Môc lôc Chịu trách nhiệm xuất bản GS TS Nguyễn Thanh Bình Chịu trách nhiệm nội dung PGS TS Nguyễn Hoàng Anh Ban biên tập và trị sự ThS Võ Thị Thu Thủy ThS Đặng Bích Việt ThS Nguyễn Thị Tuyến Cơ quan x[.]
Trung tâm DI & ADR Quốc gia Mơc lơc Ph¶n vệ với vắc xin COVID-19 - Khuyến cáo từ Tổ chức Dị ứng Thế giới (WAO) Phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod - tín hiệu tiếp tục đ-ợc theo dõi cập nhật từ liệu Cảnh giác D-ợc Việt Nam TổNG KếT HOạT ĐộNG BáO CáO PHảN ứNG Có HạI CủA THUốC (6 tháng đầu năm 2021) ĐIểM TIN CảNH GIáC D-ỵC 12 Chịu trách nhiệm xuất bản: GS TS Nguyễn Thanh Bình Chịu trách nhiệm nội dung: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh Ban biên tập trị sự: ThS Võ Thị Thu Thủy ThS Đặng Bích Việt ThS Nguyễn Thị Tuyến Cơ quan xuất bản: Trung tâm Quốc gia Thơng tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc Trường Đại học Dược Hà Nội Địa chỉ: số 13-15 Lê Thánh Tơng, Hồn Kiếm, Hà Nội Điện thoại: (024) 3933 5618 - Fax: (024) 3933 5642 Bản tin đăng tải trang tin trực tuyến http://canhgiacduoc.org.vn http://canhgiacduoc.org.vn Phản vệ với vắc xin COVID-19 - Khuyến cáo tõ Tỉ chøc DÞ øng ThÕ giíi (WAO) Nguồn: Turner et al World Allergy Organization Journal (2021) Tổng hợp: Tăng Quốc An, Nguyễn Hà Nhi, Nguyễn Thị Tuyến Tổ chức Dị ứng Thế giới bàn luận nguyên nhân dẫn tới phản vệ bước cần thực nhằm giảm thiểu nguy phản vệ sau tiêm vắc xin COVID-19 Vắc xin phòng COVID-19 coi biện pháp quan trọng để kiểm soát đại dịch Vắc xin thường gây phản ứng có hại, nhiên phần lớn phản ứng vắc xin kích thích đáp ứng miễn dịch bảo vệ thể, phản ứng dị ứng Phản vệ phản ứng gặp, xảy với tần suất 1/1.000.000 liều hầu hết loại vắc xin Tuy nhiên, có báo cáo trường hợp phản vệ ngày đầu triển khai tiêm chủng vắc xin Pfizer-BioNTech Anh Mỹ Các liệu gần cho thấy tỷ lệ phản vệ với vắc xin xấp xỉ 1/200.000 liều Đến có nhiều vắc xin COVID-19 cấp phép sử dụng bối cảnh đại dịch nhiều quốc gia khác giới Các loại vắc xin, tình trạng cấp phép, chất vắc xin, tá dược kèm liệu phản ứng mẫn loại vắc xin ghi nhận thử nghiệm lâm sàng tổng hợp Bảng Bảng 1: Các loại vắc xin phòng ngừa COVID-19 cấp phép tính đến 18/01/2021 Tên vắc xin Tình trạng nhà sản xuất (đến 01/2021) CoronaVac (Sinovac, Trung Quốc) cấp phép Loại vắc xin Tá dược Dữ liệu phản ứng mẫn EUA Trung Quốc Vắc xin bất Nhôm hydroxid, Không ghi nhận biến (ưu tiên cho lao hoạt dinatri cố phản vệ thử động thiết yếu (formalin hydrophosphat, natri nghiệm giai đoạn nhóm nguy cao), với chất bổ dihydrophosphat, (33.620 người tham Thổ Nhĩ Kỳ trợ chứa natri clorid gia) nhôm) Đang chờ cấp phép: Indonesia Convidicea EUA Trung Quốc Vector Ad5-nCoV (chỉ dành cho quân adenovirus (CanSino đội) type Biologics, chống Đang chờ cấp phép: Beijing Inst protein Mexico Biotech., NPO RBD gai tái Petrovax) tổ hợp BBIBP-CorV (Sinopharm, Beijing Institute & Wuhan Inst of Biological Products) Cấp phép thức Trung Quốc, EUA Bahrain, Ai Cập, UAE N/A Không ghi nhận biến cố phản vệ thử nghiệm giai đoạn (40.000 người tham gia) SARS-CoVNhôm hydroxid, Không ghi nhận biến bất hoạt dinatri cố phản vệ thử (tế bào hydrophosphat, natri nghiệm giai đoạn Vero) + dihydrophosphat, (48.000 người tham chất bổ trợ natri clorid, natri gia) nhôm hydroxid, natri hydroxid bicarbonat, M199 | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia Tên vắc xin Tình trạng nhà sản xuất (đến 01/2021) PfizerBioNTech BNT162b2 cấp phép Loại vắc xin Tá dược EUA Argentina, Vắc xin [(4Bahrain, Canada, mARN hydroxyChile, Costa Rica, butylazanediyl)bis (mã hóa Ecuador, EU, Israel, glycopro- (hexane-6,1-diyl)bis Jordan, Kuwait, tein gai (S) (2-hexyldecanoate)] Mexico, Oman, Pan- virus) (ALC-0315), 2ama, Ả Rập Xê Út, [(polyethylene glycol) Singapore, Thụy Sĩ, -2000]-N,NVương quốc Anh, ditetradecylacetamide Mỹ, WHO (ALC-0159), 1,2-distearoyl-snĐang chờ cấp phép: glycero-3Úc, Ấn Độ, Nhật phosphocholine Bản cholesterol, kali clorid, kali dihydrophosphat, natri clorid, dinatri hydrophosphat dihydrat, saccarose, nước cất pha tiêm Dữ liệu phản ứng mẫn Không ghi nhận biến cố phản vệ liên quan đến vắc xin thử nghiệm (22.000 người tham gia ngẫu nhiên hóa) Ước tính tần suất gặp phản vệ 1:100.000 Moderna mRNA-1273 EUA Canada, EU, Israel, Thụy Sĩ, Vương quốc Anh, Mỹ Lipid (SM-102, Khơng ghi nhận biến 1,2-dimyristoyl-raccố phản vệ cấp tính glycero-3trong thử nghiệm (mã hóa methoxypolyethylene lâm sàng (15.000 glycoproglycol-2000 người tham gia tein gai (S) [PEG2000-DMG], ngẫu nhiên hóa) trước hịa cholesterol, 1,2màng ổn định) distearoyl-sn-glycero3-phosphocholine [DSPC]), tromethamin, tromethamin hydroclorid, acid acetic, natri acetat, saccarose ChAdOx1 (Oxford/ AstraZeneca) EUA Argentina, Cộng hòa Dominica, El Salvador, EU, Ấn Độ, Mexico, Morocco, Vương quốc Anh Không ghi nhận biến cố phản vệ thử nghiệm lâm sàng (12.000 người tham gia ngẫu nhiên hóa) Covaxin (BBV152) (Bharat Biotech, Ấn Độ) Vắc xin mARN Vắc xin L-Histidin, L-Histidin vector vi hydroclorid rút không monohydrat, Magnesi có khả clorid hexahydrat, polysorbat 80, chép ethanol, saccarose, natri clorid, dinatri Đang chờ cấp phép: (adenoviru s tinh edetat dihydrat, nước Úc, Canada tinh) cất tiêm EUA Ấn Độ Vắc xin bất hoạt | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 N/A Không ghi nhận phản vệ thử nghiệm giai đoạn (n = 300) http://canhgiacduoc.org.vn Tên vắc xin Tình trạng nhà sản xuất (đến 01/2021) cấp phép Sputnik V (Gamaleya Research Inst.) Nga, Palestine EpiVacCorona (Federal Budgetary Research Institution State Research Ctr, Nga) Được cấp phép Nga dựa kết thử nghiệm lâm sàng pha 1/2 Loại vắc xin Tá dược Dữ liệu phản ứng mẫn Vector hai phần khơng có khả chép (adenoviru s) chống glycoprotein gai (S)) Tris(hydroxymethyl) aminomethane, natri clorid, saccarose, magnesi clorid hexahydrat, natri EDTA, polysorbat 80, ethanol, nước cất tiêm Không ghi nhận phản vệ thử nghiệm giai đoạn 1/2 Vắc xin peptid với chất bổ trợ chứa nhôm Nhôm hydroxid, kali Chưa rõ dihydrophosphat, kali clorid, natri hydrophosphat dodecahydrate, natri clorid, nước cất tiêm (n = 76) *EUA: Cấp phép sử dụng khẩn cấp Nguyên nhân dẫn tới dị ứng với vắc xin COVID-19 Phản ứng dị ứng với vắc xin chủ yếu chất bổ trợ, tá dược thành phần khác chất bảo quản chất kháng khuẩn có cơng thức bào chế Vắc xin chứa lượng nhỏ protein xuất trình sản xuất Polyethylen glycol (PEG) Vắc xin Pfizer-BioNTech chứa hai loại hạt nano lipid mới, đó, loại “PEG-hóa” (Polyethylene glycol, phân tử khối 2000 Da, viết tắt PEG2000) Vắc xin mARN Moderna chứa loại lipid PEG-hóa (cũng loại PEG2000) Polyethylen glycol nhóm hợp chất polyether sử dụng phổ biến sản xuất dược phẩm, mỹ phẩm (như kem dưỡng da, dầu gội, thuốc nhuộm tóc, sản phẩm chăm sóc nha khoa) PEG sử dụng làm phụ gia thực phẩm sử dụng số quy trình sản xuất công nghiệp Đối với vắc xin COVID-19, tiểu phân nano PEG bọc xung quanh phân tử mRNA ngăn cản enzym thủy phân mRNA, làm tăng độ tan nước từ tăng sinh khả dụng vắc xin Trước đây, PEG cho trơ mặt sinh học, nhờ chất ứng dụng phổ biến PEG phần hoạt chất thuốc nhuận tràng chế phẩm dùng cho bệnh đường ruột, sử dụng làm chất kết dính viên thuốc, chất phủ lên bề mặt viên nén, chất ổn định thuốc tiêm dạng dung dịch, chất bôi trơn, gel siêu âm, thuốc mỡ, thuốc viên đạn, thuốc tiêm giải phóng chậm, xi măng sinh học, chất bảo quản nội tạng Tuy nhiên, y văn ghi nhận ngày nhiều trường hợp phản ứng mẫn nhanh (loại I) PEG Dữ liệu đến cho thấy dị ứng PEG gặp, điều dường không hợp lý với số trường hợp phản vệ liên quan đến vắc xin Pfizer-BioNTech Vì vậy, có khả có ngun nhân khác ngồi PEG dẫn đến phản vệ Polysorbat 80 PEG Một số loại vắc xin COVID-19 khơng dựa cơng nghệ mARN có sử dụng polysorbat 80 Khác với PEG, polysorbat 80 tá chất sử dụng nhiều loại vắc xin (bạch hầu - ho gà - uốn ván vắc xin tương tự, viêm gan B, HPV, phế cầu khuẩn, influenza, zona) nhiều loại thuốc khác Trong y văn có hai trường hợp dị ứng PEG có dị ứng chéo polysorbat 80 Tuy nhiên, theo kinh nghiệm nhóm tác giả, hầu hết bệnh nhân dị ứng PEG dung nạp polysorbat 80 Vắc xin ChAdOx1 AstraZeneca chứa hàm lượng polysorbat 80 100mg liều Lượng chất tương tự với lượng polysorbat 80 hầu hết vắc xin phòng cúm, nửa so với vắc xin phòng cúm cho người 65 tuổi Các loại vắc xin khơng có | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia mối liên quan đến việc tăng tần suất gặp phản ứng mẫn (như vắc xin Pfizer-BioNTech) Đây để Cơ quan Y tế công cộng Anh (Public Health England) cho phép tiêm vắc xin AstraZeneca ChAdOx1 cho người dị ứng PEG Bảng 2: Phân tầng bệnh nhân để chống định thận trọng cân nhắc tiêm vắc xin COVID-19 Tiến hành tiêm Thận trọng Đặc điểm Tiền sử dị ứng thức Tiền sử phản ứng mẫn bệnh nhân ăn, nọc độc, nhanh (chủ yếu phản vệ) nhóm thuốc với nhiều nhóm thuốc khác xác định chưa rõ loại (có thể dị Dị ứng qua đường hô ứng PEG) hấp Chống định Tiền sử dị ứng với vắc xin dự kiến tiêm Đối với loại vắc xin mRNA, tiền sử dị ứng với vắc xin mRNA khác Tiền sử phản vệ sau tiêm vắc Tiền sử dị ứng với thành Tiền sử gia đình có xin kháng thể đơn dịng phần vắc xin, bao người dị ứng Tiền sử phản vệ vô gồm PEG Phản ứng chỗ tiêm Mắc bệnh tế bào mast hệ tiêm vắc xin mũi thống Quá mẫn với NSAID aspirin, ibuprofen Dùng liệu pháp miễn dịch dị nguyên Hen phế quản điều trị ổn định Thực Tiến hành tiêm theo Đánh giá nguy dị ứng PEG hướng dẫn Cân nhắc ý kiến bác sĩ dị ứng Cân nhắc theo dõi 15- - miễn dịch 30 phút sau tiêm Cân nhắc theo dõi 30 phút sau tiêm Không tiêm loại vắc xin đề cập Nên chọn loại vắc xin COVID-19 khác, không chống định Chưa có liệu để khuyến Cân nhắc ý kiến bác sĩ dị cáo dự phòng (với thuốc ứng - miễn dịch kháng histamin) Sử dụng thuốc kháng histamin trước sau tiêm che lấp triệu chứng ban đầu phản ứng Lựa chọn loại vắc xin tiêm mũi thứ trường hợp dị ứng với vắc xin mũi thứ Trong trường hợp người tiêm xuất phản ứng dị ứng tồn thân với loại vắc xin mũi thứ nhất, khơng nên tiêm vắc xin mũi loại vắc xin có tá dược tương tự loại vắc xin thứ Ví dụ, bệnh nhân có phản ứng có hại tồn thân sau tiêm vắc xin Pfizer BioNTech khơng nên tiêm liều thứ vắc xin này, đồng thời không nên tiêm vắc xin Mordena vắc xin mRNA có chứa PEG Mặc dù khơng có liệu hiệu bảo vệ tiêm vắc xin khác loại, Cơ quan quản lý y tế Anh khuyến cáo sử dụng vắc xin AstraZeneca thay (nếu khơng có chống định) Hiệp hội Dị ứng | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 Miễn dịch Anh Quốc khuyến cáo người tiêm xuất phản ứng da mề đay khu trú (khơng có triệu chứng tồn thân) sau tiêm liều đầu vắc xin tiêm liều thứ vắc xin loại sở y tế có đủ phương tiện hồi sức cấp cứu theo dõi sau tiêm 30 phút Vì tỷ lệ phản vệ sau tiêm vắc xin nhỏ nên Tổ chức dị ứng giới đề xuất chiến lược toàn cầu Tổ chức phối hợp với Đại học Hoàng gia London Mạng lưới báo cáo trực tuyến phản vệ (NORA) thiết lập hệ thống để nhân viên y tế báo cáo phản ứng phản vệ dị ứng nghi ngờ liên quan đến vắc xin COVID-19 http://canhgiacduoc.org.vn Thuốc cản quang chứa iod coi nhóm thuốc có nguy cao phản ứng có hại, để lại hậu nặng nề phản vệ Từ nhiều năm trở lại đây, Trung tâm DI & ADR Quốc gia thường xuyên tiến hành tổng kết đánh giá liệu an toàn thuốc ghi nhận Cơ sở liệu báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến nhóm thuốc Số lượng báo cáo ADR phản vệ có xu hướng liên tục tăng theo thời gian cho thấy cần có tăng cường việc giám sát xử trí nhằm quản lý giảm thiểu tốt nguy phản vệ thuốc cản quang chứa iod Phản vệ liên quan đến thuốc cản quang chứa iod Phản vệ phản ứng dị ứng, xuất từ vài giây, vài phút đến vài sau thể tiếp xúc với dị nguyên gây bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, đó, sốc phản vệ mức độ nặng phản vệ đột ngột giãn toàn hệ thống mạch co thắt phế quản gây tử vong vịng vài phút [1] Trong thức ăn yếu tố có khả gây phản vệ hàng đầu trẻ em, thuốc lại biết đến loại dị nguyên thường gặp gây phản vệ người trưởng thành [5] Trong đó, thuốc cản quang chứa iod nhóm thuốc ghi nhận có nguy cao phản vệ [5] Phản vệ nhóm thuốc xảy chủ yếu theo chế không dị ứng bao gồm: (1) tác động trực tiếp lên màng tế bào, có khả liên quan đến áp lực thẩm thấu dung dịch cản quang iod; (2) hoạt hóa hệ thống bổ thể (3) giải phóng trực tiếp bradykinin [1], [2] Nhiều hướng dẫn giới khuyến cáo sử dụng thuốc cản quang có áp lực thẩm thấu thấp khơng ion hóa khả xảy phản vệ phản ứng cấp tính khác thuốc thấp [1], [3], [4] Hiệp hội Chẩn đốn hình ảnh niệu sinh dục châu Âu (ESUR) thường xuyên cập nhật khuyến cáo Hướng dẫn an toàn thuốc cản quang, có biện pháp xử trí cho phản ứng mẫn bao gồm phản vệ thuốc cản quang chứa iod, với phiên tới thời điểm giới thiệu vào năm 2018 [4] Tại Việt Nam, Bộ Y tế ban hành Thông tư số 51/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 để cập nhật Hướng dẫn phịng, chẩn đốn xử trí phản vệ, đó, phản vệ với thuốc cản quang đưa vào danh sách trường hợp đặc biệt cần lưu ý (theo Phụ lục IV Hướng dẫn) [1] Tỷ lệ ghi nhận tín hiệu phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod Cơ sở liệu Cảnh giác Dược Việt Nam liệu cập nhật giới Cơ sở liệu báo cáo ADR Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ năm 2015 đến năm 2019 ghi nhận 468 báo cáo phản vệ từ độ II trở lên Hình biểu diễn số lượng báo cáo phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod theo năm cho thấy có tăng dần kể từ năm 2018 Tỷ lệ phản vệ tổng số báo cáo ADR năm dao động khoảng từ 23,7% đến 47,2% Có thể thấy, phản vệ có liên quan đến số hoạt chất thuộc nhóm thuốc cản quang chứa iod, với iobitridol chiếm số lượng nhiều (235 báo cáo), tiếp đến iohexol (102 báo cáo) iopromid (96 báo cáo) Trong giai đoạn này, tín hiệu phản vệ đánh giá thơng qua số ROR, đó, tín hiệu coi hình thành cận khoảng tin cậy 95% ROR > Kết cho thấy so với thuốc nói chung sở liệu, có tín hiệu hình thành nhóm cản quang chứa iod với ROR = 3,34 [2,97 - 3,76] Số lượng báo cáo phản vệ cụ thể hình thành tín hiệu phản vệ hoạt chất cản quang iod so với thuốc khác liệu chung thuốc cản quang với trình bày cụ thể bảng Trong đó, Cơ sở liệu phản ứng có hại Tổ chức Y tế Thế giới (Vigibase) ghi nhận hoạt chất cản | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia Hình Phân loại thuốc cản quang chứa iod theo đặc tính hóa lý [2] Bảng Các mức độ nặng phản vệ [1] Mức độ phản vệ Nhẹ (độ I) Biểu Chỉ có triệu chứng da, tổ chức da niêm mạc mày đay, ngứa, phù mạch Có từ biểu nhiều quan: Nặng (độ II) a) Mày đay, phù mạch xuất nhanh b) Khó thở nhanh nơng, tức ngực, khàn tiếng, chảy nước mũi c) Đau bụng, nôn, ỉa chảy Nguy kịch (độ III) d) Huyết áp chưa tụt tăng, nhịp tim nhanh loạn nhịp Biểu nhiều quan với mức độ nặng hơn: a) Đường thở: tiếng rít quản, phù quản b) Thở: thở nhanh, khị khè, tím tái, rối loạn nhịp thở c) Rối loạn ý thức: vật vã, hôn mê, co giật, rối loạn trịn d) Tuần hồn: sốc, mạch nhanh nhỏ, tụt huyết áp Ngừng tuần (độ IV) hoàn Biểu ngừng hơ hấp, ngừng tuần hồn Hình Số lượng tỷ lệ báo cáo ADR phản vệ nhóm thuốc cản quang iod (giai đoạn 2015-2019) | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 http://canhgiacduoc.org.vn Bảng Báo cáo phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod Cơ sở liệu Cảnh giác Dược Việt Nam (2015-2019) TT Hoạt chất Số lượng báo cáo ADR Tín hiệu phản vệ Báo cáo đủ tiêu chuẩn đánh giá# Phản vệ từ độ II trở lên (%) (ROR, khoảng tin cậy 95%) Trong liệu báo Trong liệu báo cáo ADR chung cáo ADR nhóm (tất thuốc) thuốc cản quang iod iobitridol 567 235 (41,4) 3,95 3,34 - 4,68 1,43 1,13 - 1,80 iopromid 304 96 (31,6) 2,54 1,99 - 3,24 0,98 0,74 - 1,29 iohexol 275 102 (37,1) 3,25 2,54 - 4,15 0,73 0,56 - 0,97 iopamidol 64 28 (43,8) 4,26 2,60 - 6,98 1,36 0,82 - 2,27 acid ioxaglic 38 (15,8) 1,02 0,43 - 2,45 0,76 0,32 - 1,31 iodixanol 14 (14,3) 0,91 0,20 - 4,07 0,27 0,06 - 1,23 acid ioxitalamic (0) - - - - metrizamid (0) - - - - 1265* 468* (37,0) 3,34 2,97 - 3,76 - - Thuốc cản quang iod ROR: Reporting Odds Ratio; #: báo cáo có ghi nhận thơng tin mổ tả biểu thời gian xuất phản ứng; *: báo cáo bệnh nhân định iobitridol iohexol quang iod tương ứng Trong đó, khả gây phản ứng phản vệ/sốc phản vệ hầu hết thuốc cản quang iod so với thuốc khác có khác biệt có ý nghĩa thống kê (khi giá trị cận khoảng tin cậy 95% IC025 > 0) (Bảng 3) Bảng Báo cáo phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod Cơ sở liệu Cảnh giác Dược WHO (Vigibase) (cập nhật đến 30/6/2021) Hoạt chất Tổng số BC ADR Số BC sốc phản vệ IC025 Số BC phản ứng phản vệ IC025 iobitridol 22 333 279 1,5 321 0,8 iopromid 56 946 1240 2,4 1296 1,6 iohexol 67 574 1389 2,3 1625 1,6 iopamidol 47 065 1272 2,7 1072 1,5 acid ioxaglic 200 181 3,6 188 2,8 iodixanol 19 433 565 2,8 524 1,7 acid ioxitalamic 992 90 3,1 86 2,2 metrizamid 921 - -0,7 STT Đặc điểm phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod ghi nhận Việt Nam phổ biến, với tỷ lệ loại phản vệ độ II, độ III độ IV tương ứng 48,5%, 49,1% 2,4%; Trong tổng số 468 báo cáo ADR phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod ghi nhận giai đoạn 2015-2019: Phản vệ ghi nhận chủ yếu với biểu tim mạch (75,0%) hô hấp (70,7%), biểu da niêm mạc chiếm 43,4% Ngoài biểu đặc trưng phản vệ, có 47,2% Phản vệ từ độ III xuất tương đối | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bảng Một số đặc điểm phản vệ liên quan đến thuốc cản quang iod Số lượng (%) Đặc điểm n = 468 Biểu phản vệ theo hệ quan chịu ảnh hưởng Hệ tuần hoàn: hạ huyết áp, mạch nhanh, nhịp tim nhanh, loạn nhịp, mạch chậm không bắt được, đại tiểu tiện không tự chủ, ngất 351 (75,0) Hệ hơ hấp: suy hơ hấp, khó thở, co thắt phế quản, thở khè, thở rít, quản sưng, phù đường hô hấp, ho khan kéo dài, khàn giọng 331 (70,7) Da/niêm mạc: ban đỏ, mề đay, phù mạch, ngứa da, đỏ mắt, ngứa mắt 203 (43,4) Hệ tiêu hóa: đau thượng vị, tiêu chảy, nơn liên tục, đau bụng dội Biểu khác: rét run, sốt cao, vã mồ hơi, co cứng cơ, đau đầu, chóng mặt 169 (36,1) 221 (47,2) Độ nặng phản vệ Độ II Độ III Độ IV 227 (48,5) 230 (49,1) 11 (2,4) Thời gian xuất phản vệ (tính từ thởi điểm bắt đầu dùng thuốc cản quang) ≤ 10 phút > 10 phút ≤ 60 phút ≤ 24 298 (63,6) 115 (24,6) 55 (11,8) Mức độ nghiêm trọng Tử vong Đe dọa tính mạng Nhập viện/Kéo dài thời gian nằm viện Tàn tật vĩnh viễn/nặng nề (1,9) 233 (49,8) 94 (20,1) (0,4) Biện pháp xử trí Corticosteroid Adrenalin Kháng histamin H1 Truyền dịch Hồi sức (thở oxy…) trường hợp xuất kèm biểu rối loạn toàn thân rét run, vã mồ hơi, sốt cao, co cứng cơ, đau đầu, chóng mặt; Phản vệ thường xảy nhanh sau dùng thuốc: 63,6% số trường hợp có thời gian xuất 10 phút; 24,6% trường hợp khác diễn biến vòng sau tiêm; Khoảng 80% số trường hợp phản vệ ghi nhận với hậu mức độ nghiêm trọng khác nhau, đặc biệt có (1,9%) trường hợp tử vong; Adrenalin - lựa chọn đầu tay khuyến cáo xử trí phản vệ chiếm tỷ lệ khiêm tốn (59,8%) Những biện pháp xử trí khác sử dụng phối hợp bao gồm: corticosteroid (63,9%), kháng histamin H1 (37,8%), truyền dịch (32,0%) số biện pháp hồi sức | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 299 280 177 150 132 (63,9) (59,8) (37,8) (32,0) (28,1) khác (28,1%) Kết luận Việc định kỳ phân tích sở liệu báo cáo ADR tự nguyện Việt Nam cung cấp hình ảnh cập nhật phản vệ liên quan đến thuốc cản quang chứa iod, đặc biệt tiếp tục ghi nhận hình thành tín hiệu phản vệ nhóm thuốc cản quang chứa iod bối cảnh số lượng báo cáo ADR bao gồm trường hợp phản vệ không ngừng gia tăng năm trở lại Việt Nam Điều lần giúp khẳng định tầm quan trọng hệ thống báo cáo tự nguyện, với tầm bao phủ rộng khoảng thời gian lâu dài, phương pháp hữu hiệu cần thiết cho hoạt động giám sát an toàn thuốc, giúp khai phá theo http://canhgiacduoc.org.vn dõi tín hiệu quan trọng nhóm thuốc nguy cao mà phản vệ liên quan đến nhóm thuốc cản quang iod ví dụ điển hình Tài liệu tham khảo Bộ Y tế (2017), Thơng tư 51/2017/TT -BYT việc "Hướng dẫn phịng, chẩn đốn xử trí phản vệ" A Rosado Ingelmo et al (2016), "Clinical Practice Guidelines for Diagnosis and Management of Hypersensitivity Reactions to Contrast Media", J Investig Allergol Clin Immunol, 26(3), pp 144-155 ACR Committee on Drugs and Contrast Media (2021), "ACR Manual On Contrast Media" European Society of Urogenital Radiology (2018), ESUR Guidelines on Contrast Agents 10.0 Frederico S Regateiroa, Maria Luís Marques, Eva Rebelo Gomes (2020), "Drug -Induced Anaphylaxis: An Update on Epidemiology and Risk Factors", Int Arch Allergy Immunol, (181), pp 481-487 TổNG KếT HOạT ĐộNG BáO CáO PHảN ứNG Có HạI CủA THUốC (6 tháng đầu năm 2021) Trn Ngõn H thổ Việt Nam từ sở kinh doanh dược (bao gồm báo cáo trùng với báo cáo từ sở khám, chữa bệnh) 599 báo cáo từ thử nghiệm lâm sàng Số lượng báo cáo ADR luỹ tiến theo tháng thể hình Số lượng báo cáo ADR Trong tháng đầu năm 2021, Trung tâm DI & ADR Quốc gia Trung tâm DI & ADR khu vực TP Hồ Chí Minh tiếp nhận 9037 báo cáo ADR (tăng 20,1% so với kỳ năm 2020) Trong đó, 7638 báo cáo ADR gửi từ sở khám, chữa bệnh 806 báo cáo ADR xảy lãnh Hình 1: Số lượng báo cáo ADR tháng đầu năm 2021 | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia Báo cáo ADR từ sở khám bệnh, chữa bệnh Tính đến hết ngày 30/6/2021, 711 sở khám bệnh, chữa bệnh 63 tỉnh, thành phố nước gửi báo cáo ADR Phần lớn báo cáo gửi từ đơn vị vùng Đơng Nam Bộ (37,2%), sau Bắc Trung Bộ Duyên hải miền Trung (19,7%) đồng sơng Hồng (19,6%) Bên cạnh đó, báo cáo gửi chủ yếu từ bệnh viện tuyến tỉnh, bệnh viện đa khoa bệnh viện thuộc khối cơng lập (hình 2) Trong đó, thành phố Hồ Chí Minh Hà Nội có số lượng báo cáo cao (tương ứng 31,2% 11,7% tổng số báo cáo nhận nước) TP Đà Nẵng địa phương có cơng tác báo cáo ADR hiệu với số báo cáo/1 triệu dân cao nước (301,8 báo cáo/1 triệu dân) (hình 3) Các đơn vị có số lượng báo cáo ADR cao tập trung TP Hồ Chí Minh Bệnh viện Bình Dân TP Hồ Chí Minh đơn vị có số báo cáo ADR nhiều nước, chiếm 3,5% tổng số báo cáo ADR từ đơn vị khám, chữa bệnh (bảng 1) Hình 2: Phân loại báo cáo ADR vị trí địa lý, tuyến loại hình đơn vị gửi báo cáo Dân số tính theo số liệu sơ Tổng cục Thống kê năm 2020 Hình 3: Danh sách 10 tỉnh/thành phố gửi báo cáo ADR nhiều 10 | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 http://canhgiacduoc.org.vn Bảng 1: Danh sách 10 sở khám, chữa bệnh gửi báo cáo ADR nhiều STT Đơn vị gửi báo cáo Tỉnh/thành phố Số báo Tỷ lệ % Bệnh viện Bình Dân TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh 186 2,4 Bệnh viện Thống Nhất TP Hồ Chí Minh 179 2,3 Bệnh viện Hùng Vương TP Hồ Chí Minh 156 2,0 Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch TP Hồ Chí Minh 155 2,0 Bệnh viện quận Thủ Đức TP Hồ Chí Minh 139 1,8 Bệnh viện Đa khoa Đà Nẵng Đà Nẵng 136 1,8 Bệnh viện Phổi Trung ương Bệnh viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh CS Bệnh viện Từ Dũ Bệnh viện Quốc tế Hoàn Mỹ Đồng Nai Hà Nội 116 1,5 TP Hồ Chí Minh 115 1,5 TP Hồ Chí Minh Đồng Nai 106 103 1,4 1,3 10 Đối tượng gửi báo cáo chủ yếu dược sĩ (45,0%), bác sĩ - y sĩ (25,9%), điều dưỡng nữ hộ sinh (22,2%) (hình 4) Hình 4: Nhân viên y tế gửi báo cáo ADR Báo cáo ADR từ đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm Tổng số báo cáo ADR xảy Việt Nam đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm ghi nhận 806 (trong có báo cáo trùng với báo cáo từ sở khám, chữa bệnh) Các sở kinh doanh dược có số lượng báo cáo ADR nhiều tổng hợp bảng Trong tháng đầu năm 2021, 37 sở kinh doanh dược gửi báo cáo ADR đơn lẻ Trung tâm DI & ADR Quốc gia Trung tâm DI & ADR khu vực TP Hồ Chí Minh Bảng 2: Danh sách đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm gửi báo cáo ADR nhiều TT Đơn vị báo cáo Số báo cáo Tỷ lệ % (n=806) VPĐD Hoffmann La Roche Ltd 185 23,0 VPĐD Novartis Pharma Services AG 145 18,0 VPĐD GlaxoSmithKline Pte Ltd 92 11,4 VPĐD Boehringer Ingelheim Int GmbH 67 8,3 Công ty Sanofi - Aventis Việt Nam 57 7,1 VPĐD Janssen - Cilag Ltd 43 5,3 VPĐD Bayer (South East Asia) Pte Ltd 42 5,2 VPĐD Merck Sharp & Dohme (Asia) Ltd 39 4,8 VPĐD Astellas Pharma Singapore Pte Ltd 15 1,9 10 VPĐD A Menarini Singapore Pte Ltd 14 1,7 11 VPĐD Ipsen Pharma 14 1,7 11 | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia Báo cáo ADR từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Từ tháng 01/2021 đến hết tháng 06/2021, Trung tâm DI & ADR Quốc gia nhận 599 báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 52 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ghi nhận 40 tổ chức nhận thử Việt Nam Kết luận Trong tháng đầu năm 2021, số lượng báo cáo ADR tiếp nhận 9037 báo cáo Số lượng báo cáo ghi nhận chưa đồng địa phương, khu vực tuyến bệnh viện Do đó, cơng tác báo cáo ADR cần tiếp tục thúc đẩy nữa, đặc biệt đơn vị, địa phương chưa tham gia báo cáo ADR Trung tâm DI & ADR Quốc gia xin trân trọng cảm ơn hợp tác đơn vị cán y tế tham gia báo cáo ADR mong muốn tiếp tục nhận phối hợp để triển khai hiệu hoạt động giám sát ADR Hoàng Hải Linh, Vương Thị Hương, Lê Thị Nguyệt Minh, Đinh Thị Thủy, Nguyễn Hà Nhi, Tăng Quốc An, Nguyễn Thị Tuyến Nguy nhiễm toan ceton hoại thư Fournier liên quan đến empagliflozin: Cảnh báo từ Medsafe (New Zealand) Thơng tin Empagliflozin sử dụng để điều trị đái tháo đường tuýp nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết giảm nguy gặp biến cố tim mạch người trưởng thành Nhiễm toan ceton đái tháo đường hoại thư Fournier (viêm mô hoại tử vùng đáy chậu) phản ứng có hại gặp nghiêm trọng đe dọa tính mạng xuất bệnh nhân điều trị empagliflozin Thông tin cho người bệnh phản ứng có hại tiềm tàng khởi đầu điều trị empagliflozin, bao gồm nhận biết dấu hiệu, triệu chứng phản ứng có hại thời điểm cần gọi hỗ trợ y tế Empagliflozin thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri - glucose (sodium glucose co-transporter - SGLT2), điều trị đái tháo đường typ nhằm ổn định đường huyết giảm nguy gặp biến cố tim mạch người trưởng thành Nhóm thuốc ức chế SGLT2 có mối liên quan với tình trạng nhiễm toan ceton đái tháo đường (diabetic ketoacidosis DKA) hoại tử Fournier Trung tâm Theo dõi phản ứng có hại thuốc (CARM) nhận báo cáo trường hợp DKA hoại tử Fournier sau bắt đầu dùng empagliflozin Nhiễm toan ceton đái tháo đường Triệu chứng dấu hiệu DKA mô tả Bảng Bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế kênh SGLT2 có nguy mắc DKA cao hơn, đặc biệt vài 12 | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 tháng đầu điều trị Trong số trường hợp, DKA khơng điển hình, mức đường huyết bình thường tăng nhẹ (euglycaemic diabetic ketoacidosis) Các yếu tố nguy dẫn đến DKA bệnh nhân sử dụng empagliflozin: - Giảm liều insulin - Chế độ ăn tinh bột - Lạm dụng rượu - Mất nước nặng - Rối loạn chức tuyến tụy (tiền sử viêm tụy, phẫu thuật tuyến tụy) - Rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng, nhiễm khuẩn nặng, nhồi máu tim, đau thắt ngực, phẫu thuật, nhịn ăn kéo dài Cân nhắc ngừng sử dụng empagliflozin tạm thời mắc bệnh cấp tính, đặc biệt http://canhgiacduoc.org.vn Bảng Dấu hiệu triệu chứng nhiễm toan ceton đái tháo đường cách xử trí Các dấu hiệu triệu chứng Xử trí Bao gồm: - Khó thở - Buồn nơn - Nơn - Chán ăn - Khát - Đau bụng - Lú lẫn, mệt mỏi bất thường, buồn ngủ - Hơi thở có vị - Miệng có vị vị kim loại - Nước tiểu mồ có mùi bất thường Dấu hiệu triệu chứng nghiêm trọng gồm có: - Mất nước - Thở hổn hển sâu - Lú lẫn - Hôn mê Bệnh nhân Đi khám xuất dấu hiệu triệu chứng DKA nồng độ đường huyết bệnh nhân cảm thấy không ổn, sốt, chán ăn nôn Nên ngừng tạm thời empagliflozin trước phẫu thuật thủ thuật Bệnh nhân nên tìm hỗ trợ y tế xuất triệu chứng dấu hiệu DKA (Bảng 1) Tính đến 30/06/2021, CARM nhận báo cáo biến cố DKA (1 trường hợp khơng điển hình) báo cáo biến cố hoại tử Fournier bệnh nhân sử dụng empagliflozin Nguy tử vong, tổn thương thận chảy máu kéo dài liên quan đến chế phẩm chứa hydroxyethyl starch (HES): Cập nhật từ FDA (Hoa Kỳ) FDA yêu cầu thay đổi thông tin liên quan đến độ an tồn Tờ thơng tin sản phẩm chế phẩm chứa HES Trong đó, cần bổ sung nguy tử vong, tổn thương thận chảy máu kéo dài vào mục “cảnh báo đóng khung (Box Warning)” Đồng thời, FDA yêu cầu thay đổi thông tin liên quan mục khác bao gồm Chỉ định Cách sử dụng, Chống định, Cảnh báo Thận trọng, Phản ứng có hại Hoại tử Fournier (viêm mô hoại tử vùng đáy chậu) Hoại tử Fournier nhiễm khuẩn gây hoại tử vùng đáy chậu Tình trạng xuất nữ giới nam giới sử dụng empagliflozin Hậu nghiêm trọng bao gồm nhập viện, phẫu thuật nhiều lần tử vong Khuyến cáo bệnh nhân khám cảm thấy đau, nhức, sưng đỏ vùng sinh dục vùng đáy chậu, đặc biệt kèm theo sốt khó chịu Các triệu chứng chuyển biến xấu nhanh Điều trị ban đầu kháng sinh phổ rộng cắt bỏ mô hoại tử cần thiết Ngừng sử dụng empagliflozin dùng thuốc thay để kiểm soát đường huyết Nhân viên y tế Xét nghiệm ceton máu mao mạch (xét nghiệm ceton nước tiểu không tin cậy) Nghi ngờ DKA bệnh nhân có khơng hạ đường huyết, có triệu chứng DKA: - và/hoặc nồng độ ceton máu mao mạch ngón tay 1,00 mmol/L - và/hoặc cân kiềm -5 mmol/ L, cho thấy nhiễm toan chuyển hóa Ngừng sử dụng empagliflozin điều trị DKA Vấn đề an toàn thuốc Các chế phẩm chứa hydroxyethyl starch (HES) cấp phép để điều trị giảm thể tích tuần hồn Dữ liệu gần cho thấy xuất số nguy 13 | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng chế phẩm FDA hoàn thành việc đánh giá liệu thơng tin độ an tồn chế phẩm chứa HES, bao gồm liệu từ thử nghiệm ngẫu nhiên, phân tích gộp nghiên cứu quan sát Những liệu thông tin phản ánh nguy nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng chế phẩm HES, gồm có: Tử vong, tổn thương thận cấp cần điều trị thay thận, chảy máu kéo dài bệnh nhân phẫu thuật điều trị chế phẩm chứa HES Tử vong tổn thương thận cấp bệnh nhân chấn thương kín điều trị chế phẩm chứa HES FDA yêu cầu thay đổi thông tin mục “cảnh báo đóng khung” để làm bật nguy gây tử vong, tổn thương thận chảy máu kéo dài, đồng thời kèm khuyến cáo không nên sử dụng sản phẩm chứa HES trừ khơng có phương pháp điều trị thay thích hợp Bên cạnh đó, FDA xác định cần thay đổi phần khác có liên quan bao gồm Chỉ định Cách sử dụng, Chống định, Cảnh báo Thận trọng, Phản ứng có hại Tờ thơng tin sản phẩm chế phẩm chứa HES Khuyến cáo dành cho bệnh nhân Bệnh nhân cần nhận thức nguy liên quan đến việc sử dụng chế phẩm chứa HES trao đổi với nhân viên y tế Có nhận thức nguy tử vong, tổn thương thận chảy máu kéo dài liên quan đến việc sử dụng sản phẩm chứa HES Đảm bảo theo dõi nhân viên y tế tuân thủ tất hướng dẫn Báo cáo có triệu chứng bất thường Các triệu chứng tổn thương thận gặp bao gồm thay đổi tần suất, thể tích màu sắc nước tiểu, tiểu máu, bí tiểu, sưng chân, mắt cá nhân, bàn chân, mặt bàn tay, suy nhược mệt mỏi bất thường, buồn nơn nơn, khó thở 14 | Bản tin Cảnh giác dược | Số -2021 tế Khuyến cáo dành cho nhân viên y Chỉ sử dụng chế phẩm chứa HES khơng có phương pháp điều trị thay thích hợp Ngừng lạm dụng thuốc thú y chứa ivermectin để phòng ngừa điều trị COVID-19: Cảnh báo từ FDA (Hoa Kỳ) Trung tâm quản lý thuốc thú y FDA lo ngại việc có người sử dụng dạng thuốc ivermectin dành cho động vật để điều trị COVID - 19 người Như lưu ý tin gần Cảnh báo từ Trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ, Trung tâm kiểm soát chất độc ghi nhận tăng vọt số lượng báo cáo trường hợp bị ảnh hưởng xấu đến sức khỏe sau sử dụng thuốc ivermectin thú y Nhiều người dân mua dạng thuốc khác chứa ivermectin hàm lượng lớn thuốc tiêm, thuốc dán thuốc bôi dành cho ngựa, gia súc cừu, việc sử dụng loại thuốc khiến số người mắc bệnh nặng Ngay thuốc thú y có hoạt chất với thuốc dành cho người cấp phép, sản phẩm chưa đánh giá tính an tồn hiệu người Việc sử dụng thuốc thú y để điều trị tình trạng sức khỏe người nguy hiểm Thuốc hồn tồn khơng có tác dụng làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh và/hoặc dẫn đến biến chứng sức khỏe nghiêm trọng, chí đe dọa đến tính mạng Mọi người dân tuyệt đối không nên sử dụng sản phẩm cấp phép sử dụng thú y, phục vụ cho mục đích nghiên cứu, khơng sử dụng cho người Kết thúc đánh giá huyết khối kèm hội chứng giảm tiểu cầu liên quan đến vắc-xin Vaxzevria (AstraZeneca): Thông tin từ EMA Uỷ ban sử dụng thuốc người EMA (CHMP) hoàn thành phân tích liệu bổ sung nguy huyết khối kèm hội chứng giảm tiểu cầu (thrombosis with thrombocytopenia syndrome - TTS) sau tiêm liều thứ hai vắc xin Vaxzevria http://canhgiacduoc.org.vn Kết củng cố quan điểm tạm thời trước vào tháng năm 2021 EMA yêu cầu quan chuyên môn đưa ý kiến khoa học vấn đề sau nhận báo cáo ban đầu ghi nhận TTS liên quan đến vắc-xin EMA phân tích tất liệu sẵn có, liệu tiêm chủng chi tiết quốc gia thành viên, bao gồm liệu TTS từ báo cáo tự nguyện sở liệu phản ứng có hại Châu Âu (EudraVigilance) nghiên cứu ủy quyền bổ sung nguy cục máu đông rà soát chi tiết Ủy ban đánh giá nguy cảnh giác dược EMA (PRAC) Các chứng chưa cho phép EMA xác định yếu tố nguy đặc biệt dẫn tới tình trạng TTS Các báo cáo tự nguyện liên quan đến phơi nhiễm vắc xin gợi ý việc tăng nguy phụ nữ người trẻ tuổi, đồng thời nguy sau tiêm liều hai thấp liều thứ Tuy nhiên, chưa thể khẳng định yếu tố yếu tố nguy hạn chế cách thu thập liệu nghiên cứu EMA khuyến cáo tiếp tục tiêm Vaxzevria liều thứ hai sau liều đầu từ đến 12 tuần, khuyến cáo phù hợp với thơng tin sản phẩm Chưa có chứng cho thấy việc trì hỗn liều thứ hai có ảnh hưởng đến nguy xuất TTS Trong trường hợp khơng tiêm Vaxzevria liều thứ hai, chưa có khuyến cáo chắn chắn việc sử dụng loại vắc-xin thay khác CHMP sớm công bố báo cáo chi tiết vấn đề 15 | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 ... | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR Quốc gia Tên vắc xin Tình trạng nhà sản xuất (đến 01 /2021) PfizerBioNTech BNT162b2 cấp phép Loại vắc xin Tá dược EUA Argentina, Vắc... hexahydrat, polysorbat 80, chép ethanol, saccarose, natri clorid, dinatri Đang chờ cấp phép: (adenoviru s tinh edetat dihydrat, nước Úc, Canada tinh) cất tiêm EUA Ấn Độ Vắc xin bất hoạt | Bản tin Cảnh... tương tự với lượng polysorbat 80 hầu hết vắc xin phòng cúm, nửa so với vắc xin phòng cúm cho người 65 tuổi Các loại vắc xin khơng có | Bulletin of Pharmacovigilance| No -2021 Trung tâm DI & ADR