Các mẫu viên nén chứa 15 mg DHBr được đóng trong lọ nhựa PE, nhét bông, đậy nút nhựa, nhúng parafin, đậy nút, bảo quản trong điều kiện sau:
Điều kiện thường : Nhiệt độ 30 ± 2 ºC.
: Độ ẩm tương đối 75 ±5%. Thời gian theo dõi : 40 ngày.
Lão hóa cấp tốc : Nhiệt độ 40 ± 2 ºC.
: Độ ẩm tương đối 75 ± 5%. Thời gian theo dõi : 20 ngày.
Vì thời gian có hạn nên chúng tôi chỉ nghiên cứu độ ổn định trong 20, 40 ngày các mẫu viên được đánh giá trên một số chỉ tiêu: cảm quan, độ cứng, độ rã, hàm lượng hoạt chất, độ hòa tan và so sánh với mẫu viên ở thời điểm ban đầu.
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1. Xây dựng đường chuẩn DHBr
3.1.1. Phổ hấp thụ của dung dịch DHBr
Tiến hành quét phổ UV-VIS dung dịch DHBr 12,0 µg/ml trong dung môi pH 1,2. Kết quả cho thấy có hấp thụ cực đại tại bước sóng 278 nm. Do đó chúng tôi chọn bước sóng 278 nm để khảo sát tương quan giữa nồng độ dung dịch DHBr và mật độ quang.
3.1.2. Đường chuẩn DHBr ở môi trường pH 1,2
Cách tiến hành: cân chính xác khoảng 50,0 mg DHBr cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm khoảng 80 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N, lắc siêu âm khoảng 10 phút, thêm acid hydrocloric 0,1 N vào cho tới vạch, lắc đều. Pha loãng dung dịch này bằng môi trường acid hydrocloric 0,1 N để thu được các dung dịch có nồng độ lần lượt là: 2; 2,5; 5; 10; 25 µg/ml. Đo mật độ quang tại bước sóng λ = 278 nm và xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ ở môi trường pH 1,2. Kết quả như trong bảng 3.1; hình 3.1.
Bảng 3.1:Sự phụ thuộc giữa mật độ quang ở bước sóng 278 nm và nồng độ DHBr ở môi trường pH 1,2
Nồng độ mcg/ml 2,03 2,53 5,07 10,14 25,35
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ DHBr và mật độ quang trong môi trường pH 1,2
Nhận xét: Giá trị mật độ quang và nồng độ DHBr trong môi trường pH 1,2 có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong khoảng nồng độ khảo sát (từ 2 đến 25 µg/ml) với hệ số tương quan R2
= 0,989. Như vậy, có thể sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 278 nm để xác định hàm lượng DHBr trong viên nén cũng như trong phép thử hòa tan.
3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên
Sau khi tham khảo công thức sản xuất thuốc viên Vitamin B1 trong tài liệu “Thực tập sản xuất dược phẩm” của bộ môn Công nghiệp dược, chúng tôi lựa chọn công thức trong bảng 3.2 để dập viên nén DHBr 15 mg.
Bảng 3.2: Công thức khảo sát sơ bộ viên nén DHBr 15 mg – CT1
Stt Tên nguyên phụ liệu Số lượng cho 1 viên (mg) 1 DHBr 15 2 Tinh bột sắn 64 3 Lactose 50 4 Tinh bột nấu hồ 10% 6 5 Bột talc 2,6 6 Magnesi stearat 1,4
Khi được dập bởi chầy cối có đường kính 7 mm, chầy vát, viên sau khi dập với lực dập không lớn lắm, có chiều dầy khoảng 3,10 mm, kích thước viên cân đối, do đó chúng tôi lựa chọn kích thước viên là viên hình trụ tròn, đường kính 7 mm, khối lượng trung bình viên 136 mg để bào chế viên trong nghiên cứu này.
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến tốc độ GPDC tốc độ GPDC
3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính
Bào chế viên theo phương pháp đã ghi ở mục 2.3.2, với thành phần một viên như dưới đây:
DHBr 15 mg
Tinh bột sắn 50 mg Lactose 64 mg Tá dược dính thay đổi Bột talc 2,6 mg Magnesi stearat 1,4 mg
Bảng 3.3. Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên
của các viên sử dụng tá dược dính khác nhau (n = 3)
Công
thức Loại tá dược dính dược dính Lượng tá (mg/viên) Thời gian rã (phút:giây) Lực bẻ vỡ viên (N) CT1 Hồ tinh bột 10% 8 > 15 phút 30,6 CT2 Hồ tinh bột 10% 3 8:26 24,1 CT3 Dung dịch PVP 10% 8 4:56 29,4
Các công thức CT1, CT2, CT3 được khảo sát với các loại và lượng tá dược dính khác nhau. Với công thức CT1, khi sử dụng 8 mg hồ tinh bột làm tá dược dính thì việc phối hợp khi tạo hạt ướt khá khó khăn, cốm ướt, khó xát hạt, vón dính nhiều trên rây. Viên dập có thời gian rã tương đối lớn (> 15
phút), không đạt chỉ tiêu độ rã của viên nén theo tiêu chuẩn DĐVN IV nên không thử các chỉ tiêu chất lượng của các viên này.
Viên CT2 có thời gian rã cao hơn thời gian rã của các viên CT3 sử dụng dung dịch PVP 10%.
Sự khác nhau về độ rã giữa các mẫu viên sử dụng tá dược dính là không đáng kể, đều dưới 15 phút theo quy định của dược điển Việt Nam. Vì vậy, để chọn tá dược dính thích hợp, chúng tôi tiến hành thử hòa tan các mẫu viên CT2, CT3.
Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên CT2, CT3 với loại và các lượng tá dược dính khác nhau được thể hiện trên hình 3.2.
Hình 3.2: Đồ thị hòa tan DHBr sử dụng tá dược dính khác nhau
Kết quả thử hòa tan cho thấy, sau 5 phút, tỷ lệ % DHBr hòa tan từ mẫu viên CT2 sử dụng hồ tinh bột 3 mg/viên đạt khoảng 36% trong khi đó viên
nén sử dụng PVP đạt khoảng 48%. Ở những khoảng thời gian tiếp theo, % DHBr hòa tan từ viên sử dụng PVP cũng cao hơn viên sử dụng hồ tinh bột.
Trong quá trình tạo hạt ướt ở qui mô nghiên cứu (50 viên/công thức), chúng tôi nhận thấy, việc phối hợp hồ tinh bột 10% vào khối bột kép khá khó khăn do lượng tá dược dính không nhiều, độ dính nhớt cao dễ dính vào chầy cối và khó chuẩn hóa được lượng tá dược dính trong viên. Việc phối hợp tá dược dung dịch PVP 10% cũng vậy. Nên chúng tôi lựa chọn phối hợp PVP là tá dược dính khô, sử dụng lượng nước vừa đủ để tạo khối ẩm cho những nghiên cứu tiếp theo.
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng dược chất phóng dược chất
Bào chế viên theo phương pháp đã ghi ở mục 2.3.2, với thành phần một viên như dưới đây:
DHBr 15 mg
Tinh bột sắn 50 mg
PVP 8 mg
Bột talc 2,6 mg Magnesi stearat 1,4 mg MCC (Avicel 101) Thay đổi Lactose Vừa đủ 1 viên
Sau đó tiến hành thử độ rã của các viên nén bào chế được, kết quả được trình bày ở bảng 3.4.
Bảng 3.4: Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các công thức viên sử dụng
MCC khác nhau (n = 3)
Công
thức Tỷ lệ % MCC Thời gian rã (phút : giây) Lực bẻ vỡ viên (N)
CT3 0 4:56 29,4 CT4 20 1:18 28,2 CT5 40 0:56 27,7
Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên CT3, CT4, CT5 với các lượng tá dược MCC 101 khác nhau được thể hiện trên hình 3.3.
Hình 3.3: Đồ thị hòa tan DHBr sử dụng tá dược MCC nồng độ khác nhau
Kết quả thử hòa tan cho thấy, sau 5 phút, tỷ lệ % DHBr hòa tan từ mẫu viên có sử dụng MCC 101 là khá tốt, gần 100% lượng dược chất được giải phóng từ viên, thời gian rã của viên có sử dụng MCC so với viên không sử dụng CT3 cũng ít hơn nhiều, do DHBr là một dược chất dễ tan nên thời gian rã của viên ảnh hưởng khá nhiều tới khả năng GPDC, viên rã càng nhanh, DC được giải phóng càng nhanh.
3.3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp TDSR
Bào chế viên theo phương pháp đã ghi ở mục 2.3.2, với thành phần một viên như dưới đây:
DHBr 15 mg
Tinh bột sắn 50 mg
PVP 8 mg
Bột talc 2,6 mg Magnesi stearat 1,4 mg Lactose Vừa đủ 1 viên
Tá dược siêu rã Thay đổi
Sau đó tiến hành thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các viên nén bào chế được, kết quả được trình bày ở bảng 3.5.
Bảng 3.5: Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên
của các mẫu viên sử dụng TDSR khác nhau (n = 3)
CT Tỷ lệ SSG (% klg/viên) Tỷ lệ CCS (% klg/viên) Thời gian rã (phút:giây) Lực bẻ vỡ viên (N) Rã trong Rã ngoài Rã trong Rã ngoài 3 - - - - 4:56 29,4 6 1 1 - - 4:50 15,3 7 1 5 - - 4:10 17,5 8 - - 1 1 3:16 15,5 9 - - 1 5 3:05 17,3
Từ kết quả thử độ rã cho thấy, SSG có xu hướng không làm giảm thời gian rã của viên nén so với CCS.
Từ kết quả thử hòa tan cho thấy, tá dược siêu rã tuy không cải thiện thời gian rã của viên nhiều, nhưng lại có khả năng giúp viên sau khi rã hết thì các tiểu phân nhỏ giải phóng dược chất rất nhanh. Sau 5 phút, viên có sử dụng SSG giải phóng hơn 70% (CT6 – 1%RT+1%RN: 70%; CT7 – 1%RT+5%RN: 77%) so với viên không sử dụng TDSR CT3 (khoảng 50%) sau 5 phút.
Hình 3.5: Đồ thị hòa tan DHBr sử dụng tá dược siêu rã CCS
Từ kết quả thử hòa tan cho thấy, việc sử dụng CCS tuy có cải thiện được thời gian rã nhưng % hòa tan khi dùng ở tỷ lệ 1% RN và 1% RT của công thức 8 còn ít hơn mẫu viên CT3. Với tỷ lệ 1% RT, 5% RN của công thức 9, khả năng hòa tan trong 5 phút đầu đạt 65% nhưng vẫn thấp hơn so với công thức viên sử dụng TDSR SSG với cùng tỷ lệ (CT7).
3.3.4. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh sử dụng chất diện hoạt dụng chất diện hoạt
Natri lauryl sulfat được sử dụng trong nhiều nghiên cứu như là tá dược trơn không chỉ làm hạt trơn chảy tốt hơn mà còn làm tăng tính thấm của dược chất trong môi trường hòa tan. Do đó, chúng tôi tiến hành phối hợp thêm natri lauryl sulfat vào thành phần của viên nén theo CT3, nhưng thêm 1% NaLS (CT10) và 2% NaLS (CT11) vào thành phần.
Bảng 3.6. Thời gian rã, lực bẻ vỡ viên của viên nén DHBr sử dụng NaLS
(n=3)
CT NaLS (mg) Thời gian rã (phút:giây) Lực bẻ vỡ viên (N) CT3 0 4:56 29,4 CT10 1,4 4:26 20,6 CT11 2,8 5:50 21,8
Kết quả thực nghiệm cho thấy: khi phối hợp NaLS vào thành phần của viên nén, thời gian rã của viên có xu hướng kéo dài ra khi tăng lượng NaLS. Do đó, để nghiên cứu rõ hơn ảnh hưởng của NaLS, chúng tôi tiến hành thử hòa tan các mẫu viên này. Kết quả trình bày trên hình 3.6.
Kết quả thử hòa tan cho thấy: ở những thời điểm ban đầu, tốc độ hòa tan của các mẫu viên dùng NaLS chậm hơn so với các mẫu viên không dùng NaLS, nhưng tại các thời điểm sau lại tăng nhanh. Điều này có thể là do thời gian rã của các mẫu viên bào chế có NaLS lâu hơn nên NaLS chưa thể hiện tác dụng làm tăng tính thấm. Từ thời điểm sau 10 phút, viên rã hoàn toàn nên tốc độ hòa tan của các mẫu viên có dùng NaLS tăng lên.
3.3.5. Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên sử dụng MCC và TDSR
Khi kết hợp tá dược MCC với tỷ lệ 20% và TDSR với tỷ lệ 1% RT và 5% RN, kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên được ghi trong bảng 3.7.
Bảng 3.7: Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên
của các mẫu viên sử dụng MCC và TDSR (n = 3)
CT Tỷ lệ MCC (%klg/viên) Tỷ lệ SSG (% klg/viên) Tỷ lệ CCS (% klg/viên) Thời gian rã (phút:giây) Lực bẻ vỡ viên (N) Rã trong Rã ngoài Rã trong Rã ngoài CT4 20 - - - - 1:18 28,2 CT12 20 1 5 - - 0:19 23,7 CT13 20 1 5 0:20 34,4
Kết quả thử hòa tan cho thấy, với nồng độ 20% MCC 101 và sử dụng tá dược siêu rã CCS và SSG, chúng tôi nhận thấy, tỷ lệ hòa tan dược chất từ viên có sử dụng SSG (CT12) ở những 5 phút đầu tiên cao nhất, gần như là 100%, điều này có thể do các mẫu viên nén sử dụng SSG có thời gian rã nhanh hơn các mẫu viên dùng CCS. Chúng tôi chọn viên CT12 cho những nghiên cứu tiếp theo.
3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén
Chúng tôi chọn mẫu viên CT12 để sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén dựa trên các tiêu chí độ rã, lực bẻ vỡ viên, hàm lượng dược chất, độ hòa tan theo các phương pháp trong mục 2.3.5. Kết quả được trình bày ở bảng 3.8 và hình 3.8.
Bảng 3.8. Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên CT12
trong các điều kiện bảo quản khác nhau
Tiêu chí đánh giá CT12 (T=0) CT12 ĐKT CT12 LHCT Điều kiện phòng 40 ngày Điều kiện tủ VKH 20 ngày Thời gian hòa tan (phút) 5 100 93,3 92,1 15 - 99,6 100 30 - 100 - 45 - - - Lực bẻ vỡ viên (N) 23,7 17,1 17,1 Thời gian rã (phút:giây) 0:19 0:14 0:18 Hàm lượng (%) 103,5 100,6 99,9 Cảm quan viên có mầu trắng đến trắng ngà, Cạnh và thành viên lành lặn,
Hình 3.8: Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr CT12 trong các điều kiện bảo quản khác nhau
Nhận xét: Sau thời gian thử để ổn định trong thời gian ngắn, chất lượng của các mẫu viên CT12 không thay đổi đáng kể, khả năng hòa tan của viên vẫn rất tốt, khoảng 15 phút là giải phóng 100% dược chất. Độ cứng của viên giảm theo thời gian bảo quản, có thể do bao bì đóng gói viên chưa đạt yêu cầu và bản thân dược chất DHBr hút ẩm khá mạnh và TDSR có trong thành phần công thức viên cũng hút ẩm mạnh khiến viên bị mềm.
Để có thể có những kết luận chính xác hơn, cần có nhiều thời gian hơn để tiếp tục theo dõi độ ổn định của viên và có thể đưa ra hạn dùng của mẫu viên bào chế được.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Sau một thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh DHBr chúng tôi đã thu được những kết quả như sau:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén dextromethorphan hydrobromid 15 mg giải phóng nhanh.
Bào chế được viên nén dextromethorphan hydrobromid 15 mg bằng phương pháp xát hạt ướt , phối hợp nhiều loại tá dược rã và chất trợ tan trong công thức. Thử nghiệm độ hòa tan và các thử nghiệm khác theo các hướng dẫn chung của dược điển Việt Nam IV.
2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự GP DHBr từ viên nén: ảnh hưởng của tá dược độn, tỷ lệ và cách phối hợp TDSR, của tá dược NaLS tới tốc độ hòa tan DHBr từ viên nén.
Lựa chọn được viên CT12 có kết quả giải phóng nhanh tốt nhất để theo dõi độ ổn định ở hai điều kiện thường và lão hóa cấp tốc với công thức đề xuất dưới đây:
Thành phần Khối lượng (mg/viên)
DHBr 15 Tinh bột sắn 25 Lactose 47,6 Bột talc 2,6 Magnesi stearat 1,4 PVP 8 Avicel 101 28 SSG rã trong 1,4 SSG rã ngoài 7
Qua các kết quả nghiên cứu cho thấy: sử dụng TDSR làm giảm thời gian rã và tăng mức độ cũng như tốc độ hòa tan dược chất trong viên.
Bước đầu theo dõi độ ổn định của viên thực nghiệm ở hai điều kiện bình thường và lão hóa cấp tốc. Sau khoảng thời gian ngắn theo dõi ở cả hai điều kiện cho thấy hình thức của viên, hàm lượng và độ hòa tan của dược chất không thay đổi đáng kể.
Kiến nghị
- Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật bào chế và ảnh hưởng của bao bì tới độ ổn định của viên.
- Bào chế viên ở qui mô lớn hơn để khẳng định lại kết quả thực nghiệm thu được.
- Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của các mẫu viên dextromethorphan hydrobromid trong thời gian dài hơn để xác định hạn dùng và hướng tới áp dụng trong sản xuất.