Tài liệu Thuốc chống lao docx

Chu trình phát triển vi khuẩn laoĐại thực bào pH acid Thiếu oxy Vi khuẩn phát triển chậm Bã đậu Hang lao pH trung tính Thiếu oxy Vi khuẩn phát triển chậm pH trung tính Nhiều oxy Vi khuẩn

thuốc chống lao

Sơ lược về bệnh lao.

à một bệnh xã hội gây ra bởi Mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 do đó

còn gọi là vi trùng Koch hay BK

Robert Koch - Nobel 1905

Cấu tạo màng Mycobacterium tubeculosis

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO Hiếu khí tuyệt đối

Trực khuẩn lao rất cần oxy để phát triển

Khi thiếu oxy BK sẽ ngừng phát triển và ở trạng thái ngủ

Dạng này không nhạy cảm với thuốc

Sinh sản chậm

20 giờ

20giờ / lần và thuốc chỉ cĩ tác dụng vào lúc này → chỉ cần uống thuốc 1 lần / ngày và phải dùng trong nhiều ngày.

Sau khi tiếp xúc với thuốc một số BK bị tiêu diệt số cịn lại

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc

Chu trình phát triển vi khuẩn lao

Đại thực bào

pH acid Thiếu oxy

Vi khuẩn phát triển chậm

Bã đậu Hang lao

pH trung tính Thiếu oxy

Vi khuẩn phát triển chậm

pH trung tính Nhiều oxy

Vi khuẩn phát triển nhanh

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm

Streptomycin trực khuẩn trong hang lao

INH trực khuẩn trong hang lao và đại thực bào Pyrazinamid trực khuẩn trong đại thực bào

Rifampycin tác dụng trên cả 3 dạng nhưng kém trên 2

Ethambutol kìm khuẩn

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

CÁC PHÁC ĐỒ TRỊ LIỆU LAO

- Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm

- Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc

- Tiêu diệt hết các vi trùng trong các sang thương

tránh tái phát

Mục đích

Các giai đoạn của phác đồ điều trị lao

- Giai đoạn tấn công

- Giai đoạn củng cố chống tái phát

N

CONHNH2 tên khác: INH, isonicotinic hydrazid,

nidrazid, nesteben, nikozid, rimifon

C 6 H 7 ON 3 p.t l 137,14

1912: được Mayer và Maly tổng hợp nhưng khơng biết tác dụng dược lý

1945 Chorin đã thấy rằng vitamin PP ( amid của acid

nicotinic ) cĩ tác dụng kháng lao yếu.

CONH2

N OH

Nhân pyridin khá bền vững : Khi đốt INH với Na 2 CO 3 khan

sẽ giải phóng Pyridin cho mùi đặc biệt

Do trong nhân chứa dị vòng có N bậc ba nên INH mang

tính chất giống như alcaloid và cũng cho những phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid, thí dụ : Với thuốc thử Dragendoc cho tủa nâu.

Phản ứng với PDAB : tạo cation quinoid

Phản ứng với vanilin : tạo ftivazid

Kiểm nghiệm

Ø Định tính : Dùng các phản ứng trên

Ø Thử tinh khiết: Cl - , SO 4 2- , tro sulfat, As

ØĐịnh lượng: Thủy phân INH bằng acid hay kiềm

giải phóng hydrazin Định lượng hydrazin bằng

phương pháp iod

ISONIAZID

Ø Tác dụng kháng khuẩn

™ INH là thuốc đầu tiên dùng cho điều trị M tuberculosis.

Ngày nay INH dùng chuyên biệt trị lao.

™ INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc

nồng độ thuốc, thể lao, và sự tiếp nhận của cơ thể.

Ø Cơ chế tác động

Isoniazid ức chế nhiều enzym.

Trong tế bào mycobacteria, isoniazid cản trở tổng hợp acid mycolic, phá vỡ sự tổng hợp tế bào vi khuẩn

Tuy nhiên cơ chế chưa rõ ràng

ISONIAZID

Ø Chỉ định Trị các thể lao trong sự phối hợp với các

thuốc chống lao khác INH làm sang thương mau liền sẹo và kích thích ăn ngon cơm

ISONIAZID

Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng không mùi hay gần như không mùi Ít tan trong nước , cloroform, alcol và rất ít tan trong ether.

Ø Định lượng

1/ Phương pháp môi trường khan.

2/ Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng

NH 3 Hứng NH 3 vào H 2 SO 4 0,05M và định lượng H 2 SO 4 0,05M dư bằng NaOH 0,1M.

Ø Thử tinh khiết

Màu sắc và độ trong của dung dịch Giới hạn acid kiềm

Tạp chất liên quan : Sắc ký lớp mỏng Kim loại nặng

PYRAZINAMID

Tác động dược lực

Pyrazinamid (PZA) được dùng chuyên biệt để trị lao PZA là thuốc hàng đầu khi thêm vào phác đồ cùng với isoniazid, ethambutol, rifampicin, streptomycin trong điều trị lao nhạy cảm hay đề kháng.

Ø Cơ chế tác động

N CONH2 pyrazinamidase N COOH

Giảm pH PYRAZINAMID

nhanh chóng.

PYRAZINAMID

2 HCl

H

C2H5C

H CH2 CH2 NHN

H

CH2OH C

CH3CH2

CH3CH2

CH + Cl CH2 CH2 Cl Ethambutol Điều chế

Tính chất

Bột kết tinh trắng , hầu như không mùi

Tan trong cloroform, methylen clorid; kém tan hơn trong benzen; hơi tan trong nước Dạng muối HCl

dễ tan trong nước

Nhiệt độ nóng chảy: 87.5-88.8 o C Phản ứng với CuSO4 trong NaOH cho màu xanh

CH2OH

Ethambutol được dùng điều trị nhiễm các chủng

mycobacteria: M tuberculosis; M bovis; M marinum;

M kansasii, M avium, M fortuitum, M intracellulare

Thường dùng phối hợp vơi isoniazid, pyrazinamid

Có tác dụng đối với các chủng đã đề kháng INH

ETHAMBUTOL

Tác động dược lực

H H

H

P O

OH O

β –D arabinofurnosyl -1-monophosphoryldecaprenol

Arabinosyl transferase ethambutol

Cơ chế tác động của ethambutol

Ethambutol

Ø Tác dụng phụ

Có thể gây đau đầu, đau khớp, đau bụng

Phản ứng phụ quan trọng nhất là trên thần kinh thị giác dẫn đến không phân biệt được màu xanh, đỏ Không thận trọng ( ngừng thuốc ) có thể dẫn tới

mù

Không nên dùng cho trẻ em.

ETHAMBUTOL

Tính chất.

Bột kết tinh màu đỏ gạch đến đỏ nâu.

Dễ tan trong cloroform, methanol, DMSO hơi tan trong aceton, ethanol, ether, tetraclorid và nước Rất bền trong DMSO, khá bền trong nước.

Phân hủy ở 183-188 o C

RIFAMPICIN (TT)

Kiểm nghiệm.

Định tính

1/ Phổ IR; phổ UV (λ max 237, 254, 334, 475 nm )

2/ Trộn 25mg chế phẩm với 25ml nước thành hỗn dịch Lọc và thêm vào dịch lọc 1ml dung dịch amonipersulfat 10% trong dung dịch đệm photphat pH=7; màu của

dung dịch chuyển từ vàng cam tới đỏ tím.

Định lượng

Phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475nm

RIFAMPICIN

Ø Cơ chế tác động: Rifampicin ức chế ADRP ( DNA dependent RNA

polymerase) dẫn tới ức chế tổng hợp RNA vi khuẩn

Tác động dược lực.

Ø Tác dụng phụ

- Rifampicin có thể gây viêm gan

- Rifampicin có thể làm các dịch như nước tiểu, nước bọt, nước mắt có màu đỏ.

- Rifampicin gây độc trên tủy sống.

- Rifampicin đi vào sữa mẹ nhưng ảnh hưởng

RIFAMPICIN

Ø Chỉ định

Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị phong

Ø Tương tác thuốc

- Rifampicin có tác động trên hệ thống enzym

cytocrome P-450 ở gan và do đó có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của những thuốc sau:

chloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin,

diazepam các chất này

- Rifampicin tăng chuyển hóa AZT ở gan trong điều trị HIV.

RIFAMPICIN

thuốc kháng cùi

- Về hình thể M leprae rất giống trực khuẩn lao M

tuberculosis vì thế trứớc kia người ta dùng thuốc

kháng lao để trị cùi nhưng kết quả rất hạn chế

- Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu bệnh cùi

có thể điều trị khỏi hoàn toàn.

Sơ lược về bệnh phong cùi

Các nhóm thuốc kháng cùi

Hiện nay có rất ít thuốc kháng cùi:

Nhóm sulfon : DDS Nhóm phẩm nhuộm iminophenazin: clofazimin Nhóm kháng sinh: Rifampicin

Một số thuốc khác

Trước kia người ta có xu hướng sử dụng các dẫn chất DDS vì ít độc hơn nhưng sau này thấy rằng tác dụng các chất này phụ thuộc vào việc giải phóng DDS nên hiện nay ít dùng.

Ø Tác dụng phụ

Khó chịu, tan huyết, methemoglobin

Dùng sulfon một thời gian thấy da tím tái người ta cho rằng tạo methemoglobin nhưng thực ra là do

Cl

CH3

CH3CH

N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-[(1-Kiểm nghiệm.

Ø Định tính

1- Phổ IR, UV ( λmax 283, 487nm trong HCl0,01M) 2- Hoà tan 2-3mg chế phẩm trong 3ml aceton thêm 0,1ml HCl màu tím đậm xuất hiện thêm 0,5ml dung dịch NaOH 5M màu tím chuyển sang màu cam

Ø Định lượng

Chuẩn độ môi trường khan trong hỗn hợp

aceton-CLOFAZIMIN

có thể hấp thu 45—70% liều uống

- Sự có mặt thực phẩm làm tăng quá trình hấp thu

- Thuốc có thể tồn tại rất lâu trong các u thậm chí người ta đã thấy thuốc sau 4 năm không dùng thuốc.

CLOFAZIMIN

Ø Cơ chế tác động

1/ Clofazimin gắn trên DNA và ức chế sự sao chép

Sự gắn này xảy ra ở base guanin trên chuỗi đơn

và cặp guanin- cytosin trên chuỗi kép DNA vi khuẩn có tỷ lệ guanin và cytosin hơn DNA người

2/ Làm tăng hoạt tính thực bào của tế bào bạch cầu đa nhân và đại thực bào

3/ Ngoài ra clofazimin có hoạt tính chống viêm.

CLOFAZIMIN