Các đường đưa thuốc và cách sử dụng...................................................................1 2. Các thông số dược động học cơ bản.....................................................................13 3. Thực hành thông tin thuốc ...................................................................................24 4. Phản ứng có hại của thuốc....................................................................................37 5. Tương tác thuốc....................................................................................................46 6. Độc chất học lâm sàng..........................................................................................57 7. Sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai............................................................................67 8. Sử dụng thuốc ở phụ nữ cho con bú.....................................................................79 9. Sử dụng thuốc ở trẻ em ........................................................................................83 10. Sử dụng thuốc ở người cao tuổi..........................................................................91 11. Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ..................................................................99 12. Nguyên tắc sử dụng vitamin.............................................................................108 13. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BN MA THUỘT KHOA Y GIÁO TRÌNH DƢỢC LÝ LÂM SÀNG (DÙNG CHO ĐÀO TẠO BÁC SĨ ĐA KHOA) BUÔN MA THUỘT – 2021 MỤC LỤC Trang Các đường đưa thuốc cách sử dụng Các thông số dược động học 13 Thực hành thông tin thuốc 24 Phản ứng có hại thuốc 37 Tương tác thuốc 46 Độc chất học lâm sàng 57 Sử dụng thuốc phụ nữ có thai 67 Sử dụng thuốc phụ nữ cho bú 79 Sử dụng thuốc trẻ em 83 10 Sử dụng thuốc người cao tuổi 91 11 Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau 99 12 Nguyên tắc sử dụng vitamin 108 13 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh 118 Tài liệu tham khảo CÁC ĐƢỜNG ĐƢA THUỐC VÀ CÁCH SỬ DỤNG Mục tiêu - Phân tích ưu, nhược điểm số đường sử dụng thuốc - Nêu ứng dụng đường sử dụng thuốc - Hướng dẫn cách sử dụng thuốc theo đường sử dụng thuốc thông dụng Mở đầu - Trong năm gần đây, ngành công nghiệp dược đạt tiến đáng kể, cho đời dạng bào chế mới, góp phần nâng cao hiệu điều trị Tuy nhiên, dù thuốc dạng bào chế cần phải đưa vào thể theo đường truyền thống-qua ống tiêu hóa ngồi ống tiêu hóa Thuốc sau đưa vào thể đạt nồng độ trị liệu máu quan đích cho tác dụng - Thuốc đưa vào thể theo đường dùng khác nhằm mục đích khác nhau-cho tác dụng chỗ hay toàn thân, cho tác dụng nhanh hay chậm Tác dụng chỗ đạt đưa thuốc vào vị trí quan đích mắt, mũi, da… Tác dụng tồn thân đạt thuốc đưa trực tiếp vào máu hấp thu vào vịng tuần hồn chung sau sử dụng đường uống đường khác Một số đường dùng giúp thuốc khởi phát tác dụng nhanh thường áp dụng lâm sàng trường hợp cấp cứu tiêm truyền tĩnh mạch, ngậm lưỡi Ngược lại số đường dùng thuốc lại cho thời gian khởi phát tác dụng chậm đường uống, đường bơi, dán ngồi da - Có số yếu tố ảnh hưởng đến định chọn đường sử dụng thuốc cho bệnh nhân, bao gồm: - Tính chất hóa lý thuốc - Dược động học, dược lực học thuốc - Tác dụng không mong muốn xảy sử dụng thuốc - Tính thuận lợi đường sử dụng - Bản chất bệnh triệu chứng bệnh - Khả hợp tác bệnh nhân sử dụng thuốc Đại cƣơng dạng thuốc 2.1 Khái niệm - Dạng thuốc sản phẩm cuối (thành phẩm) trình bào chế, đạt tiêu chuẩn chất lượng quy định, dùng để đưa dược chất vào thể nhằm mục đích phịng hay chữa bệnh Dạng thuốc bào chế cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng an toàn, hiệu kinh tế - Với dược chất, bào chế dạng thuốc khác dùng theo đường dùng khác dẫn đến tác dụng lâm sàng khác Ví dụ magnesi sulfat dùng dạng bột để uống có tác dụng nhuận tràng tiêm lại có tác dụng chống co giật Vì việc hướng dẫn sử dụng dạng thuốc quan trọng Một chế phẩm thuốc bào chế tốt hướng dẫn sử dụng không không mang lại hiệu quả, chí có lúc cịn nguy hiểm cho người bệnh 2.2 Thành phần Dạng thuốc thường có: dược chất, tá dược, bao bì 2.2.1 Dƣợc chất (active ingredients) thành phần dạng thuốc, định tác dụng dược lý thuốc Các yếu tố thuộc dược chất liên quan trực tiếp đến sinh khả dụng thuốc, cần xem xét thiết kế dạng thuốc, là: 2.2.1.1 Lý hóa tính: độ ổn định hóa học, độ tan, kích thước tiểu phân… - Độ ổn định hóa học, để đảm bảo tuổi thọ dạng thuốc, dược chất cần độ ổn định hóa học cao Trên thực tế, nhiều nhóm dược chất ổn định (dễ bị thủy phân, oxy hóa…) dẫn đến biến chất trình bào chế sử dụng, pha dạng lỏng vitamin, protein… - Độ tan: dược chất muốn hấp thu phải hịa tan mơi trường sinh học Do độ tan yếu tố quan trọng định mức độ hấp thu Tất tính chất dược chất liên quan đến độ tan nhóm thân nước cấu trúc (OH, amin…) trạng thái kết tinh, dạng muối… ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng dạng thuốc - Kích thước tiểu phân: kích thước tiểu phân có liên quan đến diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường hịa tan, ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất Khi tốc độ hòa tan tăng tăng tốc độ hấp thu, tức tăng sinh khả dụng thuốc 2.2.1.2 Tính chất dƣợc động học: tính thấm qua màng sinh học thông số dược động học dược chất yếu tố liên quan trực tiếp đến sinh khả dụng (invivo) thuốc Các yếu tố liên quan đến tính thấm khối lượng phân tử, mức độ ion hóa tiêu chí cần xem xét thiết kế dạng thuốc Dựa vào độ tan tính thấm, hệ thống phân loại sinh dược học (BCS Biopharmaceutical Classification System) chia dược chất thành nhóm: - Nhóm dược chất dễ tan, dễ thấm - Nhóm dược chất dễ tan, khó thấm - Nhóm khó tan, dễ thấm - Nhóm dược chất khó tan, khó thấm Dạng thuốc chứa dược chất nhóm miễn thử tương đương sinh học, cịn dược chất nhóm thường có vấn đề sinh khả dụng 2.2.2 Tá dƣợc (non-active ingredients) - Vai trò tá dược dạng thuốc ngày trở nên quan trọng Trước người ta thường quan niệm tá dược chất trơ, phụ trợ cho trình bào chế bảo quản dạng thuốc - Ngày bào chế đại, với quan niệm dạng thuốc hệ đưa thuốc vào thể, tá dược xem giá mang thuốc có ảnh hưởng lớn đến chế, tốc độ giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc ảnh hưởng đến tuổi thọ hiệu điều trị thuốc Mặt khác phải cảnh giác với tương tác bất lợi tá dược với dược chất thể xảy mà khơng phải lúc dự đốn trước 2.2.3 Bao bì - Đồ bao gói xem thành phần quan trọng dạng thuốc Ngồi vai trị đảm bảo mỹ quan, cung cấp thông tin chế phẩm thuốc, bao bì cịn tiếp xúc thường xun trực tiếp với thuốc ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất tuổi thọ thuốc, với dạng thuốc lỏng đòi hỏi chất lượng cao thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt… Đƣa thuốc theo đƣờng tiêu hóa 3.1 Đƣờng uống (oral route) - Đường uống đương đưa thuốc phổ biến thông dụng Đa số thuốc sử dụng đường uống với mục đích cho tác dụng tồn thân sau hấp thu qua ống tiêu hóa vào vịng tuần hồn chung Chỉ có số thuốc kháng acid, trị giun sán có tác dụng chỗ (trong đường tiêu hóa) - Thời gian khởi phát chậm, khoảng 30 phút-1 sau uống - Sinh khả dụng đường uống thường không ổn định, phụ thuộc vào nhiều yếu tố: thức ăn, enzyme tiêu hóa, pH ống tiêu hóa, tình trạng rỗng dày, chuyển hóa gan - Thuốc sau uống, hấp thu qua ống tiêu hóa (miệng thực quản dày ruột non ruột già), thuốc phải qua nhiều điều kiện khác nhau, hấp thu qua ống tiêu hóa, sau qua tĩnh mạch cửa đến gan Tại gan thuốc bị chuyển hóa hệ thống enzyme gan, hệ đa số thuốc phần hoạt tính - Dịch dày có mơi trường acid mạnh, pH dịch dày từ 1,5-3 ngồi cịn có pepsin Thời gian thuốc lưu dày phụ thuộc vào lượng thức ăn dạng thuốc sử dụng Thuốc dạng dung dịch uống dày rỗng (ít 30 phút trước ăn sau ăn) qua dày nhanh khoảng 30 phút Thuốc có kích thước lớn uống lúc bụng no (trong vòng 15 phút trước ăn, bữa ăn vịng 30 phút sau ăn) lưu dày vài Hấp thu thuốc dày có vai trị khiêm tốn tồn q trình hấp thu diện tích hấp thu nhỏ có lớp dày so với ruột non - Tá tràng (phần đầu ruột non) pH 6,4-6,8 có thêm dịch tụy Ở đoạn cuối ruột non, pH đạt 7,1-7,5 thời gian lưu thuốc ruột non khoảng 4,5-6 Phần lớn thuốc hấp thu ruột non diện tích hấp thu lớn, pH phù hợp làm thuốc bị ion hóa - Tại ruột già, pH khoảng 6,4-7,4 thời gian thuốc lưu lại khoảng 6-12 Thuốc hấp thu ruột già khơng có ý nghĩa tồn trình hấp thu thuốc dùng đường uống - Thuốc hấp thu khơng bị ion hóa Đa số thuốc hấp thu tốt ruột non, đặc biệt thuốc có tính base, cần uống thuốc lúc bụng đói để thuốc đẩy nhanh xuống ruột non - Sinh khả dụng thuốc dùng đường uống phụ thuộc vào chuyển hóa qua gan lần đầu Một số thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh imipramine, propranolol, morphin…Với thuốc này, cần giảm liều uống trường hợp bệnh nhân bị suy chức gan Việc giảm hoạt động hệ enzyme chuyển hóa thuốc gan dẫn đến hậu làm tăng lượng thuốc có hoạt tính máu, tăng nguy xảy phản ứng có hại độc tính thuốc - Một số thuốc dạng tiền dược cần có tác động ezyme gan trở thành dạng có hoạt tính Một số thuốc ức chế men chuyển-enalapril, perindopril, thuốc ức chế kết tập tiểu cầu-clopidogrel… tiền dược Những thuốc tiền dược cần phải sử dụng đường uống để lợi dụng đặc điểm chuyển hóa phát huy tác dụng, sử dụng thuốc theo đường tiêm đường ngồi tiêu hóa khác - Thức ăn yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc Sự ảnh hưởng không đến từ “lượng” thức ăn, mà đến từ “chất” thức ăn + Về ảnh hưởng “lượng” thức ăn, uống thuốc lúc no, thức ăn làm chậm tốc độ làm rỗng dày, làm chậm và/hoặc giảm hấp thu thuốc hấp thu ruột non Ví dụ omeprazole viên bao tan ruột, uống thuốc lúc bụng no làm thuốc lưu lại dày lâu, làm chậm giảm lượng thuốc hấp thu ruột non + Về ảnh hưởng “chất” thức ăn, số loại thức ăn làm biến đổi pH ống tiêu hóa ảnh hưởng đến hấp thu thuốc phụ thuộc vào pH Các thuốc có tính base yếu hấp thu tốt môi trường kiềm Khi dùng thuốc kháng acid, kháng H2 làm giảm hấp thu thuốc phụ thuộc H+ ketoconazole - Thành phần thức ăn, đồ uống tạo phức khơng tan với thuốc sử dụng Khi uống sữa (chứa ion calci) tạo phức không tan với tetracyclin, quinolone alendronate…Chất béo thức ăn làm tăng tiết mật vào ruột, mật nhũ tương hóa thuốc thân dầu làm tăng hấp thu -sinh khả dụng griseofulvin tăng 3-5 lần uống chung với bữa ăn giàu chất béo 3.1.1 Thuốc nên uống lúc bụng no, thức ăn - Các thuốc kích thích tiết dịch tiêu hóa pancreatin uống trước ăn 10-15 phút - Các thuốc kích ứng mạnh đường tiêu hóa corticoid, aspirin… - Thuốc thức ăn làm tăng hấp thu vitamin, khoáng chất - Thuốc hấp thu nhanh uống lúc đói làm tăng tác dụng khơng mong muốn tăng đột ngột nồng độ thuốc máu levodopa, diazepam 3.1.2 Thuốc nên uống lúc bụng rỗng, cách xa bữa ăn - Thuốc bị giảm hấp thu thức ăn (ampicillin) - Viên bao tan ruột, dạng phóng thích chậm, thuốc bền vững mơi trường acid - Thuốc cần có tác dụng đặc biệt sucralfat uống trước ăn nhằm tạo màng che chắn dày Thuốc kháng acid nên uống 1-2 sau ăn để trung hòa acid dư 3.1.3 Vai trị enzyme tiêu hóa việc hấp thu thuốc - Enzyme tiêu hóa yếu tố ảnh hưởng đến việc hấp thu thuốc đường tiêu hóa Một số thuốc có cấu trúc tương tự thức ăn (peptid, lipid, glucid) bị men tiêu hóa phá hủy khơng cịn hoạt tính sử dụng đường uống Những thuốc bắt buộc phải sử dụng đường ngồi tiêu hóa Ví dụ, insulin thuốc có cấu trúc polypeptide sử dụng đường uống bị enzyme tiêu hóa pepsin, trypsin, chymochypsin phá hủy dạng thuốc đường uống insulin không tồn Insulin sử dụng chủ yếu theo đường tiêm da tiêm truyền tĩnh mạch Gần insulin dạng bột hít bắt đầu chấp thuận đưa vào sử dụng, dạng dùng giúp thuốc tránh bị phá hủy enzyme tiêu hóa 3.1.4 Một số điểm cần lƣu ý - Các thuốc đường uống cần uống vào thời điểm định phụ thuộc vào mục đích sử dụng thuốc dược lý thời khắc - Mục đích dùng thuốc: thuốc ngủ uống buổi tối trước ngủ Thuốc hạ sốt giảm đau uống lúc sốt, đau Thuốc chống say tàu xe uống trước lên xe 30 phút - Dược lý thời khắc: Ảnh hưởng nhịp thời gian tác dụng sinh học thuốc glucocorticoid uống lúc 6-8 sáng, trùng với đỉnh tổng hợp cortisol nội sinh không phá vỡ nhịp sinh học tuyến thượng thận, không gây ức chế trục đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận Các thuốc ức chế bơm proton uống theo nhịp tiết acid dày, uống trước ăn 30 phút-1 để thuốc có nồng độ tối ưu máu, ức chế bơm proton bắt đầu hoạt động ăn uống trước ngủ để ngăn cản tổng hợp acid vào ban đêm - Trong đa số trường hợp sử dụng thuốc đường uống, cần uống với lượng nước tương đối lớn, khoảng 150-200ml Lượng nước đủ lớn giúp thuốc hòa tan nhanh hấp thu tốt Với alendronate cần tư vấn bệnh nhân uống nguyên viên, cốc nước đầy khoảng 200ml vào lúc đói, trước bữa ăn sáng 30 phút Không nên ăn uống đồ ăn thức uống vòng 30 phút sau uống thuốc Khi uống thuốc bệnh nhân phải tư ngồi không nằm Sau uống xong viên thuốc bệnh nhân khơng nằm vịng 30 phút - Với trẻ em, người cao tuổi người khó uống thuốc dạng thuốc nước, bột pha chế thành hỗn dịch thích hợp dạng thuốc viên nén viên nang có kích thước lớn - Thuốc có dạng bào chế đặc biệt viên bao tan ruột, viên giải phóng chậm…để đảm bảo tính chất phóng thích thuốc, cần tư vấn cho bệnh nhân uống nguyên viên, không nhai, bẻ viên thuốc nghiền 3.2 Đƣờng đặt dƣới lƣỡi (sublingual route) - Thuốc đặt lưỡi bên má hòa tan với nước bọt (pH=6,5), sau hấp thu qua niêm mạc miệng vào tĩnh mạch cảnh Do hệ thống mao mạch phong phú khoang miệng nên thuốc hấp thu thẳng vào vịng tuần hồn chung cho tác dụng nhanh Đây ưu điểm đường đặt lưỡi, dùng trường hợp cấp cứu - Thuốc giãn mạch vành, điều trị cấp cứu đau thắt ngực-nitroglycerin 0.5 mg đặt lưỡi cho tác dụng sau 1-2 phút dùng thuốc - Thuốc đặt lưỡi sử dụng đơn giản, tương đối an tồn so với đường tiêm nhanh chóng loại bỏ thuốc xuất phản ứng có hại liều Ngoài ra, pH nước bọt tối ưu, làm thuốc bị ion hóa, ảnh hưởng đến độ bền vững thuốc nhạy cảm với môi trường acid base - Tuy vậy, diện tích tiếp xúc hấp thu khoang miệng nhỏ nên dùng liều nhỏ Mặc dù mặt lý thuyết, thuốc đặt lưỡi thẳng vào tuần hoàn chung thực tế sinh khả dụng thuốc đặt lưỡi đạt gần 100% thuốc bị nuốt phần vào ống tiêu hóa Dạng bào chế đắc tiền Trong thuốc đặt lưỡi, bệnh nhân không ăn uống thuốc đặt lưỡi thường khơng thích hợp để dùng lâu dài - Như đường đặt lưỡi sử dụng với mục đích cho tác dụng nhanh, dùng cấp cứu (nitroglycerin), tránh chuyển hóa mạnh gan (morphin), tránh bị phá hủy enzyme tiêu hóa (oxytoxin) 3.3 Đƣờng trực tràng (rectal route) - Trực tràng (ruột thẳng) đoạn cuối ống tiêu hóa, dài khoảng 15-20cm, pH khoảng 6,4-7,4 Hệ thống tĩnh mạch trực tràng phong phú, thuận lợi cho việc hấp thu thuốc.Thuốc cho tác dụng chỗ tồn thân + Vitamin C thuộc nhóm tan nước dùng thường xuyên, đặc biệt liều cao gây khơng tai biến: ỉa chảy, loét đường tiêu hóa, viêm đường tiết niệu đặc biệt sỏi thận (tỷ lệ gặp cao bệnh nhân có tiền sử bệnh này) 4.2 Các biện pháp tránh thừa vitamin chất khống Vì tượng thừa đa phần sử dụng chất dạng thuốc khơng hợp lý, kiến thức sử dụng nhóm thuốc góp phần nâng cao tính an tồn điều trị - Khi dùng thuốc dạng hỗn hợp vitamin chất khoáng phải phân biệt công thức dành cho trẻ tuổi, cho trẻ tuổi cho người lớn Công thức dành cho người lớn thường tính cho lứa tuổi từ 11 tuổi trở lên - Trong nuôi dưỡng nhân tạo hồn tồn ngồi đường tiêu hóa, việc bổ sung vitamin bắt buộc để trì khả chuyển hóa chất liều lượng chất cần đưa phải tính tốn dựa tình trạng bệnh lý bệnh nhân Có thể dùng ống hỗn hợp vitamin chất khống đóng sẵn lấy riêng lẻ chất phối hợp theo tỷ lệ mong muốn - Đường đưa thuốc ưu tiên người hợp đường uống tránh nguy thừa nhờ trình tự điều chỉnh hấp thu ống tiêu hóa thơng qua chất mang (carrier) Đường tiêm dùng trường hợp hấp thu qua đường tiêu hóa (nơn nhiều, ỉa chảy…) cần bổ sung gấp vi chất, ni dưỡng nhân tạo ngồi đường tiêu hóa Ngun tắc sử dụng vitamin 5.1 Khơng sử dụng vitamin chƣa cần thiết Vitamin cần thiết thiếu thực nhu cầu thể tăng Nếu sử dụng không thiếu gây tốn kém, tạo thói quen xấu, lạm dụng sử dụng thuốc mà cịn xảy tác dụng có hại 5.2 Liều dùng thuốc - Liều dùng phù hợp: thiếu hoàn toàn với triệu chứng điển hình dùng liều cao bình thường có đến 100 lần Tuy nhiên liều dùng hàng ngày dự phịng có trường hợp cao 10 lần xảy nguy gây ngộ độc - Nhu cầu dinh dưỡng khuyến nghị (Recommended Dietary Allowances, RDAs) định nghĩa là: “Mức tiêu thụ lượng thành phần dinh dưỡng mà sở kiến thức khoa học coi đầy đủ để trì sức khỏe, sống cá thể bình thường quần thể dân cư” 115 5.3 Chọn loại vitamin Chọn loại dễ hấp thu gây tai biến Vì tốt tận dụng nguồn thực phẩm hoa quả, rau Chẳng hạn thiếu vitamin C nên uống nước cam, chanh Bổ sung thiếu vitamin A cách ăn nhiều thực phẩm giàu β carotene 5.4 Chọn đƣờng hấp thu an toàn - Nếu phải dùng thuốc uống đường an tồn tiêm, tiêm bắp an toàn tiêm tĩnh mạch Nên tránh tiêm tĩnh mạch vitamin B2 nguy gây shock phản vệ - Trong trường hợp bệnh nặng dùng đường tiêm, thuyên giảm chuyển sang đường uống 5.5 Thời gian điều trị Theo kinh nghiệm không nên sử dụng vitamin tháng, bệnh nhân ăn uống khuyến khích sử dụng vitamin có thực phẩm 5.6 Cần tìm ngun nhân trƣớc dùng thuốc để chọn vitamin cần thiết Trong bệnh thiếu máu hồng cầu to phải chẩn đoán phân biệt thiếu acid folic hay thiếu vitamin B12 5.7 Nên bổ sung vitamin dạng hỗn hợp - Thường thiếu đơn độc loại vitamin Do nên bổ sung vitamin dạng hỗn hợp hiệu dùng đơn loại vitamin đơn lẻ Sử dụng vitamin đơn lẻ có hiệu biết xác loại vitamin thiếu thông qua biểu điển hình - Chọn vitamin dạng phối hợp với chất khống phải phân biệt công thức dành cho trẻ tuổi, tuổi cho người lớn - Bổ sung vitamin cho người nuôi ăn đường tiêu hóa: trường hợp bắt buộc phải dùng vitamin để đảm bảo q trình chuyển hóa chất, liều lượng vitamin cần phải tính tốn chi tiết dựa tình trạng bệnh lý người bệnh cụ thể Kết luận - Vitamin chất khoáng thực dao hai lưỡi Mặc khác phủ nhận hai nhóm chất góp phần đắc lực vào chuyển hóa chất phục hồi nhanh chóng tổn thương thiếu - Tuy nhiên hoạt tính sinh học mạnh lại sử dụng bừa bãi hầu hết thuốc bán khơng đơn nên ảnh hưởng không nhỏ đến đời sống 116 nhân dân Vì dùng thuốc cần bác sĩ tư vấn đầy đủ nhằm đảm bảo sử dụng thuốc an toàn hiệu 117 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Mục tiêu -.Trình bày phân tích nguyên tắc sử dụng kháng sinh điều trị - Trình bày phân tích nguyên tắc sử dụng kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn sau phẩu thuật - Vận dụng vào thực tế lâm sàng Năm 1929 Fleming công bố hoạt chất nấm Penicillinum notatum tiết có khả tiêu diệt vi khuẩn tụ cầu penicillin, nhiều kháng sinh khác tìm từ nấm xạ khuẩn Về sau với phát triển cơng nghệ hóa dược, gốc kháng sinh chiết từ vi sinh vật gắn thêm số nhóm chức hóa học tạo nên kháng sinh mới, số kháng sinh tổng hợp hoàn toàn đường hóa học Đến tìm 2000 chất có hoạt tính kháng sinh khoảng 100 kháng sinh sử dụng lâm sàng Kháng sinh chất chiết xuất từ vi sinh vật, nấm, tổng hợp bán tổng hợp, có khả tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm phát triển vi khuẩn cách đặc hiệu Nó có tác dụng lên vi khuẩn cấp độ phân tử, thường vị trí quan trọng vi khuẩn hay phản ứng trình phát triển vi khuẩn Những nguyên tắc sử dụng kháng sinh điều trị Chỉ sử dụng kháng sinh có nhiễm khuẩn Phải biết lựa chọn kháng sinh hợp lý Phải biết nguyên tắc phối hợp kháng sinh Phải sử dụng kháng sinh thời gian qui định Chỉ sử dụng kháng sinh có nhiễm khuẫn Các tác nhân gây bệnh cho người virus, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơn bào ký sinh vật (giun, sán ) Các kháng sinh thơng dụng có tác dụng với vi khuẩn, kháng sinh có tác dụng với virus, nấm gây bệnh, sinh vật đơn bào Mỗi nhóm kháng sinh lại có tác dụng với số loại vi khuẩn định, trước định sử dụng loại kháng sinh cần phải làm qua bước sau 118 1.1 Thăm khám lâm sàng - Bao gồm việc đo nhiệt độ bệnh nhân, vấn khám bệnh, bước quan trọng phải làm trường hợp - Sốt dấu hiệu điển hình có nhiễm khuẩn nên việc đo nhiệt độ góp phần quan trọng để khẳng định nhiễm khuẩn - Sốt vi khuẩn thường gây tăng thân nhiệt 390C sốt virrus có nhiệt độ khoảng 38-38,50C Những trường hợp ngoại lệ - Nhiễm khuẩn bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bệnh nhân già yếu sốt nhẹ - Trái lại nhiễm virus bệnh quai bị, thủy đậu, sốt xuất huyết, bại liệt tăng thân nhiệt đến 390C - Thăm khám lâm sàng vấn bệnh nhân giúp thầy thuốc dự đoán tác nhân gây bệnh qua đường thâm nhập vi khuẩn, qua dấu hiệu đặc trưng 1.2 Các xét nghiệm lâm sàng thƣờng quy Bao gồm cơng thức máu, X-Quang số sinh hóa góp phần khẳng định chẩn đốn thầy thuốc 1.3 Tìm vi khuẩn gây bệnh - Đây biện pháp xác để tìm tác nhân gây bệnh trường hợp cần Chỉ trường hợp nhiễm khuẩn nặng nhiễm khuẩn máu, viêm màng não, thương hàn mà thăm khám lâm sàng khơng tìm thấy dấu hiệu đặc trưng nhiễm khuẩn mắc phải bệnh viện, bệnh nhân suy giảm miễn dịch khơng có sốt hay sốt nhẹ - Việc phân lập vi khuẩn gây bệnh đâu làm được, lại phải thời gian tốn nên xác xếp hàng thứ 2, sau thăm khám lâm sàng Nếu bệnh nhân từ tuyến chuyển lên, đa phần sử dụng kháng sinh thăm khám lâm sàng làm xét nghiệm thường quy Trong trường hợp này, việc sử dụng kháng sinh phổ rộng phối hợp kháng sinh để điều trị hợp lý cần thiết Phải biết lựa chọn kháng sinh hợp lý Lựa chọn kháng sinh phụ thuộc yếu tố: - Vi khuẩn gây bệnh - Vị trí nhiễm khuẩn - Cơ địa bệnh nhân 119 2.1 Lựa chọn kháng sinh phải phù hợp với vi khuẩn gây bệnh Bảng Một số ví dụ định hƣớng mầm bệnh theo vị trí nhiễm khuẩn Vị trí nhiễm khuẩn Loại vi khuẩn gây bệnh thƣờng gặp Viêm họng đỏ Strepptococcus pyogenes (nhóm A) Viêm amydal Stapphylococcus, Strepptococcus, kỵ khí Viêm tai cấp có H.influenza (+++), S.pneumonie (++), S.aureus, chảy mủ trẻ em Nhiểm khuẩn Enterobacteries Strepptococcus, Actinomuces, Kỵ khí miệng Nhiễm khuẩn hơ hấp S.Pneumonie (50%), H.Influenzae, S.Aureus, Klebsiella mắc phải cộng Pnemonie, đồng Mycoplasma, Legionella Pneumophyla, Clamydia Pneumonie, Moxarella Cataralis Nhiễm khuẩn hô hấp Vi khuẩn G (-): 60%-80%, chủ yếu Klebsiella, Serratia mắc phải bệnh Nếu có đặt nội khí quản: Pseudomonas, Acinetobacter, viện Staphylococcus Viêm bàng quang chưa E.coli (80%), Proteus mirabilis, Klebsiella có biến chứng Nhiễm khuẩn tiết niện Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Proteus có biến chứng mắc indol (+), Citrobacter, Providencia phải bệnh viện Trứng cá, chốc lở, mụn Staphylococcus (++), Streptococcus pyogenes mủ - Tùy theo vị trí nhiễm khuẩn, người thầy thuốc dự đốn khả nhiễm loại vi khuẩn vào phổ kháng sinh mà lựa chọn cho thích hợp Cần nhớ phổ kháng sinh tài liệu để tham khảo độ nhạy cảm vi khuẩn tùy thuộc vùng, để sử dụng kháng sinh hợp lý phải biết độ nhạy cảm kháng sinh địa phương cư trú - Đánh giá độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh tốt dựa vào kháng sinh đồ; nhiên việc sở điều trị làm được, kết phân lập vi khuẩn làm kháng sinh đồ thường phải chờ nhiều ngày Như thăm khám lâm sàng để định hướng mầm bệnh vào độ nhạy cảm vi khuẩn chương trình giám sát tính 120 kháng thuốc Quốc gia (ở Việt Nam ASTS) phịng xét nghiệm vi sinh bệnh viện công bố việc làm khả thi điều trị khởi đầu, sau có kết điều chỉnh lại q trình điều trị khơng đạt mong muốn 2.2 Lựa chọn kháng sinh theo vị trí nhiễm khuẩn Muốn điều trị thành công, kháng sinh phải thấm vào ổ nhiễm khuẩn, người thầy thuốc phải nắm vững đặc tính dược động học thuốc chọn kháng sinh thích hợp Bảng Khả thấm ƣu tiên số kháng sinh vào quan tổ chức Cơ quan, tổ chức Mật Tuyến tiền liệt Xương-khớp Tiết niệu Dịch não tủy Kháng sinh Ampicillin, tetracycillin, rifampicin, cefoperazon, ceftriaxon, nafcilin, erythromycin Erythromycin, cloramphenicol, co-trimoxazol, fluoroquinolon, C3G Lincomycin, clindamycin, rifampicin, fluoroquiolon, C1G, C2G, C3G Thiamphenicol, soectinomycin, tobramycin, fluoroquinolon Penicillin G, cloramphenicol, rifampicin, co- trimoxazol, C3G C1G, C2G, C3G cephalosporin hệ 1, 2, Trong tổ chức khó thấm, đáng lưu ý dịch não tủy cản trở hàng rào máu-não Hàng rào bình thường khó thấm thuốc, khả thấm cải thiện bị viêm Muốn đạt hiệu điều trị kháng sinh phải có đặc tính: - Có hoạt lực cao với vi khuẩn gây bệnh - Thấm tốt vào tổ chức nhiễm bệnh Tuy nhiên, trường hợp chọn kháng sinh đạt đặc tính + Các kháng sinh nhỏ tai thường có độc tính cao, trước nhỏ phải khám tai kỹ thủng màng gây điếc 121 + Không nên ngậm dạng viên nén dùng cho đường uống tá dược khơng thích hợp để dãn thuốc sâu xuống lớp niêm mạc dưới, số kháng sinh kích ứng mạnh có khả gây loét chỗ + Với nhiễm khuẩn âm đạo, việc sử dụng kháng sinh tồn thân, dạng đặt chỗ có vai trị quan trọng với nhiễm khuẩn nhẹ cần dùng dạng đủ Trong trường hợp phải sử dụng dạng bào chế dùng để đặt bơm, nhỏ không nên tùy tiện đưa vào âm đạo dạng thuốc không sản xuất mục đích gây hiệu dễ gây loét + Với nhiễm khuẩn mắt, nên tận dụng kháng sinh nhỏ tra mắt, bôi vào mí mắt (chữa viêm mí mắt) phép dùng dạng sản xuất mục đích Cũng đưa vào mắt qua đường tiêm kết mạc (subconjonctival) phải thực bệnh viện với giúp đỡ nhân viên y tế 2.3 Lựa chọn kháng sinh theo địa bệnh nhân - Những khác biệt sinh lý trẻ nhỏ, người cao tuổi phụ nữ có thai có ảnh hưởng đến dược động học kháng sinh Những thay đổi bệnh lý suy giảm miễn dịch, bệnh gan, thận nặng làm giảm rõ rệt chuyển hóa xuất thuốc gây tăng cách bất thường nồng độ kháng sinh dẫn tới ngộ độc tăng tác dụng phụ - Các trạng thái bệnh lý khác bệnh nhân bị bệnh nhược cơ, thiếu men G6PD làm nặng thêm tai biến tác dụng phụ thuốc Nếu bệnh nhân phụ nữ có thai cho bú hậu tác dụng phụ ảnh hưởng đến thai nhi đứa - Kháng sinh nhóm thuốc có nguy gây dị ứng cao, bệnh nhân có địa dị ứng người cần đặc biệt lưu ý - Vì lý vừa nêu, việc lựa chọn kháng sinh theo cá thể người bệnh vấn đề quan trọng nguyên tắc sử dụng kháng sinh cho số đối tượng đặc biệt 2.3.1 Kháng sinh với trẻ em - Các kháng sinh phải chống định với trẻ em không nhiều hầu hết phải hiệu chỉnh lại liều theo lứa tuổi - Nhóm kháng sinh cần lưu ý sử dụng cho trẻ đẻ non, trẻ sơ sinh aminosid (gentamicin, amikacin), glycopeptid (vancomycin), polypeptid (colistin) kháng sinh có khả phân bố nhiều pha nước nên khuếch tán rộng lứa tuổi 122 2.3.2 Kháng sinh với ngƣời cao tuổi - Nói chung, việc sử dụng kháng sinh cho người cao tuổi không khác nhiều với đối tượng bình thường, trừ số điểm cần lưu ý sau - Do suy giảm chức gan-thận nên chuyển hóa xuất thuốc yếu bình thường, cần phải hiệu chỉnh lại liều kháng sinh bị chuyển hóa nhiều qua gan xuất chủ yếu qua thận dạng hoạt tính - Do tỷ lệ dị ứng với kháng sinh cao bình thường (người 65 tuổi có tỷ lệ dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactamin tới 20%), cần thận trọng sử dụng kháng sinh, dùng qua đường tiêm - Do bị nhiều bệnh nên thường phải dùng lúc nhiều thuốc, khả gặp tương tác thuốc cao bình thường, phải thận trọng để tránh tương tác thuốc gây tăng độc tính tác dụng phụ 2.3.3 Kháng sinh với phụ nữ có thai - Nói chung, khơng có chống định tuyệt phụ nữ có thai Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng đẹ dọa đến tính mạng việc cân nhắc ưu tiên cho người mẹ Trong điều trị lao, rifampicin sử dụng với giám sát chặt chẽ chức gan cần thiết - Tuy nhiên, kháng sinh có độc tính cao dễ dàng thay kháng sinh khác nên tránh tuyệt đối ví dụ cloramphenicol, tetracyclin, cotrimoxazol 2.3.4 Kháng sinh với bệnh nhân suy thận - Những kháng sinh có độc tính cao với thận kháng sinh chưa bị chuyển hóa qua gan bị chuyển hóa với tỉ lệ nhỏ - Để giảm độc tính kháng sinh với trường hợp bệnh nhân suy thận, nên chọn kháng sinh chuyển hóa chủ yếu qua gan, khơng thực mà phải sử dụng kháng sinh độc với thận phải hiệu chỉnh lại liều kháng sinh - Một điều cần lưu ý cho bệnh nhân suy thận dùng kháng sinh có natri thành phần cần tính lượng ion natri có chế phẩm để hạn chế lượng natri đưa vào hàng ngày 2.3.5 Kháng sinh với ngƣời có địa dị ứng - Dị ứng với kháng sinh đa dạng Đa phần dị ứng liên quan đến độ tinh khiết kháng sinh, kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp bán tổng hợp gặp dị ứng sản phẩm chiết xuất từ môi trường nuôi cấy vi sinh vật 123 - Có nhiều khả gặp dị ứng chéo nhóm kháng sinh có cấu trúc hóa học tương tự Ví dụ tỷ lệ dị ứng chéo penicilin cephalosporin từ 515%, gặp dị ứng với kháng sinh tốt nên thay kháng sinh khác họ, cịn phải dùng phải có biện pháp giám sát chặt chẽ để xử lý tai biến kịp thời xảy Bảng Một số biểu dị ứng với kháng sinh Biểu Sốc mẫn +++ + + + Ban đỏ, phù Quinck +++ + + + Mẫn cảm với ánh sáng Dị ứng,miễn dịch tế bào + + + + + +++ +++ +++ 11 + + + +++ +++ 10 + +++ + + + Sốt + + + Bệnh thận + + + Ghi chú: + gặp +++ thường gặp Các penicillin Cyclin 7.Rifampicin 10 Quinolon Các cephalosporin Macrolid Lincosamid 11 Sulfamid Aminosid Phenicol Vancomycin Phối hợp kháng sinh phải hợp lý Mục đích phối hợp kháng sinh nhằm 3.1 Tăng tác dụng lên chủng đề kháng mạnh Trường hợp sử dụng cho điều trị nhiễm khuẩn mắc phải bệnh viện trường hợp bệnh chuyển thành mạn tính điều trị nhiều lần khơng khỏi 3.2 Giảm khả kháng thuốc tránh tạo chủng vi khuẩn đề kháng Phối hợp kháng sinh với mục đích thường áp dụng điều trị nhiễm khuẩn kéo dài, ví dụ phối hợp kháng sinh điều trị lao, viêm màng tim, viêm xương 3.3 Nới rộng phổ tác dụng kháng sinh - Nới rộng lên vi khuẩn kỵ khí, đa số kháng sinh thơng dụng khơng có tác dụng tác dụng yếu lên vi khuẩn kỵ khí đặc biệt chủng kỵ khí G (-) B.fragilis, việc phối hợp kháng sinh chủ yếu để diệt vi khuẩn kỵ khí 124 với nhiễm khuẩn có nguy nhiễm kỵ khí cao Ví dụ phối hợp metronidazol với kháng sinh khác nhiễm khuẩn vùng bụng, vùng chậu metronidazol thuốc diệt vi khuẩn kỵ khí mạnh thuộc nhóm nitro-imidazol - Ngồi mục đích trên, việc nới rộng phổ thường khơng cần thiết vì: + Đã có nhiều loại kháng sinh phổ rộng dạng chế phẩm phối hợp sẵn + Khi phối hợp kháng sinh tiêm, xu hướng chung hay trộn lẫn thuốc bơm tiêm, dễ dẫn tới tương kỵ Ví dụ trộn lẫn penicilin G ampicilin với gentamicin, trộn lẫn lincomycin với gentamicin gây tương kị thuốc Phải sử dụng kháng sinh thời gian quy định Khơng có quy định cụ thể độ dài đợt điều trị với loại nhiễm khuẩn nguyên tắc chung: - Sử dụng kháng sinh đến hết vi khuẩn thể + 2-3 ngày người bình thường + 5-7 ngày bệnh nhân suy giảm miễn dịch Thực tế có điều kiện cấy vi khuẩn sau điều trị, coi hết vi khuẩn bệnh nhân giảm sốt, trạng thái thể cải thiện: ăn ngủ tốt hơn, tỉnh táo - Với nhiễm khuẩn nhẹ, đợt điều trị thường kéo dài khoảng đến 10 ngày, với nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xương ) đợt điều trị kéo dài hơn, riêng với bệnh lao, phác đồ ngắn ngày phải kéo dài tới 6-8 tháng - Ngày nay, với xuất nhiều kháng sinh dạng chế phẩm có thời gian bán thải kéo dài cho phép giảm đáng kể số lần dùng thuốc đợt điều trị, làm dễ dàng cho việc tuân thủ điều trị bệnh nhân NHIỄM TRÙNG BỆNH VIỆN (Nosocomial Infection) 1.Khái niệm Theo định nghĩa Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh Mỹ (Center for Disease Control and Prevention-CDC) nhiễm trùng bệnh viện nhiễm trùng chỗ hay toàn thân phản ứng với có mặt tác nhân gây bệnh (hoặc độc tố nó) mà chưa có mặt chưa ủ bệnh lúc nhập viện Nói cách khác, nhiễm trùng bệnh viện nhiễm trùng mà người bệnh mắc phải nằm điều trị bệnh viện 125 Hầu hết nhiễm trùng bệnh viện thường xảy sau nhập viện 48 lâu (48 thời gian đặc trưng cho giai đoạn ủ bệnh) Tuy thế, loại vi khuẩn gây bệnh lại có thời kỳ ủ bệnh khác nhau, phụ thuộc vào sức đề kháng người bệnh, nên trường hợp nhiễm trùng bệnh viện cần đánh giá riêng rẽ chứng có liên quan với việc điều trị bệnh viện Để kết luận nhiễm trùng bệnh viện phải dựa sở: - Phải có chứng lâm sàng xét nghiệm + Chứng lâm sàng chia thành: quan sát trực tiếp vị trí nhiễm khuẩn tập hợp liệu bệnh án + Chứng xét nghiệm: kết nuôi cấy vi khuẩn, test phát kháng nguyên kháng thể, XQ, siêu âm, nội soi, sinh thiết - Chẩn đoán bác sĩ lâm sàng hay bác sĩ phẩu thuật kết luận sau hội chẩn Hậu nhiễm trùng bệnh viện Nhiễm trùng bệnh viện vấn đề lớn truyền nhiễm toàn giới Nó có ý nghĩa to lớn ln đặt yêu cầu cán y tế Nhiễm trùng bệnh viện gây hậu quả: - Kéo dài thời gian nằm viện - Tăng chi phí chăm sóc thuốc kháng sinh - Tăng nguy tử vong (gấp 2-4 lần nhiễm trùng bệnh viện viêm phổi nhiễm trùng máu) - Việc sử dụng kháng sinh bệnh viện không làm thúc đẩy việc chọn lọc vi khuẩn đề kháng làm gia tăng đề kháng kháng sinh vi khuẩn có khả gây nhiễm khuẩn bệnh viện Nguyên nhân 3.1 Ngƣời bệnh Những đối tượng có nguy cao mắc nhiễm trùng bệnh viện người bệnh có suy giảm sức đề kháng có chịu can thiệp y học - Người bị bệnh nặng - Người cao tuổi trẻ đẻ non - Người bị suy giảm miễn dịch dùng thuốc ức chế miễn dịch - Người bệnh thở máy, đặt sonde, đặt catether tĩnh mạch… 3.2 Nhân viên y tế 126 - Không thực nghiêm chỉnh ngun tắc vơ trùng, khơng đảm bảo an tồn truyền máu - Lạm dụng kháng sinh, thuốc ức chế miễn dịch - Môi trường bệnh viện không đảm bảo vệ sinh, quản lý bệnh phịng khơng tốt 3.3 Tác nhân gây bệnh Tác nhân gây bệnh vi khuẩn, virus, nấm phần lớn vi khuẩn (>90%) Các vi khuẩn thường gặp là: - Cầu khuẩn gram + + Tụ cầu vàng + Liên cầu đường ruột - Trực khuẩn gram – +Trực khuẩn đường ruột: E Coli, Enterobacter, Proteus, Klebssiella +Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) Các vi khuẩn nguyên nhiễm trùng bệnh viện kháng kháng sinh cao tiếp xúc, chọn lọc thường xuyên môi trường bệnh viện Căn nguyên virus gặp virus lây truyền qua đường hô hấp (virus cúm, Adenovirus…) virus lây truyền qua đường máu virus viêm gan B Các biện pháp phòng chống nhiễm trùng bệnh viện - Tất vật dụng đưa vào thể người bệnh phải tiệt trùng dụng cụ phẩu thuật, bơm kom tiêm, dụng cụ thăm dò nội soi - Tuân thủ tuyệt đối nguyên tắc thao tác vô trùng phẩu thuật, tiêm truyền - Khử trùng kỹ thuật mát móc, vật dụng khơng thể tiệt trùng máy thở… - Thực tốt biện pháp vệ sinh bệnh viện môi trường (nước, không khí, bề mặt ) - Bàn tay (rửa tay xoa dung dịch cồn sát khuẩn trước sau thăm khám chăm sóc bệnh nhân) - Nâng cao thể trạng người bệnh, chăm sóc dinh dưỡng tốt 127 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Dược Lý - Đại học Y Dược Huế-Giáo trình Dược Lý-2017 Bộ Y Tế - Dược lâm sàng-Nhà xuất Y học-2006 Bộ Y Tế - Dược Lý học (Tập 1)-Nhà Xuất Giáo dục-2009 Hoàng Thị Kim Huyền, J.R.B.J Brouwers - Dược lâm sàng - Những nguyên lý sử dụng thuốc điều trị (Tập 1) - Nhà xuất Y học-Hà Nội- 2014 Hoàng Thị Kim Huyền, J.R.B.J Brouwers - Dược lâm sàng - Những nguyên lý sử dụng thuốc điều trị (Tập 2) - Nhà xuất Y học-Hà Nội- 2014 Nguyễn Tuấn Dũng, Nguyễn Ngọc Khôi –Dược lâm sàng đại cương – Nhà Xuất y học-2019 Bertram, G.Katzung, The Basis and Clinical Pharmacology 12th edition 2012.7 Goodman and Gillman’s, Pharmacological basis of Therapeutics Millan-2012 128 129 ... Medecine Các thửu nghiệm lâm sàng đăng ký www.clinicaltrials.gov Các kết thử nghiệm lâm sàng American Society of Health System Các thơng tin, tìa liệu thực hành dược Pharmacists lâm sàng www.ashp.org... resource) 25 Nguồn thông tin cấp bao gồm nghiên cứu lâm sàng báo cáo công bố chưa công bố Các tài liệu xem nguồn thông tin cấp bao gồm nghiên cứu tiền lâm sàng, báo cáo ca hay hàng loạt ca, nghiên cứu... hiệu kinh tế - Với dược chất, bào chế dạng thuốc khác dùng theo đường dùng khác dẫn đến tác dụng lâm sàng khác Ví dụ magnesi sulfat dùng dạng bột để uống có tác dụng nhuận tràng tiêm lại có tác dụng