Đây là bước quan trọng trong quá trình phản ứng, quyết định hiệu suất tổng hợp của cả qui trình đồng thời đây cũng là giai đoạn hình thành nhiều tạp và sản phẩm phụ.
Cơ chế phản ứng có thể được giải thích theo sơ đồ sau:
OMe N F N O HN H H O O B X X H N NH OMe F F N O O O B X X OMe F N O O O B X X H N N F H H H H H OMe F N O O O B X X H N N F H H H HF (34) (35) (36) (33) X= OAc, F
Sơ đồ 16: Cơ chế phản ứng gắn amin
Đây là phản ứng thế ái nhân (SN) vào nhân thơm với tác nhân ái nhân là (S,S)-2,8-diazabicyclo [4,3,0]nonan. (S,S)-2,8-diazabicyclo [4,3,0]nonan có khả năng tấn công chọn lọc vào vị trí C-7 trong phân tử(33) tạo hợp chất trung gian (35), phức này không bền sẽ mau chóng tách loại HF để tạo thành phức (36).
Khi so sánh qui trình 1 và qui trình 2 ta thấy có những điểm khác biệt sau (Bảng 7):
Bảng 7: So sánh phản ứng gắn amin giữa hai qui trình
Qui trình 1 Qui trình 2 Chất tham gia phản ứng. (S,S)-2,8-diazabicyclo [4,3,0]nonan: 1.17 equiv. Et3N: 1.5 equiv (S,S)-2,8-diazabicyclo [4,3,0]nonan: 1.2 equiv Et3N: 1.5 equiv
Thời gian, điều kiện phản ứng
2.5h tại 25o
C có khuấy trộn 5h tại 25o
C có khuấy trộn
3.3.3 Quá trình tạo muối moxifloxacin hydroclorid
Sự khác biệt trong phản ứng tạo muối giữa hai qui trình được thể hiện trong bảng 8:
Bảng 8: So sánh phản ứng tạo muối giữa hai qui trình
Qui trình 1 Qui trình 2
Phản ứng thủy phân phức borat
Sử dụng acid hydrocloric trong thời gian 2h ở nhiệt độ thường.
Sử dụng triethylamin, đun nóng hồi lưu có khuấy trộn trong 5h.
Phản ứng tạo
muối hydroclorid Sử dụng tác nhân là acid hydroclorid methanolic. Hiệu suất toàn
phần. 77.8% 58.8%
Cả hai qui trình đều cho hiệu suất tổng hợp tốt, hạn chế các sản phẩm phụ đặc biệt là isomer (20), và giảm được lượng amin (S,S)-2,8-diazabicyclo [4,3,0]nonan xuống mức thấp (~1.2 equiv).
ở qui trình 2 dài hơn qui trình 1. Ngoài ra ở qui trình 2, phải sử dụng 1 lượng lớn HBF4 (10 equiv) chất tham gia phản ứng làm giá thành sản phẩm tăng lên cao. Thêm vào đó, phản ứng giữa (11) với HBF4 sinh ra HF chất này có thể tạo ra hiện tượng demethyl hóa nhóm OCH3, làm phá hủy các thiết bị phản ứng bằng thủy tinh, tạo ra tủa khó tan lẫn trong sản phẩm làm giảm chất lượng sản phẩm. Do vậy qui trình 1là lựa chọn tốt hơn so với qui trình 2khi tiến hành tổng hợp tổng hợp moxifloxacin hydroclorid.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1. Kết luận
Từ những kết quả nghiên cứu đã trình bày ở trên đề tài rút ra một số kết luận sau:
1 Đã tổng hợp thành công moxifloxacin theo cả hai qui trình:
o Qui trìnhtổng hợp moxifloxacin hydroclorid từ ethyl 1- cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-
quinolin carboxylat qua phức trung gian 1-cyclopropyl-7-[(S.S)- 2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl]-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4- dihydro-3-quinolin carboxylic acid-O3,O4)bis(acyloxy-O) borat.Hiệu suất: 77.8%
o Qui trình tổng hợp moxifloxacin từ ethyl 1-cyclopropyl-6,7- difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylat qua phức trung gian 1-cyclopropyl-7-[(S,S)-2,8- diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl]-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4- dihydro-3-quinolin carboxylic difluoro borat. Hiệu suất:58.8%. 2 Qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid theo hướng tạo phức
bis(acyloxy-O) borat cho hiệu suất cao hơn, thời gian tiến hành ngắn và đơn giản hơn so với qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid theo hướng tạo phức difluoro borat.
4.2. Kiến nghị
Từ những kết quả thực nghiệm thu được ở trên, chúng tôi có một số đề xuất như sau:
- Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện qui trình tổng hợp để đạt hiệu suất cao và ổn định hơn nữa.
TÀI LIỆU THAM KHẢO A. Tiếng Việt
[1] Bộ y tế (2009), “Báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009”.
[2] Lê Nguyễn Thành và cộng sự (2012), “Nghiên cứu qui trình tổng hợp nhân kháng sinh fluoroquinolon Ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydro-3-quinolin carboxylat”, Tạp chí hóa học, 50(3), 323-325.
[3] Mai Tất Tố (2007), Dược lí học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 172-174. [4] Vidal Việt Nam 2011-2012, Nhà xuất bản CMPMedica Asia Pte Ltd, tr. 77- 82.
B. Tiếng Anh
[5] Andresson M. I., Macgown A. P. (2003), “Development of quinolones”,
Journal of antimicrobial chemotherapy, pp. 1-11.
[6] Andriole V. T.(2002), “Overview of the fluoroquinolones focus on moxifloxacin” , Manage Healthcare Executive.
[7]British Pharmacopoeia 2009, pp. 4051-4054.
[8] Chava S., et al (2005), “An improved process for the preparation of gatifloxacin”, World Intellectual property Organization, WO 2005009970 A1. [9] Chava S., et al (2005), “An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride”, World Intellectual property Organization, WO 2005012285 A1.
[10]Colleen M.C., et al (2001), “Moxifloxacin: Clinical efficacy and safety”,
American Jounal of Health- System Pharmacy, 58(5).
[11] Dandala R., et al (2005), “New crystalline form of moxfloxacin hydrochloride and process for its preparation”, World Intellectual property
Organization, WO 2006134491 A2.
[12] Douglas S. J., Jie Jea Li (2007), The art of drug synthesis, Wiley Interscience, pp 40-66.
[13] Elsevier (2008), Tuberculosis, Science Dỉrect, 88(2), 127-131.
[14] Gottardo G., Padovan P., Osti S. (2013), “Process for the preparation of moxifloxacin hydrocloride and intermediate thereof”, European Patent application, EP 2551268A1.
[15]Guilaume A., et al (2006), “ Design, synthesis and activity against toxoplasma gondii, Plasmodium spp., and Mycobacterium tuberculosis of new 6- fluoroquinolones”, European Journal of medicinal chemistry, 41(2006), pp. 1478-1493.
[16]Janos F., Robin G. C. (2006), Analogue-based Discovery, WILEY-VCH verlag GmbH & CoKGaA, Weinheim.
[17] Lance R. P. (2001), “Quinolone Molecular Structure-Activity Relationships: What We Have Learnedabout Improving Antimicrobial Activity”, Oxford Journals.
[18] Ludescher J., et al (2008), “Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride”, World Intellectual property Organization, WO 2008138759 A1. [19] Petersen, et al (1995), 7-(1-pyrrolidinyl)-3- quinolone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents and feed additives, United States Patent, US 05416096 A.
[20] Palomo N., et al (2007), “Method for prepare moxifloxacin and moxifloxacin hydrochlorid”, European Journal of medicinal chemistry, EP 1832587 A1.
Substitution in the Synthesis of Moxifloxacin”, Chemistry & Biology Interface, 2(5), 303-313.
[22] Sadeek A. S. (2011), “Spectroscopic studies, thermal analyses and biological evaluation, of new V(IV), Zr(IV) and U(VI) moxifloxacin complexes”, Journal of Molecular Structure.
[23] Satyanarayana R., et al (2008), “ Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride an a novel polymorph of moxifloxacin”, World Intellectual property Organization, WO 2008059521 A2.
[24] Vincent T.A., (2005), “ The quinolon: Past, present and future”, Oxford journals, pp. 113-119.
[25] Violetta C.(1996), “Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy”, J. Med. Chem, 39, 4952-4957. [26] Wankhede K.(2012), “ A process for the preparation of intermediate of moxifloxacin”, World Intellectual property Organization,WO 2012131629 A1. [27]Zhi- Xian Wang, et al (2007), “ Process for the preparation of the boron difluoride chelat of quinolone-3-carboxylic acid”, United States Patent , US 20070208174 A1
[28]http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=152946. [29]http://www.annualreport2011.bayer.com/en/healthcare.aspx.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ IR của chất (21)
Phụ lục 2: Phổ IR của chất (23)
Phụ lục 3: Phổ IR của moxifloxacin base (qui trình 1)
Phụ lục 4: Phổ IR của moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1) Phụ lục 5: Phổ IR của moxifloxacin hydroclorid (qui trình 2) Phụ lục 6: Phổ 1
H-NMR của chất (21)
Phụ lục 7: Phổ 1
H-NMR của chất (23)
Phụ lục 8: Phổ 1
H-NMR của moxifloxacin base (qui trình 1) Phụ lục 9: Phổ 1
H-NMR của moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1) Phụ lục 10: Phổ 1
H-NMR của moxifloxacin hydroclorid (qui trình 2) Phụ lục 11: Phổ MS của moxifloxacin base (qui trình 1)
Phụ lục 12: Phổ 13
C-NMR của moxifloxacin base (qui trình 1) Phụ lục 13: Phổ 13
C-NMR của moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1) Phụ lục 14: Phổ 13