Một trong những yếu tố nên được chú ý khi chọn thuốc thử hóa hữu cơ trong phương pháp trắc quang, chuẩn độ và kết tủa là độ tan. Độ tan của một phân tử trong nước là có mối liên hệ với sự phân cực của các phân tử. Một phân tử chứa các nhóm – OH; –SO3H; –COOH…rất phân cực, tan nhiều trong nước. Một phân tử chứa nhóm béo hoặc đa nhân thì tan ít trong nước, nhưng tan tốt trong dung môi không phân cực.
Trong phương pháp trọng lượng, sự kết tủa có mối quan hệ với độ tan trong nước. Những chất kết tủa là những chất ít tan trong nước. Trong dung môi chiết, những chất chiết nên tan ít trong nước nhưng tan nhiều trong dung môi hữu cơ. Độ tan của thuốc thử hữu cơ rất quan trọng trong thuốc thử phân tích. Đặc trưng của phản ứng của thuốc thử hữu cơ trong phân tích phụ thuộc lớn vào sự có mặt của các nhóm chức và cấu trúc chính của phân tử. Để điều chế những hợp chất với sự chỉnh sửa cấu trúc để cải thiện đặc trưng của thuốc thử, bằng cách làm tăng độ tan của chúng trong nước hay trong dung môi hữu cơ hoặc làm giảm độ tan của sản phẩm phản ứng.
Khi một chất tan trong nước được lắc với một dung môi hữu cơ không trộn lẫn, ở đó có sự cạnh tránh giữa hai dung môi. Một chất phân cực thì tan trong dung môi phân cực, chất không phân cực thì tan trong dung môi không phân cực.
Một thí dụ về sự chỉnh sửa cấu trúc phân tử có thể tìm ra sự ứng dụng của salinaldehyde như là thuốc thử của hydrazin.
Vị trí của nhóm –OH so với các nhóm như là =CO, –NO2; –N=N–, những nhóm này tạo liên kết cho nhận với nguyên tử hydro trong nhóm OH, ảnh hưởng đến độ tan. Những hợp chất chứa nhóm –OH ở vị trí octo thì tan yếu trong nước so với các đồng phân meta hoặc para. Ở vị trí octo có thể do nguyên nhân hình thành phức chelate thông qua liên kết hydro.
Độ tan của một chất trong nước luôn luôn giảm khi thay nguyên tử oxi bằng nguyên tử lưu huỳnh trong phân tử, do khả năng tạo liên kết vói nước của nguyên tử
39 lưu huỳnh yếu hơn nguyên tử oxi.
Nguyên tử N trong nhóm amine là một trung tâm hoạt động tạo được liên kết với nước. Thông qua sự proton hóa, những hợp chất thế amoni được hình thành từ những amine. Chúng phân cực rất mạnh và tan tốt trong nước. Sự proton hóa cũng có thể làm giảm khả năng tan trong nước của chất hữu cơ. Một vài chất mang nhóm –COOH trong môi trường acid mạnh thì tan yếu hơn trong môi trường acid yếu.
Trong môi trường trung tính hoặc acid, phenol tập trung chủ yếu ở pha hữu cơ sau khi được lắc với nước. Tuy nhiên, trong dung dịch baz mạnh thì phenol chuyển về dạng ion phenolat mang điện tích âm và kết quả là nó được chiết từ pha hữu cơ vào pha nước.
Khả năng tan trong nước của hợp chất hữu cơ phụ thuộc phần lớn vào khả năng phối trí với phân tử nước. Sự hydrate hóa những hợp chất có khối lượng phân tử lớn nhìn chung không thay đổi độ tan của chúng so với những hợp chất có khối lượng phân tử bé. Khi thay thế nhóm methyl trong dimethylglyoxim bằng hai nhóm furyl thì làm tăng độ nhạy với Ni lên ba lần. Sự thay đổi cấu trúc có thể góp phần làm tăng độ nhạy.