Việc đánh giá thời gian nhũ hóa của hệ chất mang chứa piroxicam được theo 2.2.4.1. với các hệ lựa chọn từ 3.3.1.
Lấy các hệ K9, K8, H9, H8, G9,G8 của M1 và M2, hòa tan piroxicam vào mỗi hệ với tỷ lệ piroxicam là 1,5%. Kết quả trình bày ở bảng 3.6.
Bảng 3.6: Thời gian nhũ hóa, KTTP của các hệ (n=3)
Hệ M1 Thời gian nhũ hóa KTTP (nm)
PDI Hệ M2 Thời gian nhũ hóa KTTP (nm) PDI K9 45s 18,18 0,117 K9 45s 17,68 0,226 K8 20,84 0,14 K8 19,58 0,136 H9 17,78 0,123 H9 16,57 0,254 H8 30s 21,47 0,046 H8 20s 18,51 0,225 G9 Tạo thành ngay khi nhỏ vào 19,07 0,192 G9 Tạo thành ngay khi nhỏ vào 28,35 0,101 G8 21,45 0,035 G8 20,54 0,153
Thời gian nhũ hóa của các hệ tăng dần theo tỷ lệ chất diện hoạt. Sự hình thành nhũ tương từ hệ M1 sử dụng Cremophor RH40 cần thời gian dài hơn so với hệ M2 sử dụng Cremophor EL ở các hệ có tỷ lệ chất diện hoạt lớn (K9, K8, H9). Điều này, có thể do sự khác nhau về thể chất và độ nhớt 2 chất diện hoạt (Cremophor RH40 nhớt và đặc hơn Cremophor EL). Các tỷ lệ G8, G9 - M1; G8, G9 – M2 có thời gian tạo vi nhũ tương ngắn. Về KTTP của các hệ nằm trong khoảng 15 – 30nm, PDI < 0,3 (xét tổng quát thì PDI của M1 tốt hơn M2).
27
3.3.3. Khảo sát ảnh hƣởng của môi trƣờng đến độ bền của hệ tự nhũ hóa chứa piroxicam
Hiện tượng tách pha và sự kết tủa lại dược chất được đánh giá trong các môi trường ở tỷ lệ pha loãng khác nhau. Ở tất cả các môi trường với thể tích môi trường khác nhau, tất cả các hệ khảo sát không có hiện tượng tách pha. Về sự kết tủa dược chất thì kết quả trình bày ở bảng 3.7.
Bảng 3.7: Sự kết tủa dược chất trong hệ chất mang khi tự nhũ hóa (pha loãng) ở các môi trường và độ pha loãng khác nhau (n=3)
Hệ % S Nƣớc HCl pH 1,2 Đệm pH 6,8 50 100 1000 50 100 1000 50 100 1000 Hệ M1 K9 81 + + - - - - K8 72 + + - - - - H9 72 + + - - - - H8 64 + - - - - G9 63 + - - - - G8 56 - - - - Hệ M2 K9 81 + + - - - - K8 72 + + - - - - H9 72 + + - - - - H8 64 + - - - - G9 63 + - - - - G8 56 + - - - -
Chú thích: (+) có kết tủa; (-) không có kết tủa.
Kết quả cho thấy khi tăng tỷ lệ pha loãng thì khả năng dược chất bị tủa ít hơn. Các hệ khá ổn định trong môi trường acid pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8 - ở cả 3 tỷ lệ pha loãng đều không tủa dược chất, môi trường nước thì kém ổn định hơn.
28
Cremophor RH40 (M1) tăng độ tan tốt hơn và ổn định hơn Cremophor EL (M2). Điều này có thể lý giải do khả năng hòa tan piroxicam của Cremophor EL kém hơn Cremopnor RH40.
Vì hệ G8 – M1 có độ ổn định và có thời gian nhũ hóa tốt hơn các hệ khác nên được lựa chọn để sử dụng trong những thử nghiệm tiếp theo.
3.3.4.Độ ổn định của hệ tự vi nhũ hóa có chứa dƣợc chất
Hệ G8 - M1 với tỷ lệ piroxicam 1,5% được sử dụng để tiến hành thử nghiệm. Dược chất được đưa vào hệ có thể ảnh hưởng tới đặc tính của hệ tự vi nhũ hóa. Tiến hành thử nghiệm để đánh giá ảnh hưởng của dược chất lên KTTP và PDI của hệ tự nhũ hóa G8–M1. Kết quả trình bày ở bảng 3.8.
Bảng 3.8: KTTP của hệ G8-M1 khi có hay không có piroxicam (n=3)
Hệ Không có piroxicam Chứa 1,5% piroxicam KTTP (nm) 22,10 ± 0,29 22,99 ± 0,37
PDI 0,069 ± 0,01 0,086 ± 0,02
KTTP của hệ tự vi nhũ hóa không thay đổi nhiều khi cho dược chất với hàm lượng 1,5%. PDI có tăng nhẹ nhưng vẫn ở mức tốt.
Hệ G8-M1 với hàm lượng piroxicam 1,5% có sự ổn định về mặt vật lý (không tách lớp sau 3 tuần), KTTP và PDI thay đổi không nhiều theo thời gian và giữa các điều kiện bảo quản.
Bảng 3.9: KTTP của hệ G8-M1chứa piroxicam sau 3 tuần bảo quản ở các điều kiện khác nhau (n=3)
Điều kiện Tủ ấm (40oC) Nhiệt độ phòng Thời
gian Ban đầu 1 tuần 3 tuần 1 tuần 3 tuần
KTTP
(nm) 21,90 21,92 21,95 21,87 21,99
29
Bảng 3.10: Hàm lượng của piroxicam trong hệ G8-M1 sau 3 tuần bảo quản ở các điều kiện khác nhau (đv: % , n=3)
Thời gian Ban đầu 3 tuần (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
ĐK nhiệt độ phòng
100,00 95,79
*
Tủ ấm (40oC) 97,66*
*: % piroxicam còn lại so với ban đầu
Trong điều kiện thường (điều kiện phòng thí nghiệm) và điều kiện tủ ấm 40o
C, sau 21 ngày, hàm lượng dược chất trong hệ G8 vẫn đạt trên 95%.
Kết luận: dựa vào kết quả đánh giá các đặc tính của hệ tự vi nhũ hóa thì hệ G8- M1 bao gồm: Cremophor RH 40 (56%) - Transcutol P (24%) - Labrafil (20%) chứa 1,5% piroxicam có thời gian nhũ hóa ngắn, ổn định về mặt vật lý tốt nhất trong các hệ khảo sát sẽ được chọn làm công thức đem rắn hóa.
3.4. Kết quả rắn hóa hệ tự vi nhũ hóa bằng phƣơng pháp đùn – tạo cầu 3.4.1. Khảo sát tỷ lệ hệ lỏng tối đa trong công thức pellet 3.4.1. Khảo sát tỷ lệ hệ lỏng tối đa trong công thức pellet
Để hàm lượng dược chất trong pellet càng cao thì tỷ lệ hệ lỏng có thể phối hợp vào pellet càng cao càng tốt. Tiến hành khảo sát tỷ lệ hệ lỏng tối đa có thể phối hợp trong công thức pellet: thay đổi tỷ lệ hệ lỏng SMEDDS (hạ dần từ 50%) [30] và các chất mang rắn để xác định phần trăm hệ lỏng tối đa có thể đem đùn – tạo cầu, cố định lượng tá dược rã (5%), tăng dần Aerosil dựa vào khả năng hấp phụ hệ lỏng. Avicel được bổ sung đủ 100%, nước vừa đủ (thay đổi tùy theo khối bột và môi trường, từ 2 – 12 ml cho công thức 50g). Các công thức được đánh giá về khả năng đùn- tạo cầu. Quy trình bào chế pellet được tiến hành theo phương pháp trình bày ở 2.2.3. Kết quả trình bày ở bảng 3.11.
30
Bảng 3.11: Kết quả các công thức pellet khảo sát tỷ lệ hệ lỏng
Công thức SMEDDS (%) Aerosil (%) Avicel (%) Kết quả N1 50 20 25 X
N2 45 12,5 37,5 O, dính, kích thước to, không đều
N3 40 10 45 O, dính, kích thước to, không đều
N4 35 5 55 O, pellet tương đối cầu, đều
Chú thích: X (không tạo được pellet); O (tạo được pellet)
N1-50% SMEDDS N2-45% SMEDDS
N3-40% SMEDDS N4-35% SMEDDS
Hình 3.3: Hình ảnh pellet của các công thức N1, N2, N3, N4
Công thức có tỷ lệ G8 50% không tạo được pellet (quá ướt để đùn), 40% và 45% đủ độ ẩm để đùn nhưng khi vo tạo kích thước lớn, không đều và dính, ở tỷ lệ
31
35% tạo được pellet tương đối cầu, đều, không dính. Vậy tỷ lệ hệ lỏng tối đa có thể sử dụng trong công thức pellet là 35%.
3.4.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các tá dƣợc rắn đến đặc tính pellet
Các công thức pellet được cố định về phần trăm hệ lỏng phối hợp (35%) và thay đổi tỷ lệ của các tá dược rắn. Bào chế pellet theo quy trình được trình bày ở 2.2.3 và đánh giá hiệu suất tạo pellet, KTTP nhũ tương, khả năng giải phóng (theo phương pháp trình bày ở 2.2.4.2) của pellet thu được để so sánh, lựa chọn công thức.
3.4.2.1. Ảnh hƣởng của tỷ lệ tá dƣợc rã natri croscarmellose
Công thức khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã được thiết kế như sau: cố định tỷ lệ hệ lỏng G8-M1 (35%), Aerosil (2,5%) và tỷ lệ tá dược rã thay đổi là 0 – 2,5 – 5 – 7,5 – 10%. Kết quả trình bày ở bảng 3.12, bảng 3.13 và hình 3.4.
Bảng 3.12: Ảnh hưởng của tỷ lệ natri croscarmellose lên phân bố kích thước, hiệu suất tạo pellet và KTTP
CT Natri
croscarmellose (%) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tỷ lệ kích thƣớc pellet theo cỡ rây (%) Hiệu suất tạo pellet (%) KTTP (nm) < 0,8 mm 0,8 – 1 mm 1 – 1,2 mm >1,2 mm N5 0 Pellet không rã N6 2,5 11,48 43,24 38,04 7,24 81,28 22,21 N7 5 12,60 46,32 33,24 7,84 79,56 27,45 N8 7,5 13,08 56,68 23,68 6,56 80,36 25,53 N9 10 22,08 51,44 18,76 7,72 70,20 23,47
Kết quả cho thấy tỷ lệ natri croscarmellose không ảnh hưởng nhiều đến KTTP của nhũ tương tạo ra, không có sự khác biệt nhiều giữa các công thức pellet và hệ SMEDDS G8-M1(22,99nm). Đối với hiệu suất tạo pellet thì ở tỷ lệ 0% đến 7,5% xấp xỉ như nhau, nhưng khi ở tỷ lệ 10% thì hiệu suất giảm nhiều còn 70,20% (CT N9), điều này có thể giải thích do lượng tá dược rã nhiều thì tỷ lệ bở vụn càng lớn. Khi càng tăng tá dược rã, tỷ lệ <0,8mm tăng theo N6 < N7 < N8 < N9.
32
Bảng 3.13: Kết quả thử hòa tan của N6, N7, N8, N9
Công thức % giải phóng 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút 60 phút N6 25,35 37,33 50,38 57,84 66,43 74,37 79,73 N7 28,61 53,71 68,66 77,74 88,77 98,43 94,68 N8 56,95 79,58 86,81 91,08 95,31 98,52 99,41 N9 35,05 57,42 67,39 71,49 80,52 84,73 88,90
Hình 3.4: Phần trăm giải phóng piroxicam từ pellet có tỷ lệ natri croscarmellose khác nhau
Kết quả cho thấy khi tăng tỷ lệ tá dược rã từ 2,5% đến 7,5% thì độ hòa tan của pellet tăng. Tuy nhiên khi tăng lên 10% thì độ hòa tan không tăng mà còn giảm, ở thời điểm 10 phút độ hòa tan của N6, N7, N8, N9 lần lượt là 37,33%, 53,71%, 79,58%, 57,42%.
Vậy không thể tăng tỷ lệ rã lên quá cao, dù có tăng thì độ hòa tan cũng không tăng; mặt khác còn ảnh hưởng tới hình thức của pellet và hiệu suất tạo pellet. Lựa chọn tỷ lệ natri croscarmellose tốt nhất là 7,5%.
33
3.4.2.2. Ảnh hƣởng của tỷ lệ Aerosil
Trong công thức để khảo sát ảnh hưởng của Aerosil được thiết kế như sau: cố định tỷ lệ hệ lỏng G8 – M1 là 35% tỷ lệ tá dược rã là 7,5%, khảo sát với 4 tỷ lệ Aerosil là 0 – 2,5 – 5 – 7,5 %; Avicel PH101 cho vào đủ 100%. Kết quả thu được được trình bày ở bảng 3.14, bảng 3.15 và hình 3.5.
Bảng 3.14: Ảnh hưởng của tỷ lệ Aerosil đến phân bố kích thước, hiệu suất tạo pellet và KTTP
CT Aerosil
(%) Tỷ lệ kích thƣớc pellet theo cỡ rây (%) Hiệu
suất tạo pellet (%) KTTP (nm) < 0,8 mm 0,8 – 1 mm 1 – 1,2 mm >1,2 mm N10 0 18,64 47,72 24,40 9,24 72,12 27,43 N8 2,5 13,08 56,68 23,68 6,56 80,36 25,53 N11 5 7,80 31,20 48,48 12,52 79,68 28,95 N12 7,5 5,96 19,24 55,28 19,52 74,52 25,59
Kết quả cho thấy tỷ lệ Aerosil cũng không ảnh hưởng nhiều đến KTTP của nhũ tương tạo ra, KTTP chỉ tăng nhẹ so với hệ SMEDDS G8-M1(22,99nm).
Về phân bố kích thước khi tăng Aerosil thì tỷ lệ vụn (<0,8mm) giảm, tỷ lệ >1,2mm tăng (điều này có thể giải thích do khi tỷ lệ Aerosil tăng thì tỷ lệ Avicel giảm, cấu trúc xốp của Avicel giảm, độ đặc khít của khối bột tăng nên khi đùn dễ dính ướt)
Về hiệu suất tạo pellet thì ở tỷ lệ 2,5% và 5% xấp xỉ như nhau, nhưng khi ở tỷ lệ 0% và 7,5% thì hiệu suất giảm, do lượng Aerosil nhiều thì càng dính ướt nên tỷ lệ >1,2mm nhiều, còn ít Aerosil tỷ lệ <0,8mm nhiều.
34
Bảng 3.15: Kết quả thử độ hòa tan của các công thức pellet N10, N8, N11, N12
Công thức % giải phóng 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút 60 phút N10 56,95 79,58 86,81 91,08 95,31 98,52 99,41 N8 57,88 81,32 88,63 92,37 95,81 98,82 99,16 N11 45,69 79,95 80,11 88,20 89,51 95,13 99,33 N12 32,78 60,43 70,00 81,48 88,08 96,47 98,66
Hình 3.5: Phần trăm giải phóng piroxicam từ pellet có tỷ lệ Aerosil khác nhau
Kết quả cho thấy với 2 công thức có tỷ lệ sửa Aerosil 0% và 2,5% không có sự khác biệt lớn về độ hòa tan của pellet. Ở thời điểm 10 phút thì N10 (0% aerosil) là 79,58% còn N8 (2,5% aerosil) là 81,32%. Nhưng nếu tiếp tục tăng tỷ lệ aerosil lên 5% và 7,5% thì độ hòa tan không tăng mà có xu hướng giảm đi, tại thời điểm 10 phút thì N12 (7,5%) phần trăm hòa tan chỉ có 60,43%.
Nhìn tổng thể N8 (Aerosil 2,5%) vẫn tốt hơn N10 (Aerosil 0%) và tốt hơn nhiều so với tỷ lệ 5% và 7,5%.
Kết hợp với hiệu suất tạo pellet thì công thức có tỷ lệ Aerosil 2,5% cũng tốt hơn các tỷ lệ còn lại (N8>N10). Vi vậy tỷ lệ Aerosil tốt nhất được lựa chọn là 2,5%.
Công thức pellet lựa chọn cuối cũng là N8 bao gồm: 35% SMEDDS – 2,5% Aerosil – 55% Avicel - 7,5% natri croscarmellose – nước vừa đủ.
35
Công thức sẽ được đem so sánh với hệ lỏng và một chế phẩm piroxicam trên thị trường.
3.4.3. So sánh độ hòa tan của hệ lỏng, pellet và viên piroxicam thị trƣờng
Thử độ hòa tan của hệ lỏng G8-M1, pellet N8 và chế phẩm viên nang piroxicam. Kết quả trình bày ở bảng 3.16 và hình 3.6. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Chế phẩm viên nang:
- NSX: BRAWN LABORATORIES LTD. India - Số lô: BC0414033
- Hạn dùng: 15/04/2017
Bảng 3.16: Kết quả thử hòa tan của hệ G8-M1, pellet và viên nang piroxicam.
Công thức % giải phóng piroxicam 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút 60 phút G8-M1 20,93 69,10 73,26 80,07 85,71 94,02 98,94 N8 57,88 81,32 88,63 92,37 95,81 98,82 99,16 nang 16,21 29,87 40,68 48,17 53,11 69,69 77,88
Hình 3.6: Phần trăm giải phóng piroxicam từ hệ G8-M1, pellet N8 và viên nang piroxicam
36
Tại thời điểm 10 phút viên nang chỉ đạt 29,87% và sau 60 phút phần trăm hòa tan đạt 75,88%. So sánh giữa hệ G8-M1 và pellet về phần trăm hòa tan sau 60 phút thì cả hai hệ đều gần như hòa tan hoàn toàn (khoảng 99%) nhưng xét về tốc độ giải phóng dược chất thì pellet tốt hơn hệ lỏng, tại thời điểm 10 phút pellet là 81,32% còn hệ lỏng 69,10%. Kết quả cho thấy độ hòa tan của pellet tốt hơn hệ lỏng và hơn hẳn viên nang piroxicam.
3.5. Một số chỉ tiêu chất lƣợng của hệ tự vi nhũ hóa và pellet
Bảng 3.17: Chỉ tiêu chất lượng của hệ tự vi nhũ hóa
STT Chỉ tiêu Yêu cầu Thực tế (G8-M1)
1 Hình thức, cảm quan
Hệ tạo thành trong suốt, không bị phân lớp, không có hiện tượng tủa
lại dược chất trong hệ
Hệ trong suốt, không bị phân lớp, không có
tủa dược chất
2 KTTP nhũ tương <50nm 22,99nm
3 Thời gian nhũ hóa <5s Tạo thành ngay khi
nhỏ vào
4 Hàm lượng 95 – 105% 97,66%
Bảng 3.18: Chỉ tiêu chất lượng của pellet
STT Chỉ tiêu Yêu cầu Thực tế (pellet N8)
1 Hình thức Cầu, đều, màu trắng/ hơi vàng
Cầu, đều, màu trắng hơi vàng
2 Kích thước pellet 0,8 – 1,2mm 0,8 – 1,2mm
3 Hiệu suất tạo pellet >80% 80,36%
4 Hàm lượng 90 – 110% 95,65%
5 KTTP nhũ tương < 50nm 25,53nm
6 Độ hòa tan >80% dược chất giải
38 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Qua quá trình thực nghiệm đề tài đã đạt được một số kết quả như sau:
1. Xây dựng được công thức hệ tự nhũ hóa chứa piroxicam và đánh giá được một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa.
Công thức hệ tự nhũ hóa (SMEDDS) chứa piroxicam (G8-M1)
Thành phần Hàm lƣợng Vai trò
Piroxicam 15mg Dược chất
Cremophor RH40 0,56g Chất diện hoạt
Transcutol P 0,24g Chất đồng diện hoạt
Labrafil M 1944CS 0,20g Dầu
Đánh giá một số đặc tính của hệ: hệ đồng nhất, khả năng tự nhũ hóa tốt tạo vi nhũ tương với KTTP khoảng 23nm, ổn định về mặt vật lý và hóa học.
2. Xây dựng được công thức pellet chứa hệ tự nhũ hóa chứa piroxicam và đánh giá được một số đặc tính của pellet.
Công thức pellet chứa hệ tự nhũ hóa chứa piroxicam (công thức N8)
Thành phần Hàm lƣợng Vai trò
Hệ SMEDDS G8-M1 35g Hệ lỏng chứa dược chất
Aerosil 2,5g Tá dược hấp phụ
Avicel PH101 55g Tá dược hấp phụ, tạo cầu
Natri croscarmellose 7,5g Tá dược rã
Nước vđ Tá dược dính
Đánh giá các đặc tính của pellet bào chế được: - Hình thức: pellet tương đối cầu, đều - Hiệu suất tạo pellet: 80,36%
- Hàm lượng piroxicam: 95,65%
- KTTP vi nhũ tương tạo ra khoảng 25nm - Độ hòa tan tại 10 phút đạt trên 80%.
39
ĐỀ XUẤT
Khảo sát một số loại dầu khác để tăng khả năng nạp thuốc vào hệ tự nhũ hóa. Tối ưu hóa công thức hóa rắn hệ tự nhũ hóa bằng phương pháp đùn – tạo cầu.