II. Tổng hợp Penicillin có sử dụng xúc tác sinh học
2. Cấu trúc và phân loại penicillin a) Cấu trúc
a) Cấu trúc
Penicillin là dẫn xuất của 6-aminopenixilamic gồm 1 vòng thiazolidine và một vòng beta-lactam(20).
- Khi thay thế H bằng kim loại kiềm hoặc kiềm thổ sẽ được các penicillin dể tan trong nước (như Na, Ca, K,…)
- Vòng becta-lactam là yếu tố quyết định hoạt tính của kháng sinh.
- Khi thay thế R bằng các gốc khác nhau sẽ được các penicillin có tác dụng khác nhau.
b) Phân loại
Dựa vào nguồn gốc có thêt sắp xếp penicillin vào 3 nhóm[6]:
- Penicillin nhóm I: gồm các penicillin tự nhiên được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm penicillium notatum hoặc P
chrysogenum như penicillin G hoặc penicillin V
- Penicillin nhóm II: Gồm các dẫn xuất của các penicillin bán tổng hợp có khổ kháng khuẩn hẹp hơn Penicillin G nhưng có khả năng kháng penicillinase dung để chữa bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng penicillin nhóm I như methycylin, cloxaxilin.
- Penicillin nhóm III: Gồm các penicillin bán tổng hợp phổ rộng, không kháng được penicilase nhưng kháng được khác vi khuẩn Gram (-) mà các penicillin nhóm II ít tác dụng bền vững trong môi trừng dịch vị nên có thể dùng để uống như ampicillin, amoxicillin.
3.Cơ chế sinh tổng hợp penicillin ở nấm mốc P. Chrysogenum
Nhìn cung, có 3 bước chính và quan trọng trong việc sinh tổng hợp ra penicillin G (benzylpenicillin)(21):
• Bức thứ nhất là trùng ngưng 3 amino axit—L-α-aminoadipic axit, L-cysteine, L-valine thành tripeptit. Trước khi trùng ngưng thành tripeptit, amino axit L-valine phải trải qua epimer (đồng phân không gian) hóa để tạo thành D-valine. Tripeptit được trùng ngưng được đặt tên là δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine (ACV). Phản ứng trùng ngưng và epimer hóa được xúc tác bởi enzym δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine synthetase (ACVS).
• Bước thứ 2 trong sinh tổng hợp penicillin G là chuyển đổi ôxy hóa ACV mạch thẳng thành isopenicillin N trung gian có 2 vòng bởi enzyme isopenicillin N synthase (IPNS), được mã hóa bởi gen pcbC. Isopenicillin N là một chất trung gian rất yếu, do nó không thể hiện hoạt động kháng khuẩn mạnh.
• Bước cuối cùng là sự chuyển hóa amin bởi enzym isopenicillin N N-acyltransferase, trong đó gốc α-aminoadipyl bênh cạnh chuỗi của isopenicillin N bị loại bỏ và thay cho chuỗi phenylacetyl. Phản ứng này được điều khiển bởi gen penDE, là duy nhất trong quá trình tạo penicillin.