Đánh giá lâm sàng và xét nghiệm lúc chẩn đoán 2.3.1.
2.3.1.1. Lâm sàng
Đánh giá tổng trạng bệnh nhân (theo thang điểm Karnofsky)
Các triệu chứng lâm sàng: thiếu máu, xuất huyết, sốt nhiễm trùng, gan to, lách to, hạch to, dấu hiệu xâm lấn thần kinh trung ƣơng, tinh hoàn hoặc nơi khác (mắt, xƣơng, da, ...)
2.3.1.2. Xét nghiệm
Nhóm máu (ABO, Rhesus), huyết đồ Sinh hóa máu:
SGOT (AST), SGPT (ALT), GGT, Bilirubine. BUN, Créatinine, acid uric, LDH.
Đƣờng huyết, ion đồ.
Đông máu: TQ, TCK, Fibrinogene, D-Dimer (những bệnh nhân nghi ngờ đông máu nội mạch lan tỏa)
Siêu vi: HBsAg, antiHBc, antiHBs, anti HCV, anti HIV1,2. Tủy đồ: hình thái tế bào, hóa tế bào, miễn dịch tế bào.
Xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ, FISH, PCR tìm bất thƣờng các chuyển đoạn gen.
Echo bụng tổng quát.
X quang tim phổi thẳng và nghiêng. ECG và siêu âm tim (chú ý EF). CT scan hoặc MRI (khi cần thiết).
Dịch não tủy: số lƣợng tế bào, công thức bạch cầu.
Cấy máu ở những bệnh nhân sốt hoặc cấy bệnh phẩm ở những ổ nhiễm trùng khác.
Chẩn đoán 2.3.2.
Chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp theo WHO 2008 có >20% tế bào blasts trong tủy xƣơng.
Chẩn đoán bạch cầu cấp lympho theo tiêu chuẩn của WHO 2008 dựa vào:
o Hóa tế bào: âm tính với phản ứng soudan đen.
o Miễn dịch tế bào: có ít nhất 2 dấu ấn dòng lympho, hoặc lympho T hoặc lympho B. Các trƣờng hợp có thêm một trong các dấu ấn CD13, CD15, CD33 đƣợc xem nhƣ có cộng thêm với dấu ấn dòng tủy.
o Nhiễm sắc thể: Nhiễm sắc thể đồ, kỹ thuật FISH, PCR tìm các chuyển đoạn t(9;22), t(4;11), t(1;19), t(12;21).
Phân nhóm nguy cơ theo GRAALL 2.3.3.
2.3.3.1. u c chuẩ : có các tiêu chuẩn
-Bạch cầu < 30.000/ mm3
đối với dòng B và <100.000/ mm3 đối với dòng T
-Khối u lympho (-)
-Không xâm lấn não - màng não: lâm sàng và hoặc sinh học -Nhạy với corticoid
-Lui bệnh hoàn toàn N25-N35
2.3.3.2. u c cao: có một trong các tiêu chuẩn
-Kém đáp ứng corticoid -Bạch cầu > 30.000/mm3
-Khối u lympho (+) -Xâm lấn tinh hoàn
-Không lui bệnh hoàn toàn N25-N35
-Xâm lấn não - màng não: lâm sàng và hoặc sinh học -t(4;11) và hoặc MLL-AF4+
-t(1;19) và hoặc E2A-PBX1+ -t(9;22) và hoặc BCR-ABL+
Điều trị phác đồ GRAALL 2005 [7],[9],[41] 2.3.4.
2.3.4.1. Giai đoạn test corticoides (giống nhau cho 2 nhóm)
-PREDNISONE: 60 mg/m2 (uống) hoặc solumedrol tĩnh mạch (TM) 48mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 7
-Chia làm 2 nhóm: nhóm Ph+ và nhóm Ph-
2.3.4.2. Nhóm có nhiễm sắc thể Ph -
iai đoạn tấn công
-Prednisone 60 mg/m2 (uống) (hoặc Solumedrol 48 mg/m2 TM) N1-N14 -Daunorubicine 50 mg/m2 TM N1, N2, N3, N15, N16
-Vincristine 2 mg TM N1, N8, N15, N22 -Cyclophosphamide 750 mg/m2 TM N1, N15
-L-Asparaginase 6000 UI/m2 TM N8, N10, N12, N20, N22, N24, N26, N28 -Tiêm kênh tủy 3 thuốc: methotrexate 15 mg, aracytine 40 mg, depomedrol 40 mg N1, N8
-G-CSF 5µg/kg/ngày từ N18 cho đến khi bạch cầu hạt (BCH) > 1000/mm3
ếu h đạt ui bệ h sau t c th th điều trị cứu v t):
-Mitoxantron 12mg/m2 TM N1-N3 -Aracytine 1g/m2/12 giờ TM N1-N4
-G-CSF 300 UI (TDD) từ N9 cho đến khi BCH> 1000/mm3 iai đoạn củng cố 1 và 2: sau tấn công 1 tuần
BLOC AraC : (BLOC 1 & 4)
Aracytine 2000 mg/m2 /12 giờ TM N1, N2 Dexamethasone 10 mg/12h uống N1, N2 Asparaginase 10.000 UI/m2 TM N3
G-CSF 300 UI (TDD) N9 N13
BLOC MTX: (BLOC 2 & 5)
Vincristine 2 mg TM N15
6-Mercartopurine 60 mg /m2 uống N15 N21 L-Asparaginase 10.000 UI/m2 TM N16
G-CSF 300 UI (TDD) N23N27
BLOC CPM: (BLOC 3 & 6)
Methotrexate 25mg/ m2 TM N29
Cyclophosphamide 500 mg/ m2 TM (3giờ) N29, N30 Etoposide (VP-16) 75mg/ m2 TM N29, N30
Tiêm kênh tủy (IT) N29
G-CSF 300 UI (TDD) từ N31 cho đến khi BCH> 1000/mm3 iai đoạn tăng cường muộn:sau củng cố tuần
Cho nhữ B h điều trị iai đoạn cứu v t:
Prednisone 60 mg/m2uống (hoặc Solumédrol 48 mg/m2 TM) N1N14 Daunorubicine 30 mg/m2TM N1, N2, N3, N15, N16
Vincristine 2 mg TM N1, N8, N15, N22
Endoxan 750 mg/m² N1, N15
L-Asparaginase 6000 UI/m² N10, N12, N20, N22, N24, N28 G-CSF 300 UI (TDD) từ N18 cho đến khi BCH> 1000/mm3
IT (Tiêm kênh tủy) N1, N8
Cho những bệ h hâ đi u trị iai đoạn cứu v t:
Mitoxantrone 12 mg/m2 TM N1, N2, N3 Aracytine 2000 mg/m2/12 giờ TM N1, N2, N3, N4
G-CSF 300 UI (TDD) từ N9 cho đến khi BCH>1000/mm3
IT (Tiêm kênh tủy) N8, N15
iai đoạn củng cố 3:sau tăng cường muộn 1 tuần
* BLOC AraC: BLOC 7 h tr ) * BLOC MTX: BLOC 8 h tr )
* BLOC CPM: BLOC 9 h tr )
iai đoạn xạ trị TKTU:
Liều xạ: 1,8 Gy x 10 (5lần/1 tuần ) – tổng liều: 18 Gy
Trƣờng chiếu: hai bên, xạ toàn bộ não và một phần tủy sống đến C2 6-Mercaptopurine: 60mg/ m2 /ngày, uống trong suốt thời gian xạ trị. * Trong trƣờng hợp bệnh nhận có xâm lấn tinh hoàn, hội chẩn xạ trị để xạ trị khu trú.
iai đoạn duy trì:24 tháng
Vincristine 2 mg TM N1/tháng
Prednisone 40 mg/m2 /ngày (uống) x 7 ngày/tháng 6-Mercaptopurine 60 mg/m2/ngày uống
Methotrexate 25 mg/m2 /tuần uống (tuần 2, 3, 4) /tháng
Những bệnh nhân trong nhóm nguy cơ cao đƣợc ghép tế bào gốc sau giai đoạn củng cố nếu có ngƣời cho phù hợp HLA và tuổi <55.
2.3.4.3. Nhóm có nhiễm sắc thể Ph+
iai đoạn tấn công (đợt 1):
Doxorubicine 50 mg/m2 TM trong 24 giờ N4
Cyclophosphamide 300 mg/m2/12 giờ, TM N1, N2, N3 Vincristine 2 mg TM N4, N11
Dexamethasone 40 mg N1-N4, N11-N14
Imatinib mesylate 400 mg x 2 uống/ngày N1-N14. G- CSF 300UI/ngày từ N18 cho đến khi BCH> 1000/mm3
Tiêm kênh tủy 3 thuốc: methotrexate 15 mg, aracytine 40 mg, depomedrol 40 mg N1, N8, N15
iai đoạn sau tấn công (đợt 2):
Methotrexate 1000mg/m2 truyền TM 24 giờ dùng với Lederfoline Aracytine 3000 mg/m2/12 giờ TM (2 giờ)
Imatinib mesylate 400 mg x 2 uống/ngày N1-N14. IT (tiêm kênh tủy)
G-CSF 300 UI TDD từ N6 cho đến khi BCH> 1000/mm3 iai đoạn củng cố:
iai đoạn này tiến hành củng cố xen kẽ các đợt sau:
Đợt 3/5/7: (giống t n công)
Vincristine 2 mg TMC N4, N11 Doxorubicine 50 mg/m2 TM N4
Cyclophosphomide 300 mg/m2/12 giờ TM (3giờ) N1, N2, N3 Dexamethasone 40 mg, uống N1N4, N8N11
Imatinib mesylate 600 mg uống chia làm 2 lần sáng và tối N1N14 IT (tiêm kênh tủy) N1
G-CSF 300 UI TDD từ N15 cho đến khi BCH> 1000/mm3
Đợt 4/6/8: (giống sau t n công)
Methotrexate 1g/m2 TM dùng với Lederfoline N1 Aracytine 3g/m2/12 giờ TM N2, N3 Imatinib Mesylate 300 mg x 2 lần/ngày N1N14
IT (tiêm kênh tủy) N1
G-CSF 300 UI TDD từ N9 cho đến khi BCH> 1000/mm3 iai đoạn duy trì:
Tháng 1 → Tháng 24
Vincristine 2mg TM vào N1 mỗi tháng
Prednisone 200mg/ngày N1-N5 mỗi tháng Imatinib Mesylate 300 mg Uống, 2 lần /ngày
Tiêu chuẩn để vào điều trị giai đoạn kế tiếp là BCH >1x109/l và tiểu cầu >100x109/l.
Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị 2.3.5.
2.3.5.1. Theo dõi điều trị
-Thăm khám lâm sàng.
-Xét nghiệm huyết đồ, sinh hóa: men gan, ion đồ, creatinin, LDH, acid uric, đƣờng huyết, xét nghiệm đông máu 2-3 lần mỗi tuần.
-Giữa ngày 28 và ngày 35: Huyết đồ, tủy đồ, tồn lƣu tế bào ác tính để đánh giá lui bệnh, xét nghiệm nhiễm sắc thể (FISH), và PCR (nếu lúc chẩn đoán dƣơng tính).
-Trƣớc mỗi đợt củng cố, tăng cƣờng hoặc duy trì: xét nghiệm huyết đồ, ion đồ, men gan, chức năng thận và định lƣợng Fibrinogene, tủy đồ.
2.3.5.2. Đá h iá ết quả điều trị
Tiêu chuẩn đánh giá điều trị theo NCCN: Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn (CR):
- Tủy đồ: tế bào blasts <5% với sự phân bố đồng đều của dòng tế bào tủy (dòng BCH> 50%) tủy giàu, trung bình hoặc bình thƣờng.
- Huyết đồ: BCH> 1,5 x 109/L và tiểu cầu > 150 x 109/L. Lui bệnh một phần (PR): Tủy đồ: 5% < blasts < 20%, tủy giàu. Không lui bệnh: Tủy đồ: > 20% blasts, tủy giàu.
Tiêu chuẩn tái phát:
- Tái phát tủy: > 20% tế bào blasts xuất hiện lại trong tủy.
- Tái phát thần kinh - màng não: số lƣợng bạch cầu > 5/mm3 và có tế bào non ác tính trong dịch não tủy. Hoặc tổn thƣơng các dây thần kinh sọ. Tái phát cơ quan ngoài tủy: tinh hoàn, buồng trứng.
Tồn lƣu tế bào ác tính tối thiểu: sau điều trị tấn công
o MRD <0,01%: nguy cơ tái phát rất thấp
o MRD từ 0,01 – 0,1%: nguy cơ thấp
o MRD ≥ 0,1%: nguy cơ trung bình - cao
Chăm sóc bệnh nhân 2.3.6.
Trong quá trình điều trị tấn công, củng cố, tăng cƣờng bệnh nhân đƣợc nằm phòng sạch hoặc cách ly, ăn chín, uống chín đảm bảo vệ sinh. Hƣớng dẫn bệnh nhân rửa tay, đeo khẩu trang, chăm sóc răng miệng.
Trong giai đoạn duy trì bệnh nhân có thể trở lại cuộc sống bình thƣờng: làm việc, học tập và tái khám mỗi 4 tuần trong 2 năm, sau đó mỗi 3 tháng.
Đánh giá độc tính 2.3.7.
2.3.7.1. Đá h iá độc tính huyết học trong điều trị theo NCI
Bảng 2.1: Bảng đánh giá độc tính huyết học theo NCI
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
BCH (x109/L) <1,5 <1,5 - 1,0 <1,0 – 0,5 <0,5
Tiểu cầu (x109/L) <75 <75 -50 <50 - 25 <25
Hb(g/dl) >10 8-10 6,5-7,9 <6,5
2.3.7.2. Đá h iá độc tính không huyết học tro điều trị
- Nôn, loét niêm mạc, tiêu chảy, sốt giảm bạch cầu, dị ứng
- Men gan, Bilirubine, đƣờng huyết, BUN, creatinin, amylase, lipase - Fibrinogen
Thu thập và xử lý số liệu 2.3.8.
2.3.8.1. Thu thập số liệu
Các số liệu đƣợc ghi nhận trong hồ sơ bệnh án và điền vào phiếu thu thập số liệu.
Các yếu tố cần thu thập: - Các dữ liệu lâm sàng.
- Kết quả huyết đồ, sinh hóa, tủy đồ, kết quả dấu ấn miễn dịch tế bào. - Kết quả di truyền học tế bào, kết quả sinh học phân tử
- Thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ - Thời điểm tái phát, tử vong
2.3.8.2. Xử lý và phân tích số liệu
-Sử dụng phần mềm vi tính SPSS 16.0 FOR WINDOW để xử lý và phân tích số liệu.
-Với độ tin cậy 95 , ngƣỡng p = 0,05 đƣợc chọn có ý nghĩa thống kê. -Khảo sát thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống không bệnh (DFS) bằng test Kaplan-Meier.
-Khảo sát mối quan hệ giữa các biến bằng các test: Pearson Chi - Square, kiểm định F qua bảng ANOVA, kiểm định t độc lập, kiểm định t ghép cặp, kiểm định ANOVA. Để từ đó rút ra kết luận mối tƣơng quan giữa các biến có ý nghĩa hay không có ý nghĩa thống kê.
2.4.KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI
- Nghiên cứu này tiến hành tại bệnh viện TMHH TP HCM và phác đồ GRAALL 2005 đã đƣợc hội đồng đạo đức bệnh viện chấp thuận.
- Phác đồ điều trị đã đƣợc áp dụng tại các nƣớc trên thế giới, các thuốc sử dụng trong điều trị, các xét nghiệm để chẩn đoán và theo dõi điều trị nhằm bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho bệnh nhân, không nhằm mục đích nào khác.
Chƣơng 3:
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU