Cơ quan nhiều máu
(tim, phổi, gan, thận, não
Huyết tương (tế bào mỡ, xương, Cơ quan ít máu răng, gân, sụn)
Sự tiến triển theo thời gian của nồng độ thuốc (C) trong các ngăn của cơ thể : đây là hệ thống có 3 ngăn I, II, III.
Thể tích phân phối bề mặt – vd
(volume apparent de distribution)
Thể tích phân phối bề mặt Vd, là một thể tích tưởng tượng. Theo đó, thuốc phân phối để cùng có một nồng độ bằng nồng độ thuốc có trong huyết tương. Thể tich phân phối bề mặt bằng tỷ số giữa tổng lượng thuốc có trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương ở cùng thời điểm.
Vd = Q/Cp Q = Tổng lượng thuốc
C = Nồng độ thuốc trong huyết tương (L/Kg, mg/L) p
Số lượng Q trong cơ thể chỉ được biết cùng lúc với nồng độ C duy nhất ở thời điểm : cuối lúc điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch (IV) ở liều lớn (ở những thời điểm khác nhau sau đó, không thể tính được, vì không thể tính ra tổng lượng thuốc đã được chuyển hóa và thải trừ). Thể tích phân phối của một số chất có thể tương đương với :
p
Thể tích của huyết tương . Vd = 0,06 L/Kg (Heparine) Hoặc thể tích của dịch ngọai bào. Vd = 0,2 L/Kg (inuline,
mannitol).
Hoặc thể tích nước tổng cộng của cơ thể . Vd = 0,6 L/Kg (éthanol, phenazone, nước nặng D O) 2
Thể tích phân phối lớn, có ý nghĩa là thuốc có ái tính mạnh đối với mô nói chung hoặc có ái tính mạnh đối với một số mô khác chuyên biệt.
Ái tính của proteine – mô đối với thuốc
Ở mỗi mô, có sự cân bằng ái tính tương đối, giữa proteine trong huyết tương và proteine của mô đối với thuốc.
Ví dụ : digitaline tuy có tỷ lệ gắn kết cao với proteine trong huyết tương (90%), nhưng vẫn thích gắn với proteine ở mô cơ tim.
Nếu ái tính của thuốc đối với proteine – mô ái tính của thuốc đối với proteine – huyết tương, thì thuốc sẽ được phân phối nhanh cho mô. Trường hợp ngược lại, sự phân phối thuốc sẽ chậm và thải trừ ra ngòai.
Proteine ấy có receptor cho hiệu ứng dược lý
Proteine ấy chỉ là nơi tiếp nhận (acceptor) không cho hiệu ứng dược lý mà đó có thể là nơi dự trữ.
Proteine ấy là enzymes cho dị hóa thuốc
Một số thuốc có tính hướng tới (Tropisme) đặc biệt đối với một số mô
Thuốc Hướng tới các mô
Iode Griseofulvine Chloroquine Curares Tetracycline Phenothiazine Aminodarone Arsenic Tuyến giáp Móng tay, chân
Khớp của bệnh nhân Nơi nghiên cứu vế tác
viêm khớp động dược lý
Tấm động thần kinh cơ Răng, sụn, khớp
Melamine của mắt da Nơi nghiên cứu về tác
Dụng phụ Thận
Da, lông
Hiện tượng tái phân phối
proteine trong huyết tương của thiopental (Nesdonal®, Pentothal®) là 65%, dạng ion hóa trong máu = 61%, nên thấmvào máu, lên não, tác động gây mê rất nhanh.. sau đó thuốc được tái phân phối vào cơ và mô mỡ trong vòng vài phút (trong 30 phút, não mất 90% nồng độ Thiopental ban đầu) hiệu ứng gây mê sẽ giảm và mất hẳn trong vòng 30 phút. Lúc này, nếu tiếp tục tiêm Thiopental, sẽ dẫn đến bảo hòa ở não và ngộ độc, vì không thể tái hấp thu được nữa.
4.3. THUỐC KHUẾCH TÁN QUA CÁC HAØNG RAØO NGĂN CẢN Đặc biệt, có một số thuốc không qua được các hàng rào cản để dến Đặc biệt, có một số thuốc không qua được các hàng rào cản để dến não và nhau thai.
Hàng rào máu – não bao gồm :
Các mao quản, gồm những tế bào nội mạc ghép khít mà thuốc phải vượt qua (tan trong lipide, khuếch tàn thụ động, hay chuyên chở chủ động).
Màng nền
Lớp tế bào hình sao có nhiều khe hở
Hàng rào máu não vẫn có chuyển hóa thuốc : Ví dụ : tế bào hình sao chứa DOPA, men decarboxylase ở đó chuyển DOPA thành Dopamine.
Đám rối màng mạch, cũng có thể thải trừ thuốc (INH).
Lúc sơ sinh, hàng rào máu não chưa hòan chỉnh, bilirubine tự do xâm nhập vào nhân xám trung ương, gây vàng da nhân (Ictèrenucléaire)
Những yếu tố quyết định để cho thuốc qua hàng rào máu – não : Độ hòa tan trong lipide +++ (vì não là mô giàu lipide)
Lượng phân tử nhỏ
Độ ion hóa yếu trong huyết tương Mối nối lõng lẽo với proteines
Hàng rào máu não không thấm các thuốc Gắn kết với proteine
Ions
Dạng thuốc tan hòan tòan trong nước Hậu quả thuốc thấm vào não :
Những thuốc thấm vào não nhanh là thuốc dễ tan trong lipide : Barbiturates, benzodiazepines, thiopental, methaqualone.
Catecholamines bị ion hóa ở pH huyết tương, không qua được hàng rào máu –não. Nhưng Dopamine, nor-adrenaline và GABA (Gamma-amino-butirique-acide) lại được tổng hợp ngay tại não
(trừ acide amine : phenylalamine, acide glutamique do thấm từ máu vào).
Atropine (amine bậc 3), qua được hàng rào máu-não, nên có thể gây ảo giác atropinique; trong lúc đó methyl-atropine có khả năng ion hóa hơn, thì không qua được hàng rào máu-não (Buscopan®).
Ở những trẻ sinh non hoặc sơ sinh, do cấu trúc hàng rào máu- não của các cháu chưa hòan chỉnh, khi sử dụng những thuốc (ngay cả bilirubine nữa) có thể qua hàng rào máu-não, gây vàng da do tan huyết
Trong điều trị viêm màng não, nên chọn dùng những lọai kháng sinh có thể qua hàng rào máu-não (Sulfamides, Chloramphénicol, Colimycine), ngay cả tiêm vào tủy sống (IR). Một số tình trạng bệnh lý, làm cho hàng rào máu-não trở nên dễ
thấm hơn (viêm màng não, cao huyết áp nặng, thiếu máu não cục bộ, hôn mê kèm theo nhiễm toan acidose).
Penicilline G tiêm bắp (IM) qua hàng rào máu- não co thể gây co giật động kinh.
Aldomet® qua được hàng rào máu-não, kích thích Receptor α2 ở trung ương gây lú lẫn (confusion)
Clonidine kích thích Receptor α2 ở trung ương gây hạ huyết áp, nhưng nếu không qua được hàng rào máu não, chonidine sẽ là chất kích thích Receptor α2 ngọai biên, gây co mạch tăng huyết áp
Những chất phong tỏa β(β bloquants), qua được hàng rào máu não, gây nên hiện tượng mộng du (Onirisme)
Hàng rào nhau thai
(barriere foeto-placentaire)
Thuốc qua nhau thai, chủ yếu bằng khuếch tán. Thực ra ở đây như một trạm trung chuyển (intermédiaire de transfert), cấ trúc khối soang mạch máu, cho phép nhiều cơ chế thông qua.
Khuếch tán thụ động cho các chất tan trong lipide như khí gây mê (N O, Halothane, Cyclopropane), thiopental 2
Chuyên chở chủ động cho các acide amine (histidine), ion Ca , Mg .
++ + +
+
Ẩm bào (huyết tương của mẹ)
Thực bào : Khi mang thai, sự thấm các chất từ soang máu sang mao mạch (những mao mạch này ở nhung mao của thai và tắm mình trong soang máu), sẽ tăng lên.
Những chất tan trong nước có trong lượng phân tử trên 1000 (dextran), NH (như Gléamine, Néostigmine) thực tế không qua được hàng rào nhau thai. 4
Tất cả những thuốc qua được hàng rào nhau thai, đều gây ít nhiều nguy hiểm cho thai nhi. Đáng chú ý là những thuốc Sulfamides, tetraciclines, morphine, phenobarbitales
Nhau còn thiếu khá nhiều men (Cholinesterase, MAO, Hydrolase …) để phân hủy thuốc, nhờ đó có phần hạn chế, ngăn chặn tác động của thuốc lên thai nhi.