HN N R3 R2 R4 R1 1 2 2' 4' 6'
- Nói chung nhóm amin béo bậc một hoặc bậc hai cách vòng benzen hai nguyên tử carbon là tối thiểu cần thiết cho hoạt tính chủ vận adrenergic. Amin bậc ba hoặc bậc bốn ít có hoạt tính.
- Đa số những tác nhân trong nhóm nầy có nhóm hydroxyl ở C-1 (tức vị trí β) đối với nhóm amin như trong epinephrin và norepinephrin.
- Bản chất của những nhóm thế khác xác định tính chọn lọc thụ thể và thời gian tác động :
* Nhóm thế trên nitrogen amino : R1 tăng kích thước sẽ dẫn đến giảm hoạt tính trên thụ thể α và tăng hoạt tính trên thụ thể β. Hoạt tính ở cả thụ thể α lẫn β sẽ tối đa khi R1 là methyl như trong epinephrin, nhưng hoạt tính trên α giảm rõ ràng khi R1 lớn hơn methyl và hầu như không đáng kể khi R1 là isopropyl, lúc ấy chỉ còn lại hoạt tính trên thụ thể β. Khi R1 là tert-butyl, tính chọn lọc trên thụ thể β gia tăng (terbutalin, salbutamol).
* Nhóm thế R2 : thường là những nhóm alkyl nhỏ (methyl hoặc ethyl). Những nhóm thế như thế làm chậm sự chuyển hóa bởi MAO nhưng nói chung có tác dụng không
đáng kể trên thời gian tác động của các catecholamin bởi vì chúng vẫn còn là chất nền của COMT. Sự kháng lại tác động của MAO thì quan trọng hơn ở những phenylethylamin noncatechol.
* Nhóm thế R3: trong nhóm phenylethylamin, nhóm hydroxyl ở R3 có cấu dạng tuyệt đối R thì cần thiết để có được hoạt tính chủ vận tối đa trực tiếp trên thụ thể α lẫn β. * Nhóm thế R4 trên vòng thơm : vòng benzen thế 3’,4’hydroxy hiện diện trong norepinephrin làm cho tác nhân nầy có hoạt tính tốt trên cả hai thụ thể α và β, nhưng những hợp chất có chứa catechol như thế có sinh khả dụng đường uống kém và thời gian tác động ngắn, ngay cả khi sử dụng bằng đường tiêm, bởi vì chúng bị chuyển hóa nhanh chóng bởi COMT. Những hợp chất với những nhóm thế R4 khác duy trì hoạt tính tốt và đề kháng tốt hơn đối với sự chuyển hóa bởi COMT. Ví dụ như những hợp chất 3’,5’- dihydroxy không là chất nền ưu tiên của COMT và thêm vào đó chúng lại có tác động tác động chọn lọc trên thụ thể β2. Do vậy, terbutalin là một chất dãn phế quản tốt dùng đường uống ít có tính chất kích thích tim mạch như trong isoprenalin.
Những nhóm thế R4 khác cũng có thể làm tăng hoạt tính đường uống và cung cấp hoạt tính chọn lọc trên β2, ví dụ như trong cấu trúc của albuterol, nhóm thế 3’hydroxymethyl, 4’hydroxy cũng không là chất nền đối với COMT. Gần đây một chất chủ vận chọn lọc trên β2 với thời gian tác động kéo dài (12h), đó là salmeterol; trong cấu trúc của chất nầy nhóm thế R4 tương tợ albuterol va có nhóm thế R1 thân dầu và dài bất thường trên nitơ.
Nếu R4 chỉ là nhóm 3’OH (dẫn chất meta phenolic), hoạt tính trên thụ thể α bị giảm và hoạt tính trên thụ thể β hầu như bị loại trừ, đó là trường hợp của phenylephrin và metaraminol, đây là hai chất chủ vận α adrenergic.
Khi vòng phenyl không có nhóm thế (R4=H), các phenylethylamin có cả tác động trực tiếp lẫn gián tiếp ví dụ như ephedrin.
Những phenylethylamin khác, không chứa nhóm thế ở vòng phenyl và đồng thời không chứa nhóm hydroxyl ở nhánh bên thì trở nên thân dầu đủ để vượt qua hàng rào máu não để gây ra tác động kích thích thần kinh trung ương (amphetamin).