 14 1' Hydrocarbon Diels III Theo Diels (1927), dehydro hóa steroid có xúc tác Selen (Se) 360oC tạo thành hydrocarbon thơm 3’-metyl-1,2-cyclopentanophenantren gọi 23 24 26 25 Đánh số khung Cholestan 2.3 Cấu hình danh pháp steroid Khung steroid có nguyên tử carbon bất đối xứng (5, 8, 9, 10, 13 14), đó, có 26 đồng phân quang học Khung steroid có vịng cạnh A, B, C vòng cạnh D Vòng B C ln có vị trí trans với Các vịng A/B, C/D cis trans với Các khung steroid no có nguồn gốc thiên nhiên chia làm dãy: 3' 10 11 18 20 CH3 2' 12 22 H CH3 10 H 13 R 17 H 14 H H Cholestan A/B trans B/C trans C/Dtrans Số 03 - Tháng 3.2022 - Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình 133 KHOA HỌC SỨC KHỎE H3C CH3 10 H H 13 R H3C H CH3 CH3 14 Cholesterol H H CH3 CH3 17 Coprostan A/B cis B/C trans C/D trans 2.4 Cấu dạng steroid Các vịng cyclohexan khung steroid có cấu dạng “ghế” Cholestan coprostan có cấu dạng sau: Cấu dạng Cholestan Coprostan: II III HO Các sterol thực vật (Phytosterol) có nhiều loại cỏ nấm men sitosterol có lúa mỳ, gạo, gỗ; stigmasterol có hạt đậu tương; ergosterol có lúa mạch, men bia; γ-oryzanol ester sitosterol với acid ferulic cám gạo CH3 H H3C CH3 CH3 H H H Sitosterol HO CH3 H3C CH3 CH3 CH3 CH3 H H HO Các hợp chất steroid ứng dụng y học Các chất steroid phân loại theo cấu trúc hóa học phần theo hoạt tính sinh học, bao gồm nhóm sau: sterol, acid mật, saponin steroid, alcaloid steroid, hormon sinh dục, glycosid tim 3.1 Các sterol Gồm sterol động vật thực vật Các sterol động vật cholesterol Trong thể người, cholesterol chuyển hóa để sinh tổng hợp acid mật, hormon sinh dục, hormon vỏ tuyến thượng thận 134 CH3 24 CH3 Ergosterol Ecdysteron chất có sâu bọ (như tằm) số loài thực vật Trong thực vật, ecdysteron sinh tổng hợp từ cholesterol H3C OH HO CH3 OH CH3 OH CH3 OH HO O Ecdysteron 3.2 Acid mật Túi mật chứa dịch mật tác nhân giúp cho thể hấp thụ chất dinh dưỡng Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình - Số 03 - Tháng 3.2022 KHOA HỌC SỨC KHỎE Dịch mật có chứa nhiều acid mật có cấu tạo steroid acid cholic mật gia cầm, acid ursodeoxycholic mật gấu, mật chuột mật người H3C O CH3 CH3 O CH3 CH3 HO H Tigogenin Acid cholic 3.3 Saponin steroid Nhóm cấu trúc có khung khung cholestan với 27 carbon, đó, mạch nhánh khung steroid thường đóng vịng với dị tố oxy hay nitơ, tạo thành hay hai dị vòng E (năm cạnh) F (6 cạnh) Saponin steroid chia thành phân nhóm saponin steroid thơng thường với dị tố vòng E F oxy saponin steroid alkaloid với N phân tử 3.3.1 Saponin steroid thơng thường 3.3.1.1 Nhóm spirostan Mạch nhánh từ C-20 - C-27 tạo thành vịng có oxy, vòng hydrofuran (vòng E) vòng hydropyran (vòng F) Hai vòng nối với carbon chung C-22 kiểu spiran Thêm vào đó, hai cầu epoxy 16, 22 22, 26 kiểu acetal, đó, mạch nhánh gọi mạch nhánh spiroacetal Ví dụ: xét chất Sarsasapogenin, Diosgenin, Smilagenin, Tigogenin HO 19 CH3 A 10 B H 21 26 H3C O 18 20 F CH3 22 17 E O 23 C 13 D 16 14 H Sarsasapogenin 25 CH3 Nhóm spirostan ý nhiều nguồn nguyên liệu quan trọng để bán tổng hợp thuốc steroid Hai sapogenin quan trọng diosgenin (có chủ yếu lồi Dioscorea) hecogenin (có chủ yếu lồi Agave) O H3C CH3 CH3 O CH3 H HO Diosgenin O O H3C CH3 CH3 O CH3 H HO H Hecogenin Nguồn nguyên liệu để sản xuất diosgenin giới gồm sau đây: - Mexico Trung Mỹ: Dioscorea mexicana, Dioscorea composite - Trung Quốc: Dioscorea collettii, Dioscorea pathaica, Dioscorea nipponica - Ấn Độ: Dioscorea deltoidea, Dioscorea prazeri, Dioscorea speciosus - Nhật: Dioscorea tokoro - Việt Nam: Củ mài gừng, củ nần gừng, râu hùm, mía dị, hồi đầu thảo, tật lê… di thực Dioscorea deltoidea Số 03 - Tháng 3.2022 - Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình 135 KHOA HỌC SỨC KHỎE D composita Mexico Hiện nay, người ta thường bán tổng hợp thuốc Steroid từ Diosgenin Hecogenin saponin steroid dùng để bán tổng hợp thuốc glucocorticoid hệ β-methason lại chiết xuất từ sau đây: - Dứa Mỹ: Agave mexicana - Nam Mỹ, Israel, Kenia, Trung Quốc: Agave sisalana - Mexico: Agave rigida 3.3.1.2 Nhóm furostan Saponin furostan có cấu trúc tương tự spirostan, khác vòng F bị biến đổi + Trường hợp 1: vòng F mở nhóm alcol bậc C-26 nối với đường glucose Nếu glucose C-26 bị cắt enzyme acid xảy đóng vịng tạo thành vịng hydropyran F, nghĩa chuyển thành nhóm spirostan Ví dụ, sarsaparillosid tác dụng enzyme thủy phân bị cắt mạch glucose C-26 thành parillin enzym Sarsaparillosid Parillin + Trường hợp 2: vòng F vòng cạnh đóng vịng 22-25 epoxy Ví dụ, avenacosid A, B có Yến mạch - Avena L Họ Lúa (Poaceae) Avenacosid có mạch đường, thủy phân cắt phần đường glucose C-26 chuyển thành dẫn chất nhóm spirostan 3.3.2 Saponin steroid alkaloid glycoalcaloid Saponin thuộc nhóm có chứa N phân tử nên có tính kiềm giống alkaloid Tuy nhiên, N phân tử từ acid amin nên chúng xem pseudoalcaloid Do thêm N có tính kiềm nên chúng vừa mang tính chất glycoside vừa mang tính chất alkaloid Chúng cịn gọi glycoalcaloid 3.3.2.1 Nhóm aminofurostan Cấu trúc nhóm aminofurostan tương tự furostan với vịng F mở trường hợp sarsaparillosid nói trên, vị trí C-3 thay đính nhóm OH lại NH2 Jurubin, saponin có Solanum paniculatum Ait S torvum Sw ví dụ R H3C CH3 HO O H CH3 CH3 O CH3 O H3C H CH3 O CH3 [H+] H2N H H2N H Jurubidin Jurubin (R = D-gic) H N H3C 3.3.2.2 Nhóm Spirosolan Nhóm khác nhóm spirostan nguyên tử oxy vòng F thay NH R O R = Duong O Solasonin 136 CH3 CH3 CH3 Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình - Số 03 - Tháng 3.2022 H KHOA HỌC SỨC KHỎE 3.4 Alcaloid steroid Các alkaloid steroid có khung cyclopentanoperhydrophenantren có nitơ mạch nhánh đóng vịng vị trí C-17 vị trí C-3 Chúng dẫn chất dãy pregnan (khung có 21, có 22 23C) Hiện nay, có 100 alcaloid steroid có cấu trúc khác nhau, chúng thường tập trung họ Cà (Solanaceae), họ Hành (Liliaceae), họ Trúc đào (Apocynaceae) họ Hồng dương (Buxaceae) Ví dụ: Solasodin, solanidin, conessin, funtumin… 3.5 Các hormon sinh dục 3.5.1 Hormon sinh dục nữ Các hormon có nhóm: estrogen progestogen 3.5.1.1 Estrogen Các estrogen chất steroid có chứa 18 ngun tử carbon có vịng A, B, C, D, đó, vịng A nhân thơm Estrogen estradiol, ngồi ra, cịn có estron, estriol, equilin, equilenin, CH3 H3C Estradiol CH3 17 CH3 HO N O H Solasodin H3C CH3 17 CH3 CH3 H3C HO N 3.5.1.2 Progestogen Là hormon steroid có chứa 21 nguyên tử carbon Progesteron thuộc nhóm hormon sinh dục nữ gọi progestogen progestogen thiên nhiên có thể người Trong công nghiệp, progesteron bán tổng hợp từ diosgenin, có số lồi củ mài Dioscorea sp O CH3 Solanidin CH3 CH3 CH3 O CH3 HO Progesteron H2N Funtumin CH3 N CH3 3.5.2 Hormon sinh dục nam Testosteron hormon steroid thuộc nhóm androgen có động vật có vú, chim, bị sát,… Nó hormon nam chất steroid tăng dưỡng CH3 H3C N H3C Conessin Số 03 - Tháng 3.2022 - Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình 137 KHOA HỌC SỨC KHỎE CH3 OH O HO CH3 CH3 HO OH CH3 O Testosteron O CH3 Hydrocortison OH CH3 CH3 HO HO HO O O H CH3 O Oxymetholon O CH3 O CH3 O Androstendion 3.6 Các adrenocorticosteroid Tuyến thượng thận nằm thận chia làm phần: Phần lõi tiết chất catecholamin, phần vỏ tiết steroid, gọi adrenocorticosteroid Các adrenocorticosteroid lại chia làm hai nhóm phụ thuộc vào tác dụng dược học chuyển hóa sinh hóa học chúng là: glucocorticoid (hydrocortison, cortison) mineralocorticoid (aldosteron, 11-deoxycorticosteron) O HO CH3 O CH3 O 138 Cortison OH Aldosteron Trong công nghiệp dược, sản xuất chất bán tổng hợp từ cholesterol, diosgenin 3.7 Các steroid cường tim Các steroid cường tim chủ yếu có loại Dương đại hồng Digitalis purputea L, Digitalis lanata Ehrh cối Việt Nam Đay, Trúc đào, Thông thiên, Sừng dê, Sừng trâu Ví dụ: Các cardenolid có số lồi cỏ Cardenolid có hoạt tính điều trị cao là: Digitoxigenin, digoxigenin, gitoxigenin, uabain (chiết xuất từ Strophantus gratus)… Các thuốc có chứa hợp chất steroid Việt Nam Họ Củ nâu - Dioscoreaceae - Củ mài gừng - Dioscorea zingiberensis - Tỳ giải - Dioscorea tokoro Họ Mía dị - Costaceae - Mía dị - Costus speciosus Họ Râu hùm - Taccaeae Hồi đầu thảo - Tacca plantaginea (hance) Drenth Họ Thùa - Agavaceae - Dứa Mỹ - Agave americana L Họ Trúc đào - Apocynaceae - Cây Mức hoa trắng - Holarrhena antidysenteria Wall Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình - Số 03 - Tháng 3.2022 KHOA HỌC SỨC KHỎE - Trúc đào - Nerium oleander L Họ Hoa Mõm sói - Srophulariaceae - Digitalis tía - Folium Digitalis purpureae - Digitalis lơng - Folium Digitalis lanatae Họ Cà - Solanaceae - Cà xẻ - Solanum laciniatum Ait - Cà gai leo - Solanum procumbens Lour (Solanum hainanense Hance) - Cà dại hoa trắng - Solanum torvum - Cà tàu - Solanum xanthocarpum, Dây toàn - Solanum dulcamara L - Dạ hương - Cestrum nocturnum L Kết luận Nguồn tài nguyên steroid nước ta đa dạng giàu có Bước đầu nghiên cứu, nước ta có 14 thảo dược, phân bố họ thực vật (sẽ trình bày số tiếp theo) Chúng ta cần phải khai thác (chiết xuất steroid) theo cấu trúc hợp chất trình bày để bán tổng hợp, sản xuất thuốc quý như: nội tiết tố sinh dục nam, nữ, corticoid, thuốc trợ tim, có nhân steroid Việt Nam để phịng chữa bệnh cho nhân dân xuất Tàì liệu tham khảo [1] Võ Văn Chi (2011), Từ điển Cây thuốc Việt Nam, tập 1, NXB Y học, Hà Nội [2] Phan Quốc Kinh (2011), Giáo trình Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học, NXB Giáo dục Việt Nam [3] Phạm Thanh Kỳ, Nguyên Thị Tâm, Trần Văn Thanh (2007), Dược liệu học, tập 2, NXB Y học, Hà Nội [4] Trương Thế Kỷ (2006), Hóa hữu cơ, tập II, NXB Y học, Hà Nội [5] Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội [6] Trần Văn Thanh (1989), Cây Dạ hương (Cestru nortuurnum L.) Flor Việt Nam nguyên liệu chứa Saponin Steroid, Tap chí Dược học (Liên Xô cũ), 1989, N0 2, tr 38-40 [7] Trần Văn Thanh (1990), Nghiên cứu dược liệu thuốc họ cà (Solanaceae) Flo Việt Nam, ứng dụng Y học dân tộc y học nhân dân Việt Nam (Luận án tiến sĩ khoa học Dược), Liên Xô cũ [8] Ngô Văn Thu, Trần Hùng (2011), Dược liệu học, tập1, NXB Y học, Hà Nội [9] Nagar, H K., Srivastava, A K., Srivastava, R., Kurmi, M L., Chandel, H S., & Ranawat, M S (2016), Pharmacological Investigation of the Wound Healing Activity of Cestrum nocturnum (L.) Ointment in Wistar Albino Rats Journal of pharmaceutics [10] Sulkarnayeva, A., Minibayeva, F., & Valitova, J (2016), Plant sterols: Diversity, biosynthesis, and physiological functions Số 03 - Tháng 3.2022 - Tạp chí KH&CN Trường Đại học Hịa Bình 139 ... chất trình bày để bán tổng hợp, sản xuất thuốc quý như: nội tiết tố sinh dục nam, nữ, corticoid, thuốc trợ tim, có nhân steroid Việt Nam để phòng chữa bệnh cho nhân dân xuất Tàì liệu tham khảo... L.) Flor Việt Nam nguyên liệu chứa Saponin Steroid, Tap chí Dược học (Liên Xơ cũ), 1989, N0 2, tr 38-40 [7] Trần Văn Thanh (1990), Nghiên cứu dược liệu thuốc họ cà (Solanaceae) Flo Việt Nam, ứng... nghiên cứu số thuốc có chứa hợp chất steroid Việt Nam Khái quát hợp chất steroid 2.1 Định nghĩa cấu tạo hóa học steroid Steroid nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự có thực vật động vật Steroid bao