- Thời kỳ từ tháng 2/1951- 9/1954: TWCMN- Đồng chí Lê Duẩn là Bí thư
- Thời kỳ từ tháng 9/1954- 1/ 1961: XUNB- Đồng chí Lê Duẩn là Bí thư thư
- Thời kỳ từ tháng 1/1961-1975: TWCMN- Đồng chí Nguyễn Văn Linh là Bí thư (10/ 1961- 10/1964), Nguyễn Chí Thanh (10/ 1964- 7/ 1967), Phạm Hùng (10/ 1967- 1975). Đồng chí Hoàng Văn Thái (Mười Khang), Ủy viên Trung ương Đảng, được Trung ương tăng cường vào làm Phó Bí thư
TWCMN, kiêm Phó Bí thư Quân ủy Miền.
Đầu năm 1968, Lê Đức Thọ, Ủy viên Bộ Chính trị, được Trung ương bổ sung vào làm Phó Bí thư TWCMN, nhưng đến tháng 5 năm 1968 được chuyển sang công tác ngoại giao. Vào thời kỳ này Nguyễn Văn Linh kiêm thêm Bí thư Khu trọng điểm gồm Sài Gòn - Chợ Lớn - Gia Định và một số huyện của các tỉnh phụ cận.
> Phiên hiệu bí mật: là B2, R, Ông Cụ
> Địa bàn phụ trách: lúc đầu là cả miền Nam Việt Nam, tức từ vĩ tuyến 17 trở vào. Đến tháng 10 năm 1964 thì từ Khu VI trở vào( Khu V do BCHTWĐ trực tiếp lãnh đạo.
c) Nhiệm vụ:
"...căn cứ vào nghị quyết của Đại hội Đảng toàn quốc và các nghị quyết, chỉ thị của Trung ương và Bộ Chính trị về cách mạng miền Nam mà đề ra chủ trương, chính sách, phương châm, kế hoạch công tác và chỉ đạo cụ thể ở miền Nam"
- Ngày 20 tháng 12 năm 1960 Mặt trận DTGPMNVN được thành lập nhưng chưa có lãnh tụ, do đó hội nghị tập trung chỉ đạo việc giải thoát luật sư Nguyễn Hữu Thọ. Ngày 1 tháng 1 năm 1962, Trung ương Cục miền Nam ra tuyên bố thành lập Đảng Nhân dân cách mạng miền Nam, và công bố cương lĩnh hoạt động của mình.
- Tháng 2 năm 1962 Đại hội lần thứ I Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam được tổ chức và luật sư Nguyễn Hữu Thọ được bầu làm chủ tịch.
Đầu năm 1968, Lê Đức Thọ, Ủy viên Bộ Chính trị, được Trung ương bổ sung vào làm Phó Bí thư TWCMN, nhưng đến tháng 5 năm 1968 được chuyển sang công tác ngoại giao. Vào thời kỳ này Nguyễn Văn Linh kiêm thêm Bí thư Khu trọng điểm gồm Sài Gòn - Chợ Lớn - Gia Định và một số huyện của các tỉnh phụ cận.
d) Về tổ chức: Các Ban, Ngành trọng yếu- Văn phòng TWCMN - Văn phòng TWCMN
Văn phòng Trung ương Cục miền Nam (VP.TWCMN) là cơ quan bảo đảm mọi hoạt động của TWCMN. Ngay sau khi TWCMN ra đời, các cơ quan, ban ngành, đoàn thể ... giúp việc cho TWCMN cũng đươc thành lập, trong đó có Văn phòng TWCMN. Đây là cơ quan tham mưu, tổng hợp, bảo vệ và phục vụ trực tiếp các hoạt động của TWCMN, đồng thời chịu sự chỉ đạo trưc tiếp của Thường vụ TWCMN.