- Volmax ™ viên bao thẩm thấu giải phóng có kiểm soát, do hãng Glaxo Smith Kline (Anh) được chọn làm viên đối chiếu trong quá trình khảo
sát khả năng giải phóng của các mẫu nghiên cứu.
-Viên có: Số lô BF 07100 00 Hạn dùng: 06-2008 Tiến hành hoà tan như theo phương pháp đã ghi ở mục 2.1.2.2. Kết quả được trình bày ở bảng 4, hình 4:
Thèn' gian (h) 1 2 3 4 5 6 7 8 % salbutamol giải phóng 15,02 ±0,98 25,95 ±1,3 37,35 ±1,12 49,34 ±1,34 60,21 ±2,10 67,26 ±1,62 74,24 ±1,53 84,92 ±1,89 O) 90 n c 80 Q. ;<5 70 '5) ^55 60 o 50 1 40 "D E >ro 30 c 20 ^«0 Q. 10 0 ^ 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Thời gian (h)
Hinh 4: Đồ thị giải phóng của viên Volmax™ 8 mg
* Nhận xét:
Viên Volmax ™ là viên bao thẩm thấu dược chất giải phóng sau mỗi giờ đều nhau, tại giờ thứ 8 lượng dược chất giải phóng 84,92%.
Sự giải phóng dược chất của Volmax ™ tương đối tuyến tính theo thời gian (R2 = 0,9901).
2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén salbutamoỉ suỉphat TDKD
Qio đến nay đã có nhiều tá dược được nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol TDKD. Các tá dược kéo dài giải phóng dược chất đã được nghiên cứu như: gôm xanthan, dicalci phosphat, EC, sáp Camauba, alcol cetylic [6], [7], [8].
Qiúng tôi dự kiến sử dụng các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác như: - Eudragit RS PO
- Eudragit RS 30 D - Eudragit NE 30 D - HPMC
- Emcompress
2.2.3.I. Khảo sát ảnh hưởng của Emcompress và HPMC
Emcompress có thành phần chính là cali phosphat dibasic dihydrat là tá dược tạo cốt trơ khuếch tán. HPMC trưoỉng nở và tan chậm trong nước, là tá dược tạo cốt hòa tan.
Do salbutamol dễ tan trong nước, nên các tá dược độn và tá dược rã dễ tan, không được sử dụng. Các công thức dự kiến với tỷ lệ Emcompress và HPMC khác nhau được trình bày ở bảng 5:
Bảng 5: Các công thức viên salbutamol với lượng Emcompress và HPMC khác nhau Thành phần » C T l CT2 CT3 Salbutamol sulphat (mg) 9,6 9,6 9,6 Emcompress (mg) 80 50 40 HPMC (mg) — 30 40 Cồn 90% (ml) 0,03 0,03 0,03 Magnesi stearat (%) 1 1 1
Các viên nén theo các công thức trên được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1. Sau khi bào chế các mẫu được thử hoà tan theo phưong pháp ghi ở mục 2.1.2.3, Kết quả được trình bày ở bảng 6, hình 5.
CT Ih 2h 3h 4h CTl 92,44 95,81 — — CT2 70,10 90,89 95,25 102,97 CT3 56,94 78,96 91,86 102,38 Thời gian (h)
Hình 5: Đồ thị hoà tan của CTl, CT2, CT3
* Nhận xét:
Nếu chỉ sử dụng Emcompress thì viên giải phóng dược chất rất nhanh (trong 1 h đã giải phóng gần như tối đa dược chất). Điều đó khác hẳn so với một số dược chất khác như indomethacin, diclofenac v.v... là các dược chất khó tan, chỉ một tỷ lệ nhỏ Emcompress đã kéo dài được giải phóng dược chất.
Khi phối hợp Emcompress với HPMC thì dược chất giải phóng chậm hơn. Tỷ lệ HPMC càng cao thì dược chất giải phóng càng chậm, nhưng không thể tăng quá nhiều tỷ lệ HPMC do HPMC gây hiện tượng khó xát hạt và tăng sự dính chày cối.
Vói các tá dược trên mẫu tạo thành đều có khả năng kéo dài giải phóng dược chất tói 4 h. Trong đó CT3 với tỷ lệ HPMG và Emcompress bằng nhau có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất lâu hơn các công thức khác vì vậy CT 3 được lựa chọn để cho các khảo sát tiếp theo.
2.2.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Eudragỉt
Qua khảo sát sơ bộ, chúng tôi thấy, các tá dược dính như: PVP, NaCMC đều không có khả năng kéo dài giải phóng dược chất. Mặt khác, dựa trên cốt Emcompress-HPMC đã khảo sát ở trên chúng tôi thêm tá dược Eudragit để tăng khả năng kéo dài giải phóng.
Eudragit NE 30 D và Eudragit RS 30 D là các tá dược có thể kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán. Vì vậy chúng tôi lựa chọn 2 tá dược này để đưa vào công thức dập viên.
Các công thức bào chế với các tá dược dính Eudragit được trình bày ở
bảng 7:
Bảng 7: Công thức viên với tỷ lệ tá dược dính khác nhau
Thành phần CT4 CT5 CT6 Salbutamol sulphat (mg) 9,6 9,6 9,6 Emcompress (mg) 50 40 40 HMPC (mg) 30 40 40 Eudragit NE 30 D (ml) 0,04 0,04 — Eudragit RS 30 D (ml) — — 0,04 Magnesi stearat (%) 1 1 N 1
Các viên theo công thức trên được bào chế theo phương pháp ghi ở muc 2.1.2.1.
Sau khi bào chế các mẫu được thử hoà tan theo phưcmg pháp ghi ở mục
2.1.2.3, kết quả được trình bày ở bảng 8 và hình 6.
Bảng 8: Phần trăm salbutamol giải phóng từ CT4, CT5, CT6
C1 Ih 2h 3h 4h 5h 6h
Cl'4 57,63 76,64 86,94 97,83 98,62 100,20
C15 46,03 64,48 77,18 81,15 89,48 90,87
C16 52,28 72,11 89,14 89,74 90,54 —
Thời gian (h)
Hình 6: Đồ thị hoà tan của CT3, CT4, CT5, CT6
* Nhận xét:
Tá dược Eudragit NE 30 D và Eudragit RS 30 D đưa vào công thức để nhào ẩm đều cải thiện rõ rệt khả năng kéo dài tốc độ giải phóng dược chất. So sánh giữa hai loại Eudragit NE 30 D và Eudragit RS 30 D cho thấy Eudragit NE 30 D có khả năng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất tốt hơn so với Eudragit RS 30 D. Do đó Eudragit NE 30 D được lựa chọn cho các khảo sát tiếp theo.
Cả hai loại tá dược dính trên đều là hỗn dịch 30% (khối lượng/thể tích) trong nước có tính thấm thấp, thường dùng để bào chế viên dạng cốt hoặc bao tác dụng kéo dài. CT5 với tỷ lệ Eudragitl NE 30D bằng 0,04 ml, sự giải phóng dược chất đã kiểm soát tói 6 giờ, tuy nhiên so với viên chuẩn Volmax ™ trên thị trường, tốc độ giải phóng dược chất vẫn còn nhanh. Vì vậy cần phải phối hợp thêm các tá dược có khả năng kéo dài khác để kéo dài giải phóng dược chất trong 8 giờ.
2.2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của Eudragit RS PO và EC tói tốc độ giải phóng dược chất
Công thức 5 được phối hợp thêm một số tá dược tạo cốt có khả năng kéo dài tác dụng là Eudragit RS PO và EC. Các thiết kế thí nghiệm để khảo sát ảnh hưởng của hai loại tá dược này tới sự giải phóng dược chất được trình bày
ở bảng 9 sau:
Bảng 9: Công thức viên với tỷ lệ Eudragỉt và EC khác nhau
Thành phần CT7 CT8 Salbutamol sulphat (mg) 9,6 9,6 HPMC (mg) 40 40 Emcompress (mg) 20 20 Eudragit RS PO (mg) 20 — EC (mg) — 20 Eudragit NE 30 D (ml) 0,04 0,04 Magnesi stearat (%) 1 1
Các viên được bào chế thep phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1.
Sau khi bào chế các mẫu được thử hoà tan theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3, kết quả được trình bày ở bảng 10 và hình 7:
CT Ih 2h 3h 4h 5 6h
CT7 46,07 66,10 81,33 84,53 88,14 89,54
CT8 46,57 63,57 76,21 83,05 86,76 89,04
Thời gian (h)
Hình 7: Đồ thị hoà tan của CT7 và CT8 so với CT5
* Nhận xét:
Khi thay một phần Emcompress bằng các tá dược dược tạo cốt trơ khuếch tán khác như Eudragit RS PO và EC thì tốc độ giải phóng dược chất thay đổi không đáng kể. So với viên đối chiếu thì tốc độ giải phóng dược chất từ các công thức vẫn nhanh hơn nhiều.
Tuy mẫu của CT8 và CT5 có tốc độ giải phóng dược chất gần giống nhau nhưng dược chất giải phóng từ CT8 đều đặn hơn, quá trình xát hạt, dập viên dễ dàng hơn, nên CT8 được lựa chọn để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo.
Như vậy, sự phối hợp các tá dược trên làm giảm không đáng kể tốc độ giải phóng dược chất vì vậy chúng tôi quyết định bao màng vcd tá dược kéo dài giải
phóng dược chất như ethyl cellulose để đạt được động học giải phóng kéo dài trong 8 giờ.
Vậy dựa vào các kết quả nghiên cứu trên, công ửiức viên nén được lựa chọn để bao màng TDKD là cr 8 vói các thành phần như sau:
Công thức 8: Salbutamol sulphat 9,6 mg Emcompress 20 mg HPMC 40 mg EC 20 mg Eudragit NE 30 D vđ Magnesi stearat 1%
Trong đó vai trồ của các tá dược trong công thức [2], [10]
+ Emcompress: không hút ẩm, trơn chảy tốt, đảm bảo độ bền cơ học của viên.
Emcompress vừa đóng vai trò tá dược độn vừa đóng vai trò tạo cốt trơ khuếch tán kéo dài sự giải phóng dược chất.
+ HPMC: vừa làm tá dược độn vừa làm tăng khả năng kết dính của tiểu phân và kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
+ EC; không tan trong nước, có vai trò làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất dạng cốt trơ khuếch tán.
+ Eudragit NE 30 D: là hỗn hợp có vai trò là tá dược dính để xát hạt ướt và vừa có vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
+ Magnesi stearat: có tác dụng làm trơn, chống dính cối. Nếu lượng lớn trong viên, sẽ kéo dài sự giải phóng dược chất.
2.2.4. Nghiên cứu bào chế viên bao salbutamol TDKD 2.2.4.I. Thiết kế công thức màng bao
> Xác định thành phần màng bao kiểm soát giải phóng Các thành phần được lựa chọn như sau:
+ Polyme tạo màng: chọn EC vì đó là một loại polyme lý tưởng và được dùng phổ biến để bào chế các dạng thuốc TDKD. EC tạo màng kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
+ Qiất hoá dẻo: DBP cùng vói các polyme, chất hoá dẻo có tác dụng làm tăng độ dẻo dai của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao và nhân bao, đồng thời cũng là tác nhân giải phóng.
+ Tá dược chống dính; talc để giảm sự kết dính giữa các viên và giữa các viên với thiết bị bao, ngoài ra cũng góp phần làm tăng độ rắn của màng bao.
+ Chất màu: Titan dioxyd vừa có tác dụng tạo màu (màu trắng đục) vừa góp phần làm tăng độ rắn của màng bao do đó làm tăng độ bền cơ học.
+ Dung môi: ethanol 96% để hoà tan EC.
Dự kiến công thức màng bao cho 200 g viên nén như sau:
EC Thay đổi từng công thức
DBP Thay đổi từng công thức
Titan dioxyd 1 g
Talc 2 g
2.2.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ EC
EC được thay đổi từ 2- 4% so vói khối lượng viên như bảng 11
Bảng 11: Công thức màng bao với tỷ lệ EC khác nhau
Thành phần # CTBl ... . ^ CTB3 EC(g) 4 3 2 DBP (g) 1 1 1 TÌO2 (g) 1 1 1 Talc (g) 2 2 2 Cồn (ml) 200 200 200
Tiến hành bao viên trên nồi bao truyền thống có gắn bộ phận phun dịch và sấy khô như đã mô tả trong mục 2.1.2.2. Sau khi bao, viên được thử hoà tan theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3, kết quả được trình bày ở bảng 12 và hình 8: Bảng 12: Phần tràm salbutamol giải phóng từC T B l, CT B2và CT B3 c r Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h CTBl 18,51 36,07 55,81 67,51 76,00 83,52 86,48 86,35 CTB2 21,01 43,06 60,90 72,86 79,72 83,92 86,25 87,02 CTB3 28,70 51,01 67,56 78,88 85,86 87,87 90,07 89,23
Thời gian (h)
Hình 8: Đồ thị hoà tan của công thức bao CT B l, CT B2, CT B3 và CT8
* Nhận xét:
Tốc độ giải phóng dược chất từ viên bao chậm hơn hẳn so với viên chưa bao.
Tỷ lệ EC càng cao tốc độ giải phóng dược chất càng chậm ở tất cả các thời điểm do tăng bề dày màng khuếch tán.
Tuy ở ba mức EC khác nhau nhưng tốc độ giải phóng dược chất không khác nhau nhiều. Tất cả các viên bao đều có khả năng kéo dài giải phóng dược chất trên 7 h. Trong đó với công thức có lượng EC 4g tốc độ giải phóng dược chất không chậm hcfn nhiều so với EC 3g. Hơn nữa tỷ lệ EC cao độ nhớt của hỗn dịch bao tăng lên, viên dễ bị dính. Vì vậy, công thức bao với lượng EC 3 g được lựa chọn để nghiên cứu ảnh hưởng chất hoá dẻo đến tốc độ giải phóng dược chất.
2.2.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất hoá dẻo
Lượng EC, TÌO2, talc, ethanol được giữ cố định, tỷ lệ DBP thay đổi từ 1 đến 3g. Các thiết kế thí nghiệm được trình bày ở bảng 13:
Bảng 13: Công thức màng bao vói tỷ lệ DBP khác nhau tểrhành phần WÊm^::CTB2^- t CTBS EC(g) 3 3 3 DBP(g) 1 1,5 3 TÌO2 (g) 1 1 1 Talc (g) 2 2 2 Cồn (ml) 200 200 200
Các mẫu viên nén theo các công thức trên được bao trên nồi bao truyền thống có gắn thiết bị phun dịch và sấy khô như mô tả ở mục 2.1.2.2. Sau khi bao, viên được thử hoà tan theo phương pháp đã ghi ở mục 2.1.2.3. Kết quả được trình bày ở bảng 14 và hình 9:
Bảng 14: Phần trăm salbutamol giải phóng từ CT B2, CT B4, CT B5
CT Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h
CTB2 21,01 43,06 60,90 72,86 79,72 83,92 86,25 87,02
Cl' B 4 20,35 34,29 50,30 61,27 70,26 76,49 79,29 83,01
Thời gian (h)
Hình 9: Đồ thị hoà tan của CT B2, CT B4, CT B5
* Nhận xét:
Khi tăng DBP, tốc độ giải phóng dược chất giảm đi khá nhiều. Điều này có thể giải thích do DBP làm tăng tính sơ nước của màng bao. Mặt khác vì DBP là chất hoá dẻo, tăng sự bền vững của màng bao nên khi lượng DBP tăng thì màng bao trở nên dẻo dai hơn và vững chắc hofn do vậy khả năng khuếch tán của nước qua màng chậm hơn làm giảm khả năng giải phóng dược chất.
Các công thức bào chế bằng phương pháp bao màng đều có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất trên 7h. Trong đó công thức B5 (với lượng DBP = 3 g) có khả năng kiểm soát giải phóng khá tốt (sau 8 giờ chỉ giải phóng khoảng 80% dược chất). Như vậy việc bao màng bằng tá dược EC và chất hoá dẻo DBP làm kéo dài rõ rệt mức độ giải phóng dược chất từ viên nén.
2.2.4A. Khảo sát ảnh hưởng của thiết bị bao
CT Bl, CT B2 và CT B3 được lựa chọn để bao trên thiết bị tầng sôi theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.2.
So với nồi bao truyền thống, bao trên thiết bị tầng sôi quá trình bao nhanh hơn, dịch bao ít hư hao và bay bụi. Sau khi bao các mẫu được thử hoà tan theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.3, kết quả được trình bày ở bảng 15 và hình 10:
Bảng 15: Phần trăm salbutamol giải phóng khi dùng nồi bao truyền thống và bao tầng sôi
CT Ih 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h CTBITT 18,51 36,07 55,81 67,51 76,00 83,52 86,48 86,35 C T B I T S 13,78 26,48 43,71 56,41 66,16 74,72 81,08 84,07 CTB2TT 21,01 43,06 60,90 72,86 79,72 83,92 86,25 87,02 CT B 2 T S 17,94 33,08 52,80 63^4 73,10 78^8 83^9 85,42 CTB3TT 28,70 51,01 67,56 78,88 85,86 87,87 90,07 89,23 CT B 3 T S 27,65 47,51 65,89 74,95 82,70 86,90 87,82 88,87 C TB1TT CT BI TS CTB2TT CTB2TS CTB3TT CTB3TS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Thời gian (h)
Hình 10: Đồ thị hoà tan của 3 công thức bao truyền thống và bao tầng sôi
* Nhận xét:
- So sánh sự giải phóng dược chất từ viên nén bao bằng máy bao tầng sôi với máy bao truyền thống.
Tất cả các công thức bao với thiết bị bao tầng sôi đều cho tốc độ giải phóng dược chất chậm hơn so với nồi bao truyền thống, nhất là những từ thời điểm từ 2 h đến 6 h.
Có thể giải thích điều này như sau: do khi bao trên nồi bao truyền thống, thiết bị sấy khô và phun dịch đều đặt trên miệng nồi bao nên dịch bao dễ bị bay bụi, dính vào nồi.
Mặt khác tốc độ sấy khô dịch bao chậm nên lượng polyme bao trên viên không được đều đặn bằng bao tầng sôi.
- Với phucỉng pháp bao tầng sôi: khi tỷ lệ EC tăng từ 2 g đến 4 g (tính cho 200 g viên) cũng làm giảm tốc độ giải phóng dược chất giống với
trưòỉng hcfp bao bằng phương pháp truyền thống.
Trong các công thức đã bào chế được thì CT BI TS (bao tầng sôi) là có tốc độ giải phóng dược chất gần như viên Volmax ™ hơn cả (Hình 11).
So sánh tốc độ giải phóng dược chất từ 2 đồ thị theo công thức ghi ở mục 2.1.2.4, giá trị/2 được tính,/2 = 63,12 > 50. Như vậy có thể coi viên được bào chế theo CT BI TS có đồ thị giải phóng dược chất tưoỉng tự với viên đối chiếu.
Xét mức độ tuyến tính của phần trăm dược chất giải phóng từ viên CT BI TS với thời gian, hệ số tương quan =0,9669 (==1), như vậy viên đã bào chế đạt được sự giải phóng dược chất gần với động học bậc 0 và động học giải phóng dược chất là tương đương vói viên đối chiếu Volmax ™ trên thị trường.
Thời gian (h)
Hình 11: Đồ thị giải phóng dược chất của CT BI TS so với viên đối chiếu
2.2.5. Để xuất tiêu chuẩn viên bao salbutamol TDKD
Qua kết quả khảo sát chúng tôi đề xuất một số chỉ tiêu viên chưa bao và